工艺与机理研究

中药新药工艺研究 资料的要求一、法规对中药新药工艺 研究的要求[img]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2010/05/201005071602_216972_1639433_3.jpg[/img]

[align=left][b] 摘要 目的:[/b]近年来，国内外很多专家学者对甲钴胺在治疗领域中的作用展开了比较广泛研究。对甲钴胺原料药合成工艺进行研究发现这种制备工艺，甲钴胺的收率仅为80%。且合成过程中容易产生杂质，引起毒副作用，催化剂以及甲基化试剂对环境也有危害作用。针对上述工艺中的缺点及不足，本课题对甲钴胺制备工艺进行了全新的研究。[b]方法：[/b]经过一年多的小试工艺摸索，研制出了甲钴胺生产的工艺路线和控制参数，制备出高品质环境友好的合格产品。此工艺将氰钴胺、新型甲基化试剂、新型还原剂的催化剂及限制试剂用水在反应器中充分混合，用高纯氮气除氧后滴入硼氢化钠的稀碱溶液，该反应可一步生成甲钴胺。[b]结果：[/b]本课题确定了还原剂及其催化剂的工艺条件，有效控制了还原剂的还原速度，使得氰钴胺能够快速生成二价态的B12，减少了副反应的发生。由于在还原反应阶段使用了新型催化剂，它不仅能够让还原剂水解彻底，而且该催化剂能够重复利用，减少环保压力。本课题选取了新的甲基化试剂，该甲基化试剂具有溶于水、甲基化能力强、不产生异味物质等优点，这对实际生产益处多多。[b]结论：[/b]这种甲钴胺的新型制备方法中，以氰钴胺当作原料，生成过程中，甲钴胺一步合成，生产工艺简单，生产条件方便控制，对于设备没有过多要求，甲钴胺收率平均约93%，生产过程中污染物产生量小，拥有很高的实用价值。[/align][align=left][b]关键词：[/b]甲钴胺原料药；生产工艺；反应试剂与条件；环保； 甲钴胺属于辅酶型的一种维生素，甲钴胺甲基化官能团能够参与到体内甲基转移作用中，从而对体内神经组织核酸、蛋白质和脂肪的新陈代谢等都具有良好促进作用。在人体代谢中，甲钴胺和腺苷钴胺能够直接参与体内代谢，对疾病起到直接治疗作用。从甲钴胺的结构形式来说，甲基VB12要比普通氰钴VB12疗效更好，因此可以说甲基VB12未来将是氰钴VB12的一个更新换代产品。国内外学者在对甲钴胺临床作用研究中发现甲钴胺对于糖尿病的周围神经病变拥有良好治疗作用，能够改善糖尿病周围神经的形态，让神经损害得以修复。甲钴胺还在三叉神经痛、面神经炎治疗等领域有良好治疗作用。在这种情形下，开展甲钴胺原料药工艺技术研究开发与生产，生产出成本低、质量高、对环境污染小的产品，满足临床用药需求，具有重大现实意义，提高药品质量，降低成本，更方便国内患者用药。[b]1甲钴胺制备与质量控制的材料与方法1.1甲钴胺制备主要仪器与原料[/b]氰钴胺、硼氢化钠 、甲基化试剂 CH3－X、丙酮、[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Mp]气相色谱仪[/url]、高压液相色谱仪、旋转蒸发器、电热恒温水浴锅、PHS-3C型酸度计、电子天平等。[b]1.2制备路线[/b]氰钴胺—→还原—→还原态氰钴胺—→甲基化—→ 甲基氰钴胺溶液—→树脂吸附—→洗脱液—→结晶—→干燥—→成品—→包装[b]1.3质量控制1.3.1鉴别[/b]（1）避光操作，分别取本品和对照品各约5mg，置100ml容量瓶中，加水溶解，定容至刻度，摇匀备用。照紫外-可见分光光度计标准操作规程，进行波长扫描检测，供试品溶液在220～550nm的波长范围内的吸收光谱应与对照品溶液的一致。（在266nm、342nm、525nm处有最大吸收）。仪器：紫外-可见分光光度计，100ml容量瓶（2）本品经有机破坏后，加醋酸钠和稀醋酸使溶液pH值为6.0，Co[sup]3+[/sup][sup][/sup]离子与1-亚硝-2-萘酚-3，6-二磺酸钠(亚硝基R盐)配位化，生成红色的配位化合物。仪器：[b] [/b]坩埚、电炉、十万分之一电子天平。试剂：硫酸氢钾、酚酞指示液、氢氧化钠试液、醋酸钠、稀醋酸、0.2%1-亚硝基-2-萘酚-3，6-二磺酸钠、盐酸。（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与甲钴胺对照品溶液主峰的保留时间一致。（4）取本品照红外光谱测定法进行红外光谱测定，本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。[b]1.3.2水分仪器： [/b]自动水分滴定仪、十万分之一电子天平、称量舟。[b]试剂：[/b]卡尔费休试剂[b]偏差：[/b]同样方法同时测定三个平行样，三个数据的RSD应≤5.0%，取平均值报告。[b]1.3.3 HPLC含量测定仪器：[/b]高效液相色谱仪，紫外检测器，0.45μm微孔滤膜，针头式过滤器，溶剂过滤器，真空泵，超声波水浴，酸度计，50ml、1000ml容量瓶，漏斗，20*20mm的称量瓶，十万分之一电子天平。[b]试剂：[/b]乙腈（色谱纯），磷酸二氢钾（分析纯），磷酸（分析纯）。[b]流动相的配制：[/b]称取磷酸二氢钾4.1g，置1000ml容量瓶中，加纯化水溶解并稀释至刻度，摇匀，用磷酸调节PH值为4.5后，用0.45μm的水系微孔滤膜过滤，即得0.03mol/l磷酸二氢钾溶液。将乙腈与0.03mol/L磷酸二氢钾溶液按16：84的比例混合均匀，放入超声波水浴中脱气10分钟，即得。[b]供试品溶液的配制：[/b]称取本品25[u]+[/u]2.5mg于称量瓶内，将称量瓶放入漏斗中，将样品经漏斗倒入50ml容量瓶中，用流动相冲洗称量瓶及漏斗，洗液并入容量瓶中，加流动相稀释至刻度摇匀，再精密量取5ml，置50ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度摇匀，作为供试品溶液。使用前经0.45μm的油系微孔滤膜过滤。[b]对照品溶液的配制：[/b]取甲钴胺对照品同供试品溶液配制方法，配制对照品溶液。[b]色谱条件：[/b]色谱柱：C[sub]18[/sub]柱；检测波长：342nm；柱温：40℃。流速：调节流速使甲钴胺峰的保留时间约为12分钟（11.5分钟至12.5分钟）。[b]测试过程：[/b]照液相色谱仪标准操作规程依法操作。取对照品溶液与供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。[b]系统适用性：[/b]系统表现：取甲钴胺对照品25[u]+[/u]2.5mg，置50ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，在自然光下放置5～10分钟，取20μl注入液相色谱仪，调节流速使甲钴胺峰的保留时间约为12分钟，记录色谱图，甲钴胺峰与羟钴胺峰（相对保留时间约为0.2）的分离度应大于20，甲钴胺峰与相邻杂质峰之间的分离度应＞1.5。系统重现性：取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，重复进样5针，所得5张图谱中主峰面积的RSD≤2.0%。[b]偏差：[/b]取对照品K值的平均值计算，同一方法同时测定两个平行样,RD应≤0.5%。[b]计算公式：[/b][img=,436,58]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141943_01_1626619_3.png[/img]K[sub]对[/sub]：对照溶液主峰面积/所称对照品的重量（g）K[sub]样[/sub]：供试品溶液主峰面积/所称供试品的重量（g）C：对照品百分含量W[sub]对[/sub]：对照品水分W[sub]样[/sub]：供试品水分A：对照溶液（供试品溶液）主峰面积G：所称对照品（供试品）的重量（g）[b]1.3.4有关物质仪器：[/b] 高效液相色谱仪，紫外检测器，C[sub]18[/sub]色谱柱，0.45μm的微孔滤膜，针头式过滤器，溶剂过滤器，真空泵，超声波水浴，酸度计，50ml、1000ml容量瓶，漏斗，20*20mm的称量瓶，十万分之一电子天平。[b]试剂：[/b] 乙腈（色谱纯），磷酸二氢钾（分析纯），磷酸（分析纯）。[b]流动相的配制：[/b] 称取磷酸二氢钾4.1g，置1000ml容量瓶中，加纯化水溶解并稀释至刻度，摇匀，用磷酸调节PH值为4.5后，用0.45μm的水系微孔滤膜过滤，即得0.03mol/l磷酸二氢钾溶液。将乙腈与0.03mol/L磷酸二氢钾溶液按16：84的比例混合均匀，放入超声波水浴中脱气10分钟，即得。[b]供试品溶液的配制： [/b] 取本品25[u]+[/u]2.5 mg于称量瓶内，将称量瓶放入漏斗中，将样品经漏斗倒入50ml容量瓶中，用流动相冲洗称量瓶及漏斗，洗液并入容量瓶中。加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。使用前经0.45μm的油系微孔滤膜过滤。[b]对照液配制： [/b] 精密量取供试品溶液0.5ml，置50ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度摇匀，作为对照液。使用前经0.45μm的油系微孔滤膜过滤。[b]色谱条件：[/b] 色谱柱：C[sub]18[/sub]柱；检测波长：342nm；柱温：40℃。流速：调节流速使甲钴胺峰的保留时间约为12分钟（11.5分钟至12.5分钟）[b]测试过程：[/b] 照液相色谱仪标准操作规程依法操作。取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。记录供试品溶液的色谱图中最大单个杂质峰面积、杂质峰面积之和及对照液主峰面积。[b]偏差：[/b] 同一方法测定两个平行样，RD应≤5.0%，取两个结果的算术平均值报告。计算公式：[img=,361,112]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141945_01_1626619_3.png[/img][b]2 甲钴胺制备工艺研究2.1 还原反应的催化剂及限制试剂的选取[/b] 根据专利和文献报道[sup][/sup]，国际上制备甲钴胺所采用的还原剂为硼氢化钠。硼氢化钠是一种强还原剂，使反应不易控制，它直接把维生素B12分子中的中心离子——三价钴离子还原成一价态，不仅把β位上氰根还原掉，而且也使得α位上的苯并咪唑键断裂，因此在产物中容易生成无咪唑基的钴啉醇酰胺类化合物；又因该反应以铁盐做催化剂，对环境造成污染。通过多年在甲钴胺制备的经验及文献资料[sup][/sup]与还原原理的掌握，选择了两种还原反应催化剂Por-A和Por-B，选取了一种限制试剂QAS。该两种催化剂都可迅速催化硼氢化钠水解，而且都可以经过再生后重复利用，不对环境造成固废污染。因在反应中加入了限制试剂，因此在还原过程中不会把氰钴胺分子中的三价钴还原成一价钴。为此，我们对以上两种催化剂进行了对比试验，试验数据见表2-2，由表2-2数据做出的甲钴胺的转化率随时间的变化曲线见图2-1。[/align][align=center]表2-2 不同催化剂的转化率（%） [/align][align=center][img=,553,115]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141947_02_1626619_3.png[/img] [/align][align=center][img=,592,270]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141948_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center] 图2-1 不同还原反应催化剂的转化率[/align][align=center][/align] 由表2-2及图2-1可以看出，催化剂Por-A的催化能力优于催化剂Por-B，因此选择催化剂Por-A作为该工艺的还原反应催化剂，在30±2℃的温度下，其最佳还原时间为20分钟。[b]2.2选择新型甲基化试剂的原因和应用效果[/b] 目前甲钴胺的生产工艺中普遍采用的甲基化试剂是碘甲烷或三甲基碘化亚砜，碘甲烷是一种良好的亲核试剂，但是碘甲烷的沸点只有42℃，挥发性极强，而且毒性也很大，因此这种工艺用料对操作人员的健康与生命极具威胁性。尤其它不溶于水还要用甲醇或者乙醇作溶剂，为此在精制前还通过蒸发的方式除去溶剂，这一过程又会使甲钴胺受热破坏，从而降低收率并使产品质量下降。虽然三甲基碘化亚砜无毒又溶于水，但它甲基化后会生成具有恶臭的硫醇类物质随着尾气逸出到空气中，这又造成了大气污染。为此课题组根据文献[sup][/sup]及多年的生产经验，从反应机理选择了了一种全新的甲基化试剂M-S，该种试剂是一种固体，无毒无味，易溶于水，且甲基化后不产生异味物质。经试验证明其甲基化效果良好，可以使反应转化率达99%以上。[align=center]2-3新型甲基化试剂与三甲基碘化亚砜的对比效果[/align][align=center][img=,554,97]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141949_01_1626619_3.png[/img][/align] 根据表2-3的数据可知新型甲基化试剂M-S在同样条件下能够达到三甲基碘化亚砜的效果，同时达到了尾气对污染的减少。[b]2.3 反应温度、原料浓度及限制试剂加量反应时间对甲钴胺转化率的影响[/b] 在确定催化剂Por-A、限制试剂QAS和甲基化试剂M-S后，我们以原有的工艺条件为基础对其工艺条件进行优化。经分析[sup][/sup]我们认为反应温度、氰钴胺投料浓度及限制试剂的加量将是影响甲钴胺转化率的主要因素。反应温度越高，还原反应及甲基化反应的速度越快。反应温度过高会导致反应过于剧烈，使VB12分子降解，影响产品质量和收率；如果反应温度过低，导致还原及甲基化反应不完全，同样影响产品的质量与收率。在该反应中，还原剂水解速度的限制试剂加量也同样是一个重要参数，因此我们以反应温度、原料浓度及限制试剂C的加量为影响因素，以正交试验法来获得最佳反应条件（以甲钴胺的转化率为目标函数）。试验方案的因素水平见表2-4。[align=center]表2-4 因素水平表[/align][align=center][img=,570,118]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141950_01_1626619_3.png[/img][/align] 按照正交试验方案进行试验，试验结果见表2-5，根据试验结果对数据进行方差分析以确定最佳反应条件，方差分析表见表2-6。[align=center]表2-5 反应温度、原料浓度及甲基化时间的影响[/align][align=center][img=,563,366]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141952_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]表2-6 方差分析表[/align][align=center][img=,589,134]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141952_02_1626619_3.png[/img][/align] 表2-6数据可以看出： F[sub]A[/sub]＝57.02， F[sub]B[/sub]＝22.50大于F[sub]0.90[/sub](2,2)＝9.0，也大于F[sub]0.95[/sub](2,2)＝19.0，因此反应温度与甲基化时间两因子在显著性水平0.10与0.05上都是显著的。而F[sub]C[/sub]＝2.47小于F[sub]0.9[/sub](2,2)＝9.0，故物料浓度对其不显著，可忽略。表2-5、表2-6的计算结果显示： A[sub]3[/sub]水平为最佳温度条件，即40±2℃。B[sub]3[/sub]水平为最佳甲基化反应时间。对于不显著物料浓度项，参考原有氰钴胺的投料浓度，以2%为本研究的投料浓度。正交试验完成后，以选取的工艺条件进行验证，验证数据见表2-7。[align=center]表2-7三批甲钴胺数据[/align][align=center][img=,503,97]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141954_01_1626619_3.png[/img][/align] 从表2-7数据可以看出：以正交实验确定的工艺条件可以实现甲钴胺的高转化率。把该条件作为甲钴胺的合成条件。[b]3质量研究3.1 各国药典标准及产品内控标准[sup][/sup][/b][align=center] 表3-1 国内市场标准（CP）[/align][align=center][img=,648,312]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141954_02_1626619_3.png[/img][/align][align=center]表3-2 日本市场标准（JP）[/align][align=center][img=,623,261]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141957_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]表3-3印度等市场标准（JP）[/align][align=center][img=,616,251]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141957_02_1626619_3.png[/img][/align][align=center]表3-4美国市场标准（USP）[/align][align=center][img=,610,268]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709141957_03_1626619_3.png[/img][/align][b]3.2 结构简单确认[/b] 把以本课题研究确定的制备工艺制得的甲钴胺与甲钴胺标准品进行红外光谱确认，以溴化钾压片法制备测试样品，图谱结果见图3-1，图3-2。[align=center]图3-1甲钴胺样品红外图谱[/align][align=center][img=,479,546]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709142002_01_1626619_3.png[/img][/align][align=center]图3-2甲钴胺标准品红外图谱[/align][align=center][img=,513,526]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2017/09/201709142002_02_1626619_3.png[/img][/align][b] 结论[/b]：甲钴胺样品的红外图谱与甲钴胺标准品的红外图谱基本一致。故从其红外光谱上可以证明以新工艺制备出的产品为甲钴胺。结果表明：（1）新工艺生产的甲钴胺产品的各项质量指标均符合内定的质量指标要求；（2）与工艺开发前的产品对比研究表明，新工艺生产的甲钴胺纯度高，质量明显优于工艺开发前的产品；（3）在已完成的加速稳定性考察过程中，产品重点质量指标均符合各相关药典规定；[b]4结果与讨论[/b] 本工艺研究取得的主要成果与结论简述如下：(1) 提高了还原反应转化率：本课题确定了新型催化剂及还原反应的工艺条件，该研究采用两种不同的还原反应催化剂，经过大量的对比试验，选出了适合甲钴胺合成反应中还原工序适宜的催化剂及相应的工艺条件，有效控制了还原剂的还原速度，使得氰钴胺能够快速生成二价态的B12，减少了副反应的发生。(2) 满足了清洁生产的要求：由于在还原反应阶段使用了新型催化剂，它不仅能够让还原剂水解彻底，减少了副产物的产生，提高了反应转化率，更为重要的是，在提倡可持续发展的今天，由于该催化剂能够重复利用，减少了原料药生产中三废的产生，有效的满足了清洁生产的要求。(3) 提高产品品质，降低三废：本课题选取了新的甲基化试剂，该甲基化试剂具有溶于水、甲基化能力强、不产生异味物质等优点，不仅可以生产出满足内控质量标准的产品，同时对员工身体健康、环境保护做出了贡献。 总之，以本课题研发的生产工艺生产的甲钴胺原料药具有收率高、质量好、成本低、清洁污染少等优点。在满足患者临床用药安全性、提高公司市场竞争力方面具有重大意义。[b] 参考文献[/b]Weiner,J.H.,Bilous,P.T.,Shaw,G.M.,Lubitz,S.P.,Frost,L.,Thomas,G.H.,Cole,J.A.,and Turner,R.J.(1998), Cell 93,93-101.Wikins,P.C.,Dalton,H.,Samuel, C.J., and Green,J.(1994),Eur.J.Biochem.226,555-560. Kaikov,Y.,Wadworth,L.D.,Hall,C.A.,and Rogers, Li, N., Rosenblatt,D.S.,Kamen,B.A.,Settharm,S., and Seetharam,B.(1994),Hum. M olec. GENET.3,1835-1840. Rothenberg, S.P. andQuadros, E.V.(1995), in Megaloblastic anemia(Wick-ramasinghe,S.N., ed.),pp.499-414,Bailliere Tindall, Lodon. Janata, J., Kogekar,N., andFenton,W.A.(1997), Hum.Molec. GENET.6,1457-1464. Mancia, F.,Keep,国家药典委员会.[color=#333333]《[/color]中国药典[color=#333333]》[/color]2015年版，北京，中国科技出版社，2015.

[color=#990000]摘要：差示扫描量热（DSC）和调制式扫描量热（MDSC）技术在复合材料固化工艺研究中应用十分广泛，但无法应用于固化过程的在线实时监测。为解决固化过程在线监测难题、提高固化工艺优化效率和实现仿真计算的准确考核，需要在差示扫描量热技术基础上开发低价、简便、高效和实时的新型热分析技术。本文介绍了近些年来在此领域内最具代表性的几篇研究报道，分析这些研究的特点和不足，并提出了后续工作的技术方案。[/color][color=#990000]关键词：固化工艺、固化过程、固化度、差示扫描量热、DSC、调制式差示扫描量热、MDSC、MTDSC、比热容、热扩散系数、导热系数[/color][align=center]~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~[/align][b][color=#cc0000]1.问题的提出[/color][/b] 在复合材料研究过程中，需要对固化工艺进行研究和优化。而在复合材料生产过程中，为保证复合材料成品质量及生产的可重复性，理想方式是对复合材料固化过程进行实时在线监测，确保固化过程中各部分充分固化、累积残余应力和温度非均匀性引起的应变尽可能小、控制复合材料固化温度避免热降解以及降低完全固化的总时间。为了实现固化工艺研究和优化以及固化过程的实时在线监测，需要针对材料固化过程中可监测的物理量，并结合固化过程中出现的物理化学反应特性，采用相应准确有效的测试技术。在固化工艺中，当前常用来判断固化是否完成的直接准则是最能表现固化反应的固化度，但在固化工艺研究和固化度监测方面面临着以下三方面的技术难题需要解决：（1）现有扫描量热技术测试样品小，测试结果与实际生产现场有差异 目前用于研究固化工艺最有效的手段是差示扫描量热（DSC）技术以及灵敏度和精度更高的调制式扫描量热（MDSC）技术，树脂供应商大多采用这两种技术提供树脂固化度信息。这两种技术的局限性是测试样品量很小，与实际固化过程中的产品尺寸和形状有巨大差异，扫描量热技术测试得到的固化工艺过程和参数很难在实际固化工艺中直接使用，还需要进行大量固化工艺优化研究工作。（2）现有扫描量热技术无法应用于在线实时监测 由于基于热动力学原理，并且可以与固化工艺具有完全相同的温度、压力和气氛变化过程，目前的各种扫描量热技术作为最成功的热分析技术，可以说是完美解决了微量样品层面的热分析问题，为固化工艺研究和优化、为固化工艺仿真计算研究提供了准确的基础数据。但目前热分析技术的最大局限性是无法推广应用到产品生产现场，无法采用扫描量热技术对固化过程进行在线实时监测，无法对固化工艺研究和仿真模拟结果进行快速的在线实时验证。（3）现有在线监测技术无法达到扫描量热技术的准确性，未达到实用水平 尽管扫描量热技术无法推广应用到生产现场，但为了满足复合材料研制和生产需要，近些年来开发了许多新技术来进行固化过程的实时在线监测。这些技术大多采用间接方法，而且种类繁多，主要分为光纤法、超声法、电学法和热学法。尽管这些方法都证明了其在监测固化过程中的有效性，但也存在局限性，还都无法替代扫描量热技术的有效性，每一种方法只能监测部分参数，在使用时需要根据具体条件进行选择评估，而且这些测试方法目前大多还都停留在实验室研究阶段，还未看出具有多大的市场使用前景。[b][color=#cc0000]2.解决方案[/color][/b] 综上所述，为了准确了解固化中的吸放热过程、实现固化工艺设计、快速准确寻找最佳固化工艺过程，并能对整个固化过程进行实时在线监测，就需要在扫描量热技术的基础上，开发新的测试技术并应用到实际固化工艺中，所开发的新技术方案主要包括以下几方面内容： （1）首先要解决大尺寸规则形状样品或材料的热分析测试问题，即在各种大尺寸的板状、柱状和球型模具/样品和构件上实现扫描量热测试功能，这相当于把DSC测试功能拓展到大尺寸规则模具/样品和构件上。 （2）解决材料热物理性能测试问题，即在DSC比热容测试能力基础上，增加了在整个固化过程中的热扩散系数和导热系数的连续测量能力，在得到固化特性的同时得到复合材料传热特性，这相当于把MDSC测试功能拓展到大尺寸规则模具/样品和构件上。 （3）最终要解决单样品热分析测试技术问题，一方面要避免像DSC和MDSC那样需要同时进行参考样品测试，另一方面还要避免使用传统热物性测试中那样长时间稳态一维热流测试形式，而是需要仅采用温度传感器测量模具/样品和构件内外的温度和热流变化，并在与固化工艺相同的升温、恒温和降温的动态过程中，同时测量得到多个热物理性能参数，如热扩散系数、热焓、比热容和导热系数，最终得到固化度等相应的固化工艺参数。[b][color=#cc0000]3.本文目的[/color][/b] 上述解决方案是当前复合材料固化度监测及固化反应动力学研究的发展方向，对复合材料研制和生产有着重大意义，特别是热分析技术在固化工艺和固化过程中的应用研究方面，很多研究机构和学校都开展了研究工作，但并没有取得实质性进展，基本还停留在实验室探索阶段。本文将介绍近些年来在此领域内最具代表性的几篇研究报道，分析各种研究的特点和不足，为后续的技术攻关提供参考。[b][color=#cc0000]4.温度调制型DSC：MDSC技术[/color][/b] 经典的DSC技术可以测量微小样品比热容随温度的变化特性，由此常用于固化反应动力学的研究和分析，但无法测量样品的热扩散系数和导热系数，因此采用DSC技术无法对固化过程中的热传递进行研究，无法了解材料内部的温度分布，进而使得无法进行固化工艺的优化。另外，传统的DSC对于微量样品的微弱吸热和放热还是不能提供足够高的灵敏度和精度。 为此，结合传统的Angstrom技术，在DSC技术基础上开发了温度调制型DSC（MDSC）技术，即在以往DSC测试的温度变化曲线上叠加了温度调制波，由此大幅度提高了测量灵敏度和测量精度，同时还实现了热扩散系数的测量。 目前，MDSC技术已经非常成熟，并有相应的商品化测试仪器，如图4-1所示。很多研究机构采用MDSC仪器对固化过程中的热传递进行研究，如侯进森等人对碳纤维/环氧树脂预浸料固化过程中不同纤维方向上的导热系数进行了测量。[align=center][color=#cc0000][img=,690,230]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/05/201905141816583388_7031_3384_3.png!w690x230.jpg[/img] [/color][/align][color=#cc0000][/color][align=center]图4-1 MDSC测量原理和测试仪器[/align] 尽管MDSC已经具有很高的测量精度和灵敏度，但这种技术复合材料固化工艺研究和在线监测中的应用十分有限，主要因为以下原因： （1）样品量太小，很难保证样品对复合材料的代表性； （2）测试模型假设被测样品始终处于温度均匀状态，这就造成MDSC测试模型无法放大应用到大尺寸样品和固化部件的热分析测试； （3）与DSC一样，MDSC同样需要结合参考材料同时进行测量，这也限制了这种技术的实际应用； （4）为了保证MDSC技术中规定的边界条件，在被测样品周围需要配备复杂的配套装置，这在固化工艺现场根本无法实现。[b][color=#cc0000]5.固化过程的其他热分析技术研究[/color][/b] 到目前为止，固化过程中其他热分析技术的研究，主要侧重于对恒温固化过程中热物理性能变化过程的测量，重点是测量热扩散系数的变化规律，然后用不同阶段的热扩散系数来表征固化度C，即：[align=center][img=,690,57]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/05/201905141817455522_5587_3384_3.png!w690x57.jpg[/img][/align] 式中，B、A和D分别是液态、随时间推移和完全固化状态下的热扩散系数值。[color=#cc0000]5.1. Friis-Pedersen等人的研究工作（2006年）[/color] 较早尝试将DSC热分析技术推广应用到复合材料固化过程在线监测的是德国的Friis-Pedersen等人，他们模仿MDSC技术进行了初步的研究工作。在他们的研究中，模仿MDSC同样采用了Angstrom测量原理进行定点温度交变调制，模仿MDSC仪器结构搭建了一套经典的Angstrom法薄板热扩散系数测量装置，如图5-1所示，可以测量薄板材料（面积为100mm×100mm，厚度约为3mm）在不同恒定温度固化过程中热扩散系数的变化过程，并由此热扩散系数变化过程来表征复合材料固化度特性。[align=center][color=#cc0000][img=,690,226]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/05/201905141817271162_7843_3384_3.png!w690x226.jpg[/img] [/color][/align][align=center][color=#cc0000]图5-1 试验装置示意图[/color][/align] 尽管采用了已知热扩散系数的硼硅酸盐玻璃对此测量装置进行了测量误差考核，并标称测量误差小于3%，但从文献报道来看，整个装置简陋，重复性测量结果偏差很大。特别是对于低粘度未固化树脂以及厚度的变化情况测试会有很多问题。 Friis-Pedersen等人还分别采用两种DSC仪器分别对微量样品的比热容进行了测量，并结合上述装置测量得到热扩散系数和密度计算得到了导热系数，通过对比证明了固化度与热扩散系数和导热系数的变化密切相关，采用热扩散系数来表征固化度甚至在灵敏度上更优于比热容。 尽管Friis-Pedersen等人的研究工作比较简易，测量误差也较大，但在采用热物理性能参数来表征固化度方面进行了积极的探索，并获得了初步的结果，证明了采用热扩散系数来表征固化度是一种切实可行的技术途径，并具有显著特点。[color=#cc0000]5.2. Rudolph 等人的研究工作（2016年）[/color] 为了实现固化过程的在线监测，基于经典的Angstrom法薄板热扩散系数测试技术，德国的Rudolph 等人搭建了一套更简易的试验装置来测量环氧树脂固化过程中的热扩散系数变化，并基于上述固化度的定义来对固化过程进行表征。 装置的测量原理基于经典的Angstrom法，如图5-2所示，不同之处在于温度的调制不是传统的正弦波，而是采用了三角波，相应的热扩散系数测量公式则采用了参数估计算法获得。[align=center][color=#cc0000][img=,690,136]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/05/201905141818091906_4688_3384_3.png!w690x136.jpg[/img] [/color][/align][align=center][color=#cc0000]图5-2 基本思想是假设一维热流，评估两个温度信号之间的差异。a）样品描绘，b）顶部和底部温度信号[/color][/align] 为模拟在线固化过程，Rudolph 等人搭建的试验装置模仿了真空袋成型工艺，如图5-3所示，被测环氧树脂样品尺寸为直径29mm、厚度不超过3mm，样品装在外径为30mm、高度为4mm的铝制料盒内。试验参数中设置了温度振荡周期长度为4分钟，振荡幅度被设置为2K。[align=center][color=#cc0000][img=,690,136]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/05/201905141818230117_8499_3384_3.png!w690x136.jpg[/img] [/color][/align][align=center][color=#cc0000]图5-3 实验装置：1）隔离试验箱；2）温度控制器；3）用于温度测量和控制的PC机；4）测量放大器；5）室温显示；6）带有温度传感器的样品；7）铝块；8）珀尔帖元件；9）散热器[/color][/align] 采用这套试验装置，分别在不同温度下进行了固化过程中的热扩散系数测试，热扩散系数转换为固化度后的结果如图5-4所示。[align=center][color=#cc0000][img=,400,300]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/05/201905141818383568_7396_3384_3.png!w690x519.jpg[/img] [/color][/align][color=#cc0000][/color][align=center][color=#cc0000]图5-4 在不同温度下测量热扩散系数推断出环氧树脂的固化度[/color][/align] 通过上述Rudolph 等人的工作，至少可以看出以下几方面的优缺点： （1）再一次证明了热扩散系数作为固化度评价参数的有效性； （2）对于板材结构的复合材料固化过程，可以用很简易的装置就可以实现固化度的在线监测，特别是仅采用单面加热和厚度方向双点测温的方式，就可以在线实时对整个固化过程的固化度变化进行测试表征，这已经非常接近实用化水平。 （3）出于测试方法需要，样品加热采用的是单面加热三角波温度调制方式，这种加热方式显然不符合常规固化工艺线性加热模式，增加了在线监测设备的复杂程度。同样，这种测试结构并不适合低粘度液体以及厚度变化的固化过程。 （4）Rudolph 等人的工作实际上为今后的实用化研究奠定了一个基础，这种单面加热方式完全可以拓展到常规固化工艺中的线性加热模式，即只需采用一个温度传感器测量板材中心位置在固化过程中的温度变化，就可以实现板材固化过程的在线实时监测。 沈阳航空航天大学的卢少微等人出于对巴基纸（Buckypaper）作为温度传感器在固化工艺在线监测中的应用研究，借鉴了上述Rudolph 等人的工作，直接在真空袋固化工艺中研究固化度与巴基纸的电阻温度系数关系。尽管直接采用温度传感器在线监测固化过程的有效性十分有限，但他们对巴基纸的研究不失为给今后固化工艺中使用的温度传感器增加了一种可选性。[color=#cc0000]5.3. Struzziero等人的研究工作（2019年）[/color] 上述研究工作基本都是基于板材固化工艺的在线热扩散系数测试测试方法，但这些水平结构的固化过程并不适合流动性较强的低粘度液体树脂的固化过程监测，而且监测过程中样品厚度会发生变化而带来测量误差。为了提高材料的适用性，Struzziero等人采用了柱状结构的传热模型报道了在线固化监测的研究工作。 Struzziero等人研究的测试方法还是基于经典的Angstrom技术，在定点温度下交变调制加热温度来测量得到热扩散系数。设计的测量装置包括一个带冷却管的铜块，其中心有一个圆柱孔用于容纳直径为7mm、壁厚为1mm、高度40mm的空心铜管。该装置如图5-5所示。[align=center][color=#cc0000][img=,690,223]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/05/201905141818568815_9052_3384_3.png!w690x223.jpg[/img] [/color][/align][align=center][color=#cc0000]图5-5（a）实验装置；（b）截面图；（c）俯视图[/color][/align] 液体树脂倒入铜管，然后用软木塞封闭。软木塞在其中心有一个开口，以允许放置在中心的热电偶接触树脂。然后将铜管插入铜块的圆柱形孔中，两块隔热板放置在铜块的上下两侧，一根柔性电热丝缠绕在冷却管周围。铜块温度由温度控制器调节加热软线上的功率进行控制而产生周期性的变化。由于树脂的热惯性，在树脂区域中心测量的温度是相位滞后的周期性曲线，树脂和铜温度的周期性变化信号如图5-6所示，通过相位差的测量可以得到相应的热扩散系数。[align=center][color=#cc0000][img=,600,352]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/05/201905141819092006_7113_3384_3.png!w690x405.jpg[/img] [/color][/align][color=#cc0000][/color][align=center][color=#cc0000]图5-6 树脂区域边界和中心的温度变化[/color][/align] 每次测试前，树脂在铜管中的填充量为四分之三左右，用软木密封封闭，并放置在铜块中。随后，外径0.5mm的测量热电偶探针穿过软木塞密封件的中心开口，使热电偶敏感区位于树脂的几何中心位置。在测试过程中，铜块温度调制所采用的幅度为1℃、一个调制周期为4分钟。Struzziero等人采用搭建的测量装置对三类材料进行了测试，第一类是非固化材料甘油作为该方法的考核；第二类包括一种脱气、预混合、单组分树脂，专门设计用于树脂传递模塑工艺的环氧树脂RTM6和另一种为灌注应用设计的低反应性单组分液态环氧树脂890RTM；第三类是采用液体增韧环氧树脂的双组分系统，用于缠绕和拉挤成型的XU3508/XB3473。 Struzziero等人用上述装置测量了上述材料不同温度下的热扩散系数，并采用MDSC进行了比热容测量和固化表征，同时还建立了相应的固化动力学模型，由此来进行相应的对比和验证。 通过甘油的导热系数测量验证了与文献值相差约为8%，需要注意的是这个偏差是包含了测量装置热扩散系数测量误差和MDSC比热容测量误差的合成误差。 Struzziero等人在此测量装置上开展了大量研究，在此就不再详细介绍。总之，Struzziero等人的工作再一次有效证明的热扩散系数表征固化过程的有效性，同时还证明了测量液体热固性塑料固化过程中的热扩散系数方面是可靠的，测量精度由树脂区域中心热电偶放置的精度控制，要求位置精度为0.5mm以将测量误差限制在3%以下。固化环氧树脂的导热系数测试结果显示出对固化度的线性依赖增加和对温度的反向线性依赖，所得结果可以根据声子输运解释为固化材料中的主要热载体。实验装置测量结果可用于生成材料表征数据，这些数据是建立固化模拟所需的精确导热本构模型所必需的。 Struzziero等人的工作最重要的是验证了固化过程中热扩散系数和导热系数变化的准确测量，热扩散系数和导热系数的获得可以更可靠地预测热梯度、放热现象和缺陷，如残余应力，有助于提高固化工艺预测的整体精度。另外，Struzziero等人的圆柱体测试结构，从测试模型上已经完全接近于实际固化工艺，而且还可以进行各种形式的推广应用。[b][color=#cc0000]6.分析[/color][/b] 上述研究工作基本上都是模仿MDSC而采用了Angstrom技术，同时也证明了测量得到的热扩散系数和导热系数完全可以用于固化评价。由于加热方式的复杂性，使得这种Angstrom技术还是无法应用到实际复合材料固化工艺中的在线监测，还只能停留在样品级别的应用。为了真正在复合材料固化工艺中采用热分析技术实现在线监测，依阳公司通过前期的大量研究，做出如下分析： （1）基于MDSC发展历史做出的分析：在DSC测试过程中，由于样品量小，样品的吸热和放热量以及热流信号都十分微弱，而Angstrom温度交变测试是一种灵敏度和精度很高的技术，因此MDSC采用了Angstrom技术实现了灵敏度和精度的大幅度提高，并同时实现了热扩散系数测量，结合已经具有的比热容测试能力，MDSC可用来测量导热系数。 （2）从实际固化工艺做出的分析：在产品生产固化工艺中，产品尺寸普遍较大，吸热和放热量以及热流信号普遍都较大，从信噪比分析来看根本无需高灵敏度的Angstrom技术。另外，在实际固化工艺设备上也很难实现Angstrom技术要求的温度交变调制。 （3）从热扩散系数测试技术做出的分析：尽管上述研究文献报道都是基于交变的Angstrom技术，但不采用这种交变技术，只通过加热变化过程也能准确测量出热扩散系数，而这种加热变化过程与固化工艺中的加热过程完全相同。这也就是说在现有固化工艺设备和固化加热过程中，通过工件中单点温度的测量，可以准确得到整个固化过程中的热扩散系数变化。 （4）从比热容测试技术做出的分析：DSC和MDSC的强大之处在于可以对热流进行测量，从而量化得到吸热和放热变化过程，其技术关键是采用了参考材料的对比测试，这也是限制DSC技术推广应用于在线热分析的主要障碍。这个主要障碍目前也有解决途径，就是设法将参考材料等效到现场固化工艺加热装置上，从而可以具备DSC的所有测试能力。[b][color=#cc0000]7.总结[/color][/b] 通过上述研究文献综述和分析，针对固化工艺研究和固化过程在线监测，可以描绘出这样一个技术愿景： （1）因为都是基于升温和降温过程，可以将差示扫描量热（DSC）技术等效到固化工艺设备上，只通过简单增加相应的温度传感器等，就基本可以实现MDSC的大部分功能，至少能具备热焓、比热容、热扩散系数和导热系数的测试能力，实现高效的固化过程在线监测。 （2）这是一种单点测温和基于一维传热的测试技术，可以应用在各种尺寸和形状的复合材料固化工艺中，造价极低使用便捷，单点植入式温度传感器对复合材料整体性能影响小。 （3）随着分布光纤技术和巴基纸（Buckypaper）技术的发展，温度传感器可以采用分布式植入结构，将会更高效的进行固化工艺现场监测。[b][color=#cc0000]8.参考文献[/color][/b]（1）王奕首, 李煜坤, 吴迪, et al. 复合材料液体成型固化监测技术研究进展. 航空制造技术, 2017, 538(19):50-59.（2）侯进森, 叶金蕊, 王长春, et al. 碳纤维/环氧树脂预浸料固化过程中的热导率测定. 复合材料学报, 2012(4):23-28.（3）Friis-Pedersen H H, Pedersen J H, Haussler L, et al. Online measurement of thermal diffusivity during cure of an epoxy composite. Polymer testing, 2006, 25（8）: 1059-1068.（4）Rudolph M, Naumann C, Stockmann M. Degree of cure definition for an epoxy resin based on thermal diffusivity measurements. Materials Today: Proceedings, 2016, 3（4）: 1144-1149.（5）Lu S, Zhao C, Zhang L, et al. Real time monitoring of the curing degree and the manufacturing process of fiber reinforced composites with a carbon nanotube buckypaper sensor. RSC Advances, 2018, 8(39): 22078-22085.（6）Struzziero G, Remy B, Skordos A A. Measurement of thermal conductivity of epoxy resins during cure. Journal of Applied Polymer Science, 2019, 136（5）: 47015.[align=center]~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~[/align]