分子结构

北京时间12月2日0时，Nature刊发厦门大学化学化工学院李剑锋教授课题组题为“In situ Raman spectroscopy reveals the structure and dissociation of interfacial water”（《原位拉曼光谱揭示界面水分子结构和其解离过程》）的研究论文。通过与北京大学深圳研究生院潘锋教授课题组合作，他们揭示了钯单晶电极界面水分子构型及其在析氢反应中的核心机制，为提升电催化反应速率提供了一种新的策略，解开了界面水分子结构如何调控电催化反应这一科研难题。水是我们赖以生存的生命源泉，也是科学发展各个领域的重要角色。在可再生能源科学领域，水分子更是直接参与到众多重要的电催化反应之中。可是，处于电极/溶液界面的水分子，作为反应过程的重要研究对象，数目远远低于体相水分子，而电极电势的实时变化又将极大影响真实的反应进程，必须在电场控制的条件下进行原位研究才能如实获得相关信息。因此，关于界面水分子在电催化反应过程中的结构变化与作用机制的研究变得困难重重。李剑锋课题组利用原位表面增强拉曼光谱技术，在电催化析氢反应过程中，对钯单晶电极/溶液界面水分子的构型及其动态变化过程进行实时监测。他们发现，除了已知的含有氢键的水分子，界面上还有一类与阳离子键合的水分子。正是在阳离子和电极电势协同作用下，无序的水分子排布成更为有序的特殊结构，这种结构可以加速电极与水分子间的电荷转移，进而极大提升电催化反应析氢的速率，为指导绿色制氢提供新的理论途径。厦门大学化学化工学院博士毕业生王耀辉（现为厦门大学博士后）和郑世胜（厦门大学能源学院本科毕业生，现北京大学深圳研究生院博士生）为该研究工作的共同第 一作者，李剑锋教授和北京大学深圳研究生院的潘锋教授为共同通讯作者。

近期，宁波大学质谱技术与应用研究院唐科奇院长课题组创新地通过高分辨率FAIMS和IMS-QTOF MS联用，装置的结构分辨率较国际当前水平提升了近1个数量级，实现结构分辨率（R）超1000，为生物分子结构的精确表征提供了新的研究利器。该成果发表在Anal. Chem. 2022, 94, 16, 6363–6370（链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.2c00805，Two Dimensional FAIMS-IMS Characterization of Peptide Conformers with Resolution Exceeding 1000），其中唐科奇教授、俞建成教授和高文清助理研究员为通讯作者，博士研究生李俊晖为第一作者，宁波大学质谱技术与应用研究院（高端质谱技术和临床应用浙江省工程研究中心）为第一署名单位。在研究过程中，课题组人员成功设计搭建了高分辨率的平板型高场非对称离子迁移谱（FAIMS）设备，并对FAIMS的分辨率、灵敏度、离子传输效率等重要特性进行研究，并将FAIMS平台与离子迁移谱-飞行时间质谱仪（IMS-QTOF MS）联用，搭建了超高分辨率的二维离子迁移谱质谱联用装置（FAIMS-IMS-QTOF MS）。通过一价的缓激肽离子测试表明，常规的IMS-QTOF MS仪器只能够发现4种离子异构体，而利用课题组搭建的FAIMS-IMS QTOF MS联用装置平台，结构分辨率则获得大幅度提升，可以分离20种以上的异构体。研究结果表明该装置成功获得了超1000的超高离子结构分辨率，较常规单一的FAIMS及IMS结构分辨技术提升了1-2个数量级，大幅度超过了当前国际商业化离子迁移谱质谱联用仪的结构分辨水平。该成果的成功将为生物分子结构的精确表征提供了新的利器。

p style=" TEXT-ALIGN: center" strong 第一届磁共振网络会议（iCMR 2017）特邀报告 /strong /p p style=" TEXT-ALIGN: center" strong 核磁共振残留偶极耦合参数在有机分子结构鉴定中的应用 /strong /p p style=" TEXT-ALIGN: center" strong img title=" QQ截图20171026164003.jpg" style=" HEIGHT: 299px WIDTH: 400px" border=" 0" hspace=" 0" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/e8577b4c-88b2-4b59-a0cc-09b1187ef006.jpg" width=" 400" height=" 299" / & nbsp /strong /p p style=" TEXT-ALIGN: center" strong 雷新响 教授 /strong /p p style=" TEXT-ALIGN: center" strong 中南民族大学药学院 /strong /p p strong 　　报告摘要： /strong /p p 　　残留偶极耦合(residual dipolar coupling, RDC)作为核磁共振各向异性参数在有机分子构型及优势构象等方面的应用具有强而有力的优势, 它反映分子中原子在磁场中的空间距离与角度信息, 实现分子三维空间的构建。 将针对残留偶极耦合在有机分子结构鉴定方面的进展进行介绍。首先，简要介绍残留偶极耦合的原理；其次，介绍定向介质和脉冲方法；再次，以若干实例展示RDC在天然产物, 合成药物，有机反应中间体络合物中的应用；最后，展望未来的发展趋势。 /p p strong 　　报告人简介： /strong /p p 　　雷新响，男，博士，毕业于中国科学院成都生物研究所，于2010-2011年在耶鲁大学从事研究工作1年。现为中南民族大学药学院教授，硕士研究生导师，从事有机及生物分析研究工作15年，讲授波谱分析，生物化学，化学生物学等课程，主持国家自然科学基金及国际合作等项目。目前已在JACS，《德国应用化学》，《核酸研究》，《欧洲化学》，Organic Letters，《磁共振化学》等期刊发表SCI文章30余篇，曾被美国化学会(Highlighted by ACS & quot Noteworthy Chemistry& quot )进行了专栏介绍点评。多次应邀在国际、全国或地区学术研讨会上做核磁共振在有机分子研究中的应用工作报告。2014年11月与德国科学院院士，磁共振主席Christian，Griesinger教授合作共同组织的，由中德科学研究中心资助的“中德核磁共振新方法在有机化学中的应用及前沿研讨会”，成功召开。2014年以“有机分子的立体化学及手性的核磁共振新分析方法”获得了中国分析测试协会科学技术奖（CAIA）“三等奖”1项。 /p p 　　 strong 报名地址： /strong a title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCMR2017/" target=" _self" textvalue=" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCMR2017/" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCMR2017/ /a /p

（本文部分内容及图片来自公众号： 高分子科学前沿，顶刊动态）成果简介2021年12月1日，Nature刊发题为“In situ Raman spectroscopy reveals the structure and dissociation ofinterfacial water”（《原位拉曼光谱揭示界面水分子结构和其解离过程》）的研究论文。厦门大学化学化工学院李剑锋教授课题组与北京大学深圳研究生院潘锋教授课题组合作，利用原位表面增强拉曼光谱技术，共同揭示了钯单晶电极界面水分子构型及其在析氢反应中的核心机制，为提升电催化反应速率提供了一种新的策略，解开了界面水分子结构如何调控电催化反应这一科研难题。背景介绍电催化可加速由固液界面上的电势驱动的化学反应，这可能是全球经济可持续发展的关键因素，因为它可以将来自可再生能源的电能直接转化为绿色燃料，例如氢气。其中水分子直接参与到众多重要的电催化反应之中，了解水在固-液界面的结构和动态过程是表面科学、能源科学和催化领域的一个极其重要的课题。然而，处于电极/溶液界面的水分子，作为反应过程的重要研究对象，数目远远低于体相水分子，而电极电势的实时变化又将极大影响真实的反应进程，必须在电场控制的条件下进行原位研究才能如实获得相关信息。关于界面水分子在电催化反应过程中的结构变化与作用机制的研究可谓困难重重。图文导读厦门大学李剑锋教授课题组与北京大学深圳研究院潘锋教授课题组利用使用电化学、原位拉曼光谱和计算技术，在电催化析氢反应过程中，对钯单晶电极/溶液界面水分子的构型及其动态变化过程进行实时监测。图1. 探测Pd(hkl)表面上的界面水图2. 界面水的拉曼光谱作者发现，除了已知的含有氢键的水分子，界面上还有一类与阳离子键合的水分子。直接光谱证据表明界面水由氢键和水合Na+离子水组成。在HER电位下，由于偏置电位和Na+离子作用，无序的水分子排布成更为有序的特殊结构，这种结构可以加速电极与水分子间的电荷转移，进而极大提升电催化反应析氢的速率，为指导绿色制氢提供新的理论途径。本文还探讨了电解质和电极表面对界面水的影响，发现会影响水的结构。因此，通过局部阳离子调整策略，使有序界面水能够提高电催化反应速率。图3. 水分解图4. 界面水的HER曲线和拉曼光谱仪器推荐工欲善其事，必先利其器。本研究中，拉曼光谱的检测使用了HORIBA XploRA PLUS智能型全自动拉曼光谱仪。XploRA PLUS拥有高灵敏度、高分辨率，可实现激发波长全自动切换。除具备通常的拉曼光谱测量功能外，可实现超快速拉曼光谱成像、荧光成像、超快速PL光谱成像等。适合化学、纳米、材料、食品、药品、地质、考古、物证鉴定、珠宝鉴定等领域。HORIBA XploRA PLUS智能型全自动拉曼光谱仪扫码咨询产品课题组介绍李剑锋男，厦门大学化学化工学院教授。2003年本科毕业于浙江大学；2010年在厦门大学获得博士学位；2011-2014年分别在瑞士伯尔尼大学和瑞士苏黎世联邦理工学院从事博士后研究。主要研究领域为核壳纳米结构、表面等离激元、表面增强拉曼光谱、表面增强荧光光谱、电化学、界面光电催化、食品环境公共安全领域的拉曼光谱快速检测等。以第一作者或通讯作者身份在Nature、Nature Energy、Nature Mater.、Nature Protoc.、Nature Commun.、Science Adv.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.等国际高水平学术刊物上发表论文100余篇，被SCI他引6000余次，授权专利5项，撰写英语书章节4部。担任J. Phys. Chem.的高级编辑、Anal. Chem.、Adv. Opt. Mater.、ChemElectroChem等国际期刊编委。曾获基金委“杰出青年基金”、基金委“优秀青年基金”、国家自然科学二等奖（排名第三）、中国青年科技奖、入选中组部“万人计划”-科技创新领军人才、中组部高层次人才-青年项目、全国百篇优秀博士论文奖。潘锋北京大学教授，博士生导师，北京大学讲席教授、北京大学深圳研究生院新材料学院创院院长。潘锋教授已发表包括2篇《自然.纳米技术》在内的SCI代表性论文250余篇，其中影响因子10及以上和自然指数论文120余篇，3项国际发明专利和近80项国内专利申请，授权发明专利27项。潘锋教授目前聚焦探索基于图论的结构化学的新范式和新能源材料基因科学与工程，包括探索材料的结构“基因”、材料高通量的计算、合成与检测及数据库等“材料基因组”工程及用于加速“清洁能源及关键材料研发”，包括新型太阳能电池、热电发电、储能和动力电池及关键材料的跨学科的基础研究和应用，具有十多年在国际大公司从原创基础研究到创新产品产业化的经历 。荣誉及奖励：2015-18连续四年入选爱思唯尔中国高被引学者；2016年国际电动车电池协会（ABAA10）杰出研究奖；2018年获得美国电化学协会“ECS电池领域科技创新奖”。文献信息Wang, YH., Zheng, S., Yang, WM. et al. In situ Raman spectroscopy reveals the structure anddissociation of interfacial water. Nature 600, 81–85 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04068-z扫码查看文献

2021年，《高分子学报》邀请了国内擅长各种现代表征方法的一流高分子学者领衔撰写从基本原理出发的高分子现代表征方法综述并上线了虚拟专辑。仪器信息网在获《高分子学报》副主编胡文兵老师授权后，也将上线同名专题并转载专题文章，帮助广大研究生和年轻学者了解、学习并提升高分子表征技术。在此，向胡文兵老师和组织及参与撰写的各位专家学者表示感谢。更多专题内容详见：高分子表征技术专题高分子表征技术专题前言孔子曰：“工欲善其事，必先利其器”。 我们要做好高分子的科学研究工作，掌握基本的表征方法必不可少。每一位学者在自己的学术成长历程中，都或多或少地有幸获得过学术界前辈在实验表征方法方面的宝贵指导！随着科学技术的高速发展，传统的高分子实验表征方法及其应用也取得了长足的进步。目前，中国的高分子学术论文数已经位居世界领先地位，但国内关于高分子现代表征方法方面的系统知识介绍较为缺乏。为此，《高分子学报》主编张希教授委托副主编王笃金研究员和胡文兵教授，组织系列从基本原理出发的高分子现代表征方法综述，邀请国内擅长各种现代表征方法的一流高分子学者领衔撰写。每篇综述涵盖基本原理、实验技巧和典型应用三个方面，旨在给广大研究生和年轻学者提供做好高分子表征工作所必须掌握的基础知识训练。我们的邀请获得了本领域专家学者的热情反馈和大力支持，借此机会特表感谢！从2021年第3期开始，以上文章将陆续在《高分子学报》发表，并在网站上发布虚拟专辑，以方便大家浏览阅读. 期待这一系列的现代表征方法综述能成为高分子科学知识大厦的奠基石，支撑年轻高分子学者的茁壮成长！也期待未来有更多的学术界同行一起加入到这一工作中来.高分子表征技术的发展推动了我国高分子学科的持续进步，为提升我国高分子研究的国际地位作出了贡献. 借此虚拟专辑出版之际，让我们表达对高分子物理和表征学界的老一辈科学家的崇高敬意！小角中子散射技术及其在大分子结构表征中的应用The Basic Principle of Small Angle Neutron Scattering and Its Application in Macromolecules作者：左太森，马长利，韩泽华，李雨晴，李明涛，程贺作者机构：中国科学院高能物理研究所 中国散裂中子源 2.散裂中子源科学中心,东莞,523803 中国科学院大学,北京,100049作者简介：程贺，男，1978年生. 中国科学院高能物理研究所东莞研究部研究员. 1996年考取中国科学技术大学，2006年在吴奇教授课题组获得博士学位. 随后赴中国科学院化学研究所韩志超研究员课题组工作，建设我国第一台SANS(2012年国家验收). 2014年加入中国散裂中子源，中国科学院高能物理研究所东莞研究部，现正在主持建设世界上第二台基于散裂中子源的VSANS. 致力于使用和发展散射方法，研究软物质多相多尺度结构和动态学行为.摘要小角中子散射(SANS)是一种表征从纳米到微米尺寸物质特征结构的有力工具，配合中子的强穿透性和同位素辨识等特性，在软物质大分子结构表征方面发挥着独特的作用. 随着中国散裂中子源(CSNS)在2018年正式对外接受机时申请，国内SANS用户群逐年扩大. 本文首先简要介绍小角中子散射技术的基本原理、谱仪结构和实验技巧，然后紧扣小角谱仪的特点和方法学方面的最新进展，介绍小角中子散射在高分子溶液、高分子共混物和复合材料、高分子结晶、凝胶、多孔材料、生物大分子等研究领域的结构表征方面的典型应用. 小角中子散射和其他表征手段，如小角X射线散射(SAXS)相互紧密配合和补充，成为连接大分子内部多相多尺度的微观结构和宏观性的桥梁.AbstractSmall angle neutron scattering (SANS) is a powerful tool to characterize multi-scale structures in macromolecules. Deep penetration and H/D isotope labeling make it a unique scattering method. To make it more familiar to the users, basic principle of SANS, instrumentation and experimental skills were firstly demonstrated. Then typical applications in the fields of polymer solution, polymer blends, nanocomposites, crystallization, gels, porous materials and biomacromolecules were introduced. As for the data analysis of complex systems, such as biomacromolecules, in addition to the traditional data analysis methods, advanced methods such as the ab initial analysis and Reverse Monte-Carlo (RMC) simulations provide more detailed information. Combine with small angle X-ray scattering (SAXS), static light scattering (SLS), electron microscope (EM)et al., SANS enables us to solve the structure and interaction of more complicated systems such as interaction of biomacromolecues and solvation of polymers in mixed solutions. As the China Spallation Neutron Source (CSNS) was officially opened to the users around the world in 2018 and SANS instruments equipped with various sample environments are being built, more opportunities are opened to the SANS communities domestically and abroad.关键词小角中子散射  大分子  多相多尺度  结构表征  中国散裂中子源KeywordsSmall angle neutron scattering  Macromolecules  Multi-scale and multi-phase  Structure characterization  China spallation neutron source 小角散射，通常包括小角光散射(SLS)、小角X射线散射(SAXS)和小角中子散射(SANS)，都是表征物质纳米到微米的多尺度特征结构的有力手段[1,2]. 它们的基本原理[3]和数据处理分析方法[4]十分类似，三者可以互补和互相验证. 3种散射方法有两点主要不同之处：一是光源与样品的作用机理不同，所以使用不同散射方法时样品的衬度不同；二是波长不同，所以研究的特征尺度范围不同. 首先，衬度直接决定了散射实验的可行性. 光散射衬度来自样品的微分折光指数；X射线与核外电子相互作用，衬度来自于电子云密度，所以原子序数高的元素衬度高；对于中子，由于中子直接作用于原子核，与核的性质有关而与原子序数无关，反而同一元素的各种同位素的中子衬度有很大不同. 小角中子散射的衬度等于样品与分散剂的相干散射长度密度之差，这里的相干散射长度密度(ρcoh，单位：Å-2)是散射体中所有的元素或同位素的相干散射长度(bcoh, 单位：Fermi，1 Fermi = 10-15 m)的加权平均与散射体的摩尔体积之比；同位素的散射截面相当于原子核与中子相互作用被散射的概率( σσ，单位barn, 1 barn = 10-24 cm 2)，正比于散射长度的平方. 中子与原子核相互作用，除了被散射外，还会有一定的概率被吸收. 常见天然元素和同位素对于1.8 Å中子的相干散射长度、相干和非相干散射截面以及吸收截面的数据如表1所示[5]. 设计SANS实验的第一步需要估算样品的中子衬度和透光率，前者决定了SANS实验的可行性，后者决定了数据分析的可行性. 根据表1，已知大分子体系的元素、同位素组成和密度，可以计算中子衬度，溶液体系衬度为溶质和溶剂的中子相干散射长度密度差，二元共混体系衬度为二元组分大分子的中子相干散射长度密度差. 衬度低的样品无法进行SANS实验(比如一般的非晶碳氢化合物样品，化学组成一般为CH2，根据表1，bc+2bH≈0bc+2bH≈0，在不进行氘代的情况下无法进行SANS实验)；而样品对中子的透过率可以通过式(1)所示的朗伯-比尔定律计算.其中：d为样品厚度.nini为样品中第ii种元素的原子比例，pij、σij(λ)σij(λ)和ρijρij分别为第i种元素的第j种同位素的丰度、全截面和数密度. 其中全截面包含相干、非相干和吸收截面，同位素截面相关数据可以参考ENDF数据库[6]. 传统的散射基本理论是建立在单次散射的基础上的，如果样品太厚，透光率较低，可能在实验中引入多次散射，造成数据无法用常规分析方法解析，所以一般的SANS实验要求 Ttrans85%，如果是溶液样品，尽量采用氘代溶剂.Table 1Coherent scattering length and coherent, incoherent and adsorption scattering cross section of common elements in macromolecules and commonly used isotopes in SANS experiments[5].一些吸收截面非常大的天然元素或者同位素通常用于中子吸收材料，如表1中的B-10，在实验样品中要尽量避免这类对热中子具有强吸收的同位素，除B-10外，还有Cd-113、Gd-155、Gd-157、Sm-149、Eu-151等同位素.对于结构表征的各类技术，能够覆盖的尺寸范围很大程度上决定了这一技术的应用范围. 用于光散射的激光波长在可见光范围，所以小角激光光散射观察尺度在微米的数量级，而静态激光散射的观察尺度在20~300 nm；由于X射线和中子的波长在埃的数量级，所以常规的SAXS和SANS可以测量1~300 nm的特征尺度.表2总结了3种小角散射方法的一些基本特征，可以看到每种方法都有其特点和不足. 小角光散射波长较长，需要样品透明并且容易受到灰尘的影响；小角X射线散射的优势是亮度非常高，特别是同步辐射X射线小角，缺点是穿透能力一般，容易被吸收(当然共振散射赋予了它另外的特点)；小角中子散射的特点是穿透能力强，可以加载各类样品环境，同时还能够识别同位素，可以得到样品的绝对散射强度，缺点是中子源亮度太低. 所以实际使用中，用户需要依据自身样品的特点和需要观察的特征尺度范围，选择合适的散射手段，互相验证和补充.Table 2Comparison between SLS, SAXS and SANS.随着小角中子散射方法的应用越来越广泛，谱仪和方法学上出现了2种趋势，一方面通过中子束的聚焦或准直向更小散射矢量方向扩展1~2个量级，研究特征尺度更大的体系，典型的就是发展微小角(VSANS)[7]甚至超小角(USANS)中子散射谱仪[8]；另一方面利用波长更短的中子的散射将散射矢量扩展到50 Å-1以上，研究无序体系在原子尺度上的结构，即所谓的无序大分子中子全散射方法[9]. 谱仪技术发展的驱动力在于实现通过一次散射实验来表征样品从原子到分子，再到组装体，甚至相区的多相多尺度结构的梦想. 虽然这些谱仪的设计思路和物理结构千差万别，但是它们的基本散射原理完全相同. 下文将着重介绍SANS谱仪.1小角中子散射谱仪、基本原理、实验技术和方法小角中子散射谱仪通常分为两类，一类是基于反应堆的固定波长小角谱仪[10]，国内有绵阳研究堆的狻猊谱仪和中国先进研究堆的小角中子散射谱仪；另一类是基于强流脉冲中子源的飞行时间小角谱仪[11]，国内有CSNS的小角中子散射谱仪. 固定波长小角谱仪，利用速度选择器将中子单色化后进行散射实验；而飞行时间小角谱仪则采用白光中子进行散射实验，利用脉冲中子从中子源运动到探测器的飞行时间标定中子波长. 两类SANS的基本原理完全一样，准直系统通常为如图1所示的小孔几何，源光阑和样品光阑用于中子准直，1个或者多个探测器接收散射中子[7].Fig. 1(a) Schematic diagram of the SANS instrument (b) The relationship between the characteristic length scaled and the scattering vector q⇀q⃑ (Bragg's Law). 运动的中子从量子力学的观点可以看成一种物质波，其波长λ = h/(mnv)(其中h为普朗克常数，mn为中子质量，v为中子速度)，入射中子的波矢量记作k⇀i，其绝对值为2π/λ，中子被样品散射后，散射波矢量记作k⇀s，如果是弹性散射，中子波长不变，其绝对值仍为2π/λ.散射前后，入射波矢量和散射波矢量的差值k⇀s−k⇀i定义为散射矢量q⇀.图1是CSNS的VSANS谱仪在小角模式下的示意简图. 根据如图 1所示的几何关系和矢量加减规则得到布拉格公式：其中θ为散射角. 如果样品的特征长度为d，根据如图1几何关系和布拉格方程，两束被样品散射的中子的波程差为2dsin(θ/2)，当波程差等于波长λ的整数倍时，散射中子相干增强，即：当n取1时，由公式(4)可知，正空间的样品特征长度与散射矢量q是倒易关系，即1/q是正空间的尺子，在计划实验时，需要对样品的特征尺寸范围有一个预判. 根据香农采样定理[12]：如果谱仪q范围为0.001~0.3 Å-1，其可表征的样品特征尺寸范围为300~1 nm. 如果能将中子聚焦，或者放弃一个方向的分辨率，将最小q向低q方向推进1~2个量级，从而能够表征的样品的特征尺度将增加1~2个量级. 我们将这类谱仪称为微小角中子散射谱仪(qmin=10-4 Å -1)[7]和超小角中子散射谱仪(qmin=10-5 Å -1)[13].考察一个由N个大分子链组成的链间有相互作用的体系，假设每根链聚合度为n，并粗粒化单体作为基本的散射单元. 为了方便表示，如图2所示，考察体系中的链α和链β. 链α和链β的质心距离坐标原点分别为Rα和Rβ，链α和第i个单体距离链α的质心为Sαi，链β的第j个单体距离链β的质心为Sβj，链α和链β之间的距离为Rαβ，i，j距离原点分别为rαi和rβj. 根据散射基本原理，中子入射到单个单体后形成球面波，其散射振幅：Fig. 2Schematic draw of the polymer chain and the vectors between atoms and polymers.一条链的散射振幅：考虑大分子与周围介质的散射长度密度差为Δρ，大分子单体的体积为υ，体系总体积为V.α和β遍历体系中的每一根链，i，j遍历链的每一个单体，得到体系的宏观散射截面可表示为公式(8).公式(8)右边第2项可以近似为倒易2根链的质心相互作用的相干散射得到公式(9).根据如图2所示的几何关系，代入(9)得到：其中F(q)为形状因子的散射振幅，定义单粒子的形状因子P(q)，注意，这里的i,j位于同一个散射体或者同一条链上.散射体可近似视为连续介质，P(q)可改写为：其中，Vpart为散射体的体积，ρpart(r)为散射体内部的密度空间分布.定义散射体之间的结构因子SI(q)，式(11)适用于所有散射体系对于密度分布均匀的散射体，∣∣F(q)2∣∣=|F(q)|2，而这里的dΣ(q)dΩ是散射矢量为q时的绝对散射强度(单位为cm-1). 小角中子散射实验中，经过样品散射进入立体角为ΔΩ的探测器的中子计数Is(q)(单位为count/s)与q的关系为：其中T(λ)为样品透过率，d为样品厚度，定义入射中子强度I0(λ)：Φ(λ)为入射中子波长分布，ε(λ)为探测器效率，A为样品光阑面积，t为数据采集时间.所以对于典型的小角散射实验，如果实验的q值范围已经覆盖了样品的多相多尺度结构，通过一次SANS实验，可以得到Δρ(衬度)，n(分子量)，P(q) (基本形状)和SI(q) (相互作用)，但需要注意的是SANS用了一个粗粒化的模型，所能观察的最小尺度是π/qmax，一般不小于1 nm.2小角中子散射实验一个完整的小角中子散射实验过程包括(1)计划实验：根据科学目标准备合适大小和数量的样品；(2)确定实验方案，并采集小角中子散射数据；(3)对散射数据进行处理和分析.2.1样品准备和要求在样品准备阶段需要注意几个问题，第一，衬度：样品中散射体与周围介质的散射长度密度的差异是否足够. 一般而言，如果衬度Δρ≥1×10-6 Å -2就完全没有问题，否则就需要与谱仪科学家进行沟通，依据谱仪本身的信噪比进行调整. 如果衬度不够就可能需要对溶剂或者散射体进行氘代. 第二，样品的特征尺寸是否在谱仪的测量范围内，通常谱仪的测量范围在π/qmax到π/qmin内；第三，做一些前置实验，如小角X射线散射、电镜等确定合成的样品状态是否由于聚集、结晶等过程的发生而改变. 此外，还需要注意样品的使用量和样品厚度. 根据样品内散射体的尺寸和与周围介质之间的衬度，样品量从300~1500 mg不等，样品厚度根据散射强度选择，通常为1和2 mm. 对于强散射样品，如果样品太厚会产生多重散射；对于溶液样品需要注意样品的结构与浓度有关，稀、亚浓和浓溶液结构会随着样品间相互作用而改变，为区分‍P(q)和‍SI(q)对‍I(q)的影响，除硬球体系之外，一般需要在稀溶液中先确定样品P(q)，这时也许需要在0.1 wt%~5 wt%之间做多个样品，从而外推到无限稀溶液的情况.2.2实验数据处理实验数据处理是通过对原始实验数据进行一系列的物理校准和校正，最终得到与实验仪器和样品厚度等无关的，体现样品本质特征的绝对散射强度(dΣ(q)dΩ，cm-1)随着散射矢量(q，Å-1)变化的信息. 一个完整的实验通常包括5组数据的采集：空样品池透过率数据Tc(λ)、空样品池散射数据Iexpcb(q)、样品加样品池透过率数据Tsc(λ)、样品加样品池散射数据Iexpscb(q)、空背底测量Ibackground(下标s表示样品，下标c表示样品池，下标b表示背底). 小角中子散射实验中，散射信号Iexpscb(q)有以下来源：样品、样品池和各种背底(如天然背底、空气散射和电子学噪声等).各种散射信号之间的关系可以用式(1)和式(2)表示，其中I0(λ)代表零散射角度的散射强度. 扣除样品池的散射和其他各种背底，最终计算得到dΣ(q)dΩ. 式(1)和式(2)只是简化和近似，真实SANS数据处理还需要考虑探测器效率、死时间和入射中子波长分布等因素[14].2.3实验数据分析SANS数据分析方法多种多样. 一般来说，可分为不依赖于模型的分析方法和依赖于模型的分析方法. 不依赖于模型的分析方法植根于数学，是数据分析的起点. 具体来说，包括吉尼尔(Guiner)、Porod、Kratky等分析方法. Guiner分析方法是样品的散射强度的自然对数对散射矢量的平方作图，即1n(I(q))对q2作图，在qRgPorod分析方法是主要用于分析散射体尺寸的局部结构信息，要求qRg1. Porod作图即是将散射强度对散射矢量作图，即1g(I(q))对lgq作图，其斜率即为散射体的Porod因子n. 高q的散射数据通常可表示为或者对于长棒形散射体，n=1；对于二维光滑散射体，n=2；如果三维散射体拥有光滑表面，n=4； 否则，n为3~4之间. 对于大分子链，Porod因子与排斥体积参数ν有关，即n=1/v，对于稀溶液中的有排斥体积高斯链n=5/3(或者1/0.588)，对于稀溶液中没有排斥体积的高斯链n=2，对于完全蹋缩的大分子链n=3.n为2~3之间可能是枝状大分子或者是形成网络结构.图3为半径为R=50 nm的硬球的散射模型，可以用贝塞尔方程拟合. 对曲线低q区域(qRg≤1)进行Guinier拟合，如图3中的小插图所示，得到均方旋转半径为38.94 nm，与理论值500 × (3/5)0.5 = 38.73 nm相符. 需要注意的是在得到 Rg之后需要进行一次验证，验证拟合区间确实满足qRg≤1.Fig. 3Guinier and Porod fit of the form factor of the hard sphere with a radius of 50 nm.对高q区域(qRg1)进行Porod拟合，得到斜率为-4.0，符合光滑球体表面分形维数. 更详细的关于Guiner、Porod和Kratky作图的图文解释和示例，读者可以参考Hammouda的SANS TOOLBox的第15章[15].常用的依赖于模型的分析方法是借助已知的样品信息，以有限多个初始参数建立正空间中散射体的几何模型，并根据公式(13)计算与之对应的倒空间的数学曲线，采用最小二乘法，不断迭代输入参数，直到模型的计算散射曲线与实验曲线的偏差在可接受范围内. 常用的分析软件有Igor[16]和SASView[17]等. Svergun和McGreevy等发展了新从头算起(ab initio)和逆蒙特卡罗模拟的分析方法[18~21]，可以将正空间三维结构的傅里叶变换与散射曲线进行比较.对依赖模型的分析方法，初始模型的设计至关重要. 所以在SANS实验之前，需要进行一系列的前置散射、光谱或者成像实验，估计样品的初始结构. 根据不依赖于模型的Guinier和Porod等方法对一维散射曲线的分析结果，验证初始模型的选择是否正确. 需要注意的是，拟合参数或者基本假设越少，分析结果的准确性越高. 拟合参数多的方程可以拟合大多数SANS曲线，但必须通过结合其他研究手段固定大部分的参数.3大分子相关领域典型应用小角中子散射在物理学、化学、材料、生命科学和工业界等均有大量应用. 本文主要聚焦于大分子领域，即合成高分子、生物大分子和大分子材料领域的典型应用. 为方便讨论，依据样品的特点进行分类，分为高分子溶液、高分子共混物和复合材料、高分子结晶、凝胶、多孔材料、生物大分子. 以下就这些方面的一些经典案例和最新发现进行讨论. 由于小角中子散射应用领域众多，并且各个领域之间还会出现交叉和重叠，所以以下分类讨论并不一定严格和全面，本文只是抛砖引玉，旨在说明小角中子散射的特点和在各领域的典型应用.3.1高分子溶液体系大多数用户使用SANS研究溶液体系是为了得到溶质的多尺度形貌，所以高分子溶液体系的样品处理，实验方法，数据处理与分析具有普适性[22,23]. 大分子在溶液中的基本构象(confor-mation)的确定需要使用SANS进行证明，一般在稀溶液测定. 1974年，Cotton等使用SANS研究了线形聚苯乙烯(PS)在二硫化碳(良溶剂)和环乙烷(θ溶剂)中的构象，验证了高分子在良溶剂中是有排斥体系的高斯链，分形维数5/3，在θ溶剂中是无扰高斯链，分形维数是2[24]. 随着高分子化学的进步，科学家们合成了不同几何形状的单分散大分子. 2014年，Goossen等使用SANS研究了环形PS在氘代甲苯(良溶剂)，氘代环乙烷(θ溶剂)和氘代线形PS(类θ本体)中的构象，如图4所示[25]. 环形PS在良溶剂中，Porod区间的表观分形维数1.56，小于线形PS在良溶剂中的5/3，作者解释是由于第2维利系数(A2)的影响，通过扣除A2，得到没有端基的环形PS在良溶剂中的分形维数；环形PS在θ溶剂和相同分子量的PS本体中，分形维数为2. 我们需要着重指出两点：一是对θ溶剂体系，或者高分子本体体系，图4的拟合区间在0.006~0.2 Å-1，对于低q区间，0.002 Å-1qP(q)的基本定义(公式(13))进行计算[15].Fig. 4Scattering functions and representative slopes for the overall and internal structure of ring polystyrene in good andθ solvents at different length scales. The linear polymeric matrix in the ring/linear blend is congruent with the θ‍-solvent. (Reprinted with permission from Ref.‍[25] Copyright (2015) American Chemical Society).相分离过程的研究是高分子溶液研究领域的重点之一. 大多数情形下，基于平均场理论的Ornstein-Zernike方程可以描述溶液中相分离过程的浓度涨落的变化[26,27]. Jia等使用SANS，研究了聚(N,N′-二乙基丙烯酰胺)(PDEA)在氧化三甲胺(TMAO)水溶液中的相分离发生前浓度涨落(concentration fluctuation)的变化，如图5所示[28]. 浓度涨落的强度和幅度都随温度升高而增大，随TMAO含量的增高而增大；通过外推零散射角度散射强度的倒数随着温度的倒数曲线，得到浓度涨落趋近无穷时的温度，就可以得到该共混体系的旋节线相图. 同样，这里需要注意两点：一是SANS是唯一的直接测量旋节线相图的研究手段，其他研究手段，例如浊度法，测量的都是双节线相图；二是越靠近相边界，浓度涨落的尺度越大(图5)，这与温敏性高分子靠近最低共溶温度(LCST)时体积收缩[29]并不矛盾：由于图5的SANS实验的衬度来源于浓度涨落的微区，而不是单链高分子. 如果需要看到PDEA单分子链的LCST塌缩(就像使用动静态激光光散射观察PDEA极稀水溶液一样)，需要使用衬度匹配技术. 典型的例子可以参考Hammouda等的实验，使用氘代和氢化聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)在衬度匹配的重水/水混合溶剂中，用SANS观察PNIPAM单链的塌缩过程[30].Fig. 5SANS profiles of 4% mass fraction PDEA in TMAO-d9/D2O mixtures. (a) Temperature dependence of PDEA atcTMAO = 0.28 mol/L the arrow is used to guide the eye, indicating the increase of concentration fluctuations with temperature. (b) TMAO concentration dependence at 15 °C when TMAO concentrations are 0, 0.1, 0.28, 0.44, 0.58, 0.76, 0.90, 1.13 and 1.25 mol/L, respectively. (Reprinted with permission from Ref.[ 28] Copyright (2017) American Chemical Society).随着大分子在溶液中的浓度增加，分子之间相互作用(SI(q))逐渐变强，这时相互作用在散射曲线上将会表现为最小散射矢量附近的散射强度相对无相互作用时变小，中间q区间的散射强度相对无相互作用时变强. 如果体系中存在复杂的相互作用，如氢键相互作用、静电相互作用、憎水相互作用、π-π堆叠作用[31]等，在溶液中将形成亚稳的并且能够响应外界刺激的微相自组装结构，在污水净化、废油回收、药物输送等方面有着广泛的应用[32]. 小角中子散射是研究这类体系的非常有效的方法，既可以研究大分子或组装体在溶液中的结构(P(q))的变化[33]，又可以研究组装体的结构在溶液中的相互作用(SI(q)).大分子组装结构是小角中子散射研究的一个热点. Sternhagen等合成了一系列的两亲性离子类肽嵌段共聚物，这些共聚物唯一不同的是肽链序列的离子单体的位置不同. SANS研究表明，这些肽嵌段共聚物组装成星形胶束结构，并且离子单体的位置越靠近星形胶束中心，胶束的均方旋转半径越小，并且二者呈现一定的指数关系[34]. 此项研究为利用肽键氨基酸序列调控组装胶束结构开辟了新的道路.3.2高分子共混物和复合材料通过将高分子共混、复合，石油化工工业只需要生产常见的几十种高分子材料，如聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺等，就可以大致满足人们日常生活对高分子材料的硬度、弹性、机械强度、疲劳强度、导电性、透光性、耐热性、阻燃性、吸水性、耐酶性等多方面的需求. 这表明高分子共混物和复合材料的多相多尺度微观结构及其演化过程与宏观性能密切相关. 小角中子散射适用于实时追踪这类体系的微观结构的变化.通常非晶高分子本体或者共混物中，由于要观察的目标大分子与其周围环境的化学结构大致相同，对大部分研究手段而言衬度几乎都为0，无法看到单一高分子链或者选择性观察某一相高分子. 少部分的观察手段，包括单分子荧光或者核磁虽然有选择性地观察能力，但是前者引入了大尺寸的荧光基团，有可能影响体系的动力学和动态学行为；后者直接观察的是能量空间. 只有SANS可以通过衬度匹配具有选择性地观察单链结构的能力[35].高分子共混物在双节线相区，初级成核过程究竟是如何发生的？到现在仍然是一个非常具有挑战性的课题. Balsara课题组曾进行了深入的研究[36]. 他们使用时间分辨SANS，研究了氘代聚乙基丁烯(dPE)、聚甲基丁烯(PM)和聚(甲基乙烯-b-乙基丁烯)的三元共混物相分离初期的成核过程，如图6所示. SANS的中子束流强度低，需要较长时间(通常大于3 min，依赖于不同中子源或者SANS谱仪)才能得到满足统计误差的散射谱图. 嵌段共聚物hPM-hPE的加入是为了增强dPE/hPM的相容性，降低相分离温度并延长相分离时间，从而满足SANS采样所需时间.图6(a)表明，相分离未发生时，体系为均相，相对散射强度不随散射矢量q变化；随着相分离发生，低q散射曲线随相分离时间增长，不断向上倾斜，这说明有相分离成核的尺寸逐渐增大，零散射矢量处散射强度随之增长. 使用不依赖具体模型的Guinier方程对SANS数据进行拟合(图6(b))，可以得到零散射矢量处散射强度(In)随其均方旋转半径(Rg)变化的标度关系，分形维数1/0.54，说明初级成核也许并不是Gibbs成核过程(分形维数3)，而是浓度涨落诱导过程(分形维数2).Fig. 6(a) Dependence of SANS profiles on time during the early stage of the sample with 50 vol% block copolymer. The solid lines in represent fits to the Guinier model. (b) A lg-lg plot ofRg at a given time versus In(In = I(Q=0,t)/I(Q=0,t=0)) at that time. The solid line represents the best power law fit. (Reprinted with permission from Ref.‍[36] Copyright (1996) The American Physical Society).复合大分子材料在工业界有着十分广泛的应用. Liu等利用小角中子散射和电子显微镜研究纳米二氧化硅球(20 nm左右)和橡胶复合体系，发现SiO2会形成24~97个硅球的聚集体，聚集体尺寸随着SiO2球体积分数增加线性变小，最佳的二氧化硅的体积分数在40%~50%之间[37,38].具有刺激响应的智能大分子材料，如自愈(self-healing)复合材料是目前研究的热点. Staropoli 等利用小角中子散射和流变实验研究靠氢键结合而成的瞬态枝化梳状大分子在熔融状态下的氢键形成机理[39]. 结果表明，瞬态链合结构对此类材料至关重要.3.3高分子结晶高分子结晶过程极为复杂，尽管科学家们进行了多年不间断地研究，一些基础性的问题仍有疑问. 1977年，Sadler等使用SANS研究了氘代聚乙烯经过溶液和熔融结晶生成的晶体内部的单链构象[40]，在一系列假设下(氘代和氢化聚乙烯无相分离、同时结晶)，证明了高分子单链在溶液中优先按照近邻折叠模型结晶；在熔融过程中，优先按照插线板模型结晶. 这个结果争议不大，已经写入了高分子物理的教科书. 而串晶(shish-kebab)中shish的生成机理则至今仍争议不休：究竟是高分子链的拉伸、缠结网络变形或者是壁滑导致了shish的产生？Kimata等的SANS研究使shish成核理论的研究向前迈出了关键的一步[41]. 实验观察结晶过程中分子链结构变化的关键难点还在于衬度：如何能够在shish的狭小范围内看到高分子链的结构. 如之前表2所示，X射线的衬度来源于电子云密度的差别，因此SAXS可以看到二维的大分子片晶结晶区与非晶区片层之间的电子云密度差别，从而得到片晶厚度，但是SAXS看不到一根结晶大分子链与其周围链段之间的任何差别；而常规的SANS均聚物氘代和氢化二元共混同样存在问题，它虽然提供了氘代分子与周围分子之间的衬度差别，但是也引入了结晶的氘代大分子与非晶的氘代大分子之间的衬度差别. 所以Kimata之前，科学家们没有设计出合适的可以在shish中提取分子链结构的实验方法. Kimata等使用了氘代短链(S)，中等链(M)和长链(L)等规丙烯(iPP)与多分散非氘带iPP进行共混，在不同温度下进行剪切实验，用SANS观察散射图样的变化，如图7所示.图7(a)中S链的各向异性散射更加显著，温度升高到168 ℃时shish开始熔化，各向异性开始逐渐消失. Kimata等用166 ℃ 时shish刚刚开始取向的散射图样减去168 ℃或者180 ℃完全熔融的背景散射，如图7(b)所示，成功得到了d-iPP链在shish中的取向信息.图7证明了长链在shish中只起引发作用，但扩散较慢，不是shish的主体.Fig. 7(a) Temperature dependence of SANS profiles of deuterium labeled iPP during heating from 25 °C to 180 °C. The labeled fraction is denoted by S, M, and L for short D, medium D, and long D, respectively. (b) The change in SANS scattering intensity between 166 and 180 °‍C (left) and between 168 and 180 °‍C (right) for each of the three deuterium-labeled blends. (Reprinted with permission from Ref.[41] Copyright (2007) American Association for the Advancement of Science).3.4凝胶溶胶或者溶液中的胶体粒子或者大分子在合适条件下相互连接，形成空间网络结构，最后失去流动性，整个体系变成一种外观均匀，并保持一定形态的弹性半固体，这种弹性半固体称为凝胶. 凝胶在有机体的组成中占重要地位，人体内的肌肉、皮肤、细胞膜、血管壁，以及毛发、指甲、软骨等都可看作是凝胶. 相对于稀溶液，凝胶体系中的结构和相互作用更加复杂，小角中子散射方法，可用于研究此类体系的微观结构[42,43]、凝胶相的形成过程[44]和形成机理等[45].Endo等利用SANS研究不同浓度的间规聚丙烯(sPP)在氘代十氢萘溶剂中形成的物理凝胶的结构[46]，散射曲线如图8(a)所示. 散射曲线在某一q范围的斜率表示在相应正空间尺度上散射体的分形维数. 浓度最低的sPP十氢萘溶液(2 wt%)的散射曲线低q区间分形维数1，说明在交联点之间有棒状结构，中等q值范围内分形维数4，类似光滑球形外表面. 所以假设sPP纳米晶为球形结构(用贝塞尔方程拟合)，纳米晶之间存在的非晶sPP链形成的网络结构(用Ornstein-Zernike方程拟合)，纳米晶球之间进行Percus-Yevick近似，就可以得到交联点形状、尺寸随sPP浓度和温度变化的定量关系(图8(b)).Fig. 8(a) SANS profiles of the nitrogen quenched gel with differentsPP concentrations (symbols) and corresponding fitting results (solid lines). The profiles are vertically shifted to avoid the overlap. (b) Schematic illustration of hierarchical structures in gel LN suggested by the SANS profiles. (Reprinted with permission from Ref.‍[46] Copyright (2019) The Royal Society of Chemistry)3.5多孔材料中子直接作用于原子核，具有很强的穿透性，可以轻松穿透较厚的多孔材料，从而在1~100 nm范围内研究其内部孔隙的孔隙率、尺寸分布、各向异性、孔的连接性和比表面积，并且可以追踪这些参数对其容纳和吸附性能的影响.Yang等利用小角中子散射研究我国四川盆地龙马溪页岩的多孔结构[47,48]. 用多分散球形孔模型和Porod方法分析中子散射数据得到的比表面积和孔隙率，都大于压汞法得到的结果，说明样品中存在盲孔. 随着样品埋藏深度的增加，盲孔数量也随之增加，并且与有机碳含量存在相关性. 这个例子需要注意样品多重散射对散射曲线的影响，通常页岩样品厚度在200 μm的情况下可以保证单次散射；具体实验中需要测量不同厚度样品散射曲线来避免多重散射.碳纤维是重要的工业材料，小角中子散射可以对碳纤维内的孔隙缺陷进行精确的表征. Jafta等利用小角中子和小角X射线对多孔碳纤维内的孔隙率和比表面积进行了精确的分析[49]. 同时还用弦长分布函数分析了体系中孔隙的空间分布，发现孔的分布相对无序. 如果多孔材料的孔隙分布比较窄，就可以用于研究液体在空间受限行为、各种气体在孔隙内的吸附和脱吸附. Melgar等利用多金属氧酸盐为水分子提供含有不同配体的孔隙，研究水分子在孔隙内的分布情况[50]，研究表明，当孔隙小于1.1 nm，水分子将不能进入孔隙从而去润湿. Bahadur等利用小角中子散射研究二氧化碳在多孔碳材料内的高压吸附行为[51]. 观察到二氧化碳在微孔内随着压强的非线性吸附，微孔尺寸从约5 Å增加到7 Å. 但氩气在同样压强作用下的吸附并没有引起孔隙尺寸的变化. 说明吸附二氧化碳后，孔隙内的压强大于外界压强，推测孔内存在很强的吸附引起的溶解压.3.6生物大分子生物大分子种类丰富，多尺度结构复杂，其内部结构和作用原理的解析对解开生命的奥秘、开发新型药物等意义重大. Shi和Li对小角X射线在该领域的研究进展和一般分析方法进行了详细的阐释[52]，介绍的分析方法和研究方向与本小节介绍的内容有一些类似和重叠，有兴趣的读者可以自行查阅. 中子凭借其特性和与X射线的互补在生物大分子方面的应用前景也十分广阔[53].生物大分子的小角中子散射表征难度相对较高，第一，氘代样品的制备难度大，需要利用氘水和氘带碳源培养特定的细菌，粉碎后再纯化需要的氘带样品；第二，小角中子散射是一种低空间分辨率的表征手段，对于复杂体系的散射，人们通常将小角中子散射与其他实验手段和分析方法如透射电镜、X射线晶体衍射、核磁共振以及模拟方法等结合起来对散射数据进行分析，如图9所示. David等综述了利用小角散射研究生物大分子[54]. 在生物大分子方面小角中子散射的研究内容包括但不限于：(1)肽链、核酸、蛋白质[55]、双层磷脂膜、淀粉、纤维素等生物大分子在不同环境下的结构；(2)肽链、核酸、蛋白质和双层磷脂膜等的相互作用和组合结构；(3)病毒、细胞器等.Fig. 9A scheme of an SAS experiment, structural tasks addressed and the joint use with other methods. The nominal resolution of the scattering data is indicated asd = 2 p/s. (Reprinted with permission from Ref.[56] Copyright (2007) Elsevier Ltd.).对于生物大分子这类复杂体系，在能够达成科学目标的前提下，模型设计需要尽可能地简单，将变量维持在可接受范围内. 如果散射体非常复杂，由多个具有不同结构、功能的部分组成，需要使用氘代对各个部分进行衬度匹配. 数据分析方面，第一步，对散射数据做定性或半定量的分析，例如稀溶液，可以通过Guinier作图分析散射体均方旋转半径，Porod作图分析体系拓扑结构或者分形维度；第二步，依据已知数据建立模型，分析数据. 数据分析模型通常有以下2种：第一种是依赖于散射数据的可迭代优化模型，依据模型的计算曲线和实验曲线的均方差对模型的一些变量进行迭代优化，如规则几何模型拟合、逆蒙特-卡洛(RMC)方法[21,57]、从头计算(ab initio)方法[20]等；第二种是不依赖于散射数据的独立模型(强烈依赖于所用力场)，例如独立的分子动力学或者蒙特-卡洛模型，独立模型的计算SANS曲线可以与实验曲线对比，或者依据实验曲线与模型得到的可能结构进行筛选[58].限于篇幅，以下举几个有代表性的实例. 如图10为天冬氨酰-tRNA合成酶(Aspartyl-tRNA synthetase complexed)与tRNA复合物结构的小角X射线和小角中子散射联合研究图示[59]. Petoukhov和Svergun分别利用ab initial的串球模型分析复合体系的低分辨结构，如图10(A)和10(B)所示，然后利用复合物各个部分的X射线晶体学结构和刚体建模方法拟合X射线和中子散射数据，得到体系在溶液中的高分辨结构模型.Fig. 10(A) Aspartyl-tRNA synthetase complexed with tRNA. (a, b) Comparisons of the crystal structure with the ab initio bead models generated by the program MONSA. In the high resolution model, the protein and tRNA are shown as blue and magenta backbones, in the bead model corresponding phases are presented in gray and yellow, respectively. (c) Best rigid body model generated by SASREF. (d) A SASREF model with different orientations of tRNA. Right view is rotated by 90° about horizontal axis. (B) Scattering profiles from the Aspartyl-tRNA synthetase complex with tRNA. The simulated data are shown by dots, the fits obtained by the program MONSA and the program SASREF are displayed as red solid and blue dashed lines, respectively. 1 and 2 are X-ray scattering curves of the dimeric protein and the entire complex, respectively. 3-7 are neutron scattering patterns at 0, 40%, 55%, 70% and 100% D2O, respectively. The patterns are displaced in logarithmic scale for better visualization. (Reprinted with permission from Ref.[59] Copyright (2006) Springer European Biophysics Journal).同步辐射和X射线晶体学是研究生物大分子结构的利器，在得到蛋白质的晶体结构后，利用刚体建模方法，或者分子动力学模拟，结合小角X射线和小角中子散射，可以研究各类蛋白在溶液中的结构和相互作用. Shrestha等利用小角中子散射、小角X射线散和分子动力学模拟研究天然无规蛋白(intrinsically disordered protein)结构[60]，发现Flory指数为0.54，介于理想链的0.5和自避行走链的0.588之间.4总结小角中子散射技术在基础、应用、产业化的各个领域中都有广泛的应用. 由于篇幅所限，本文只是首先从原理和实践两个方面对这一技术进行了简要的介绍，然后列举了小角中子散射在高分子溶液、高分子共混物和复合材料、高分子结晶、凝胶、多孔材料和生物大分子等体系结构表征方面的一些典型应用，希望能够进一步扩展我国的SANS用户群体. 如果需要更深一步了解SANS或者中子散射技术在高分子科学中的应用，可以参考一些专业书籍[12,61,62].参考文献1Borsali R,Pecora R.Soft-Mattter Characterization.Springer,2008.377-9522Cebe P,Hsiao B S,Lohse D J.Scattering from Polymers Characterization by X-rays, Neutrons, and Light.Washington DC:American Chemistry Society,2000.1-1163Roe R J.Methods of X-ray and Neutron Scattering in Polymer Science.Oxford:Oxford University Press,2000.1-804Feigin L A,Svergun D I.Structure Analysis by Small-Angle X-Ray and Neutron Scattering.New York and London:Plenum Press,1987.275-320.doi:10.1007/978-1-4757-6624-0_95Dianoux A J,Lander G.Neutron Data Booklet Second Edition (July 2003).2020-10-25.https://www.ill.eu/fileadmin/user_upload/ILL/1_About_ILL/Documentation/NeutronDataBooklet.pdf6National Nuclear Data Center.Evaluated Nuclear Data File (ENDF).2020-10-25.https://www.nndc.bnl.gov/exfor/endf00.jsp.doi:10.2172/9818137Zuo T S,Cheng H,Chen Y B,Wang F W.Chinese Phys C,2016,40(7):76204.doi:10.1088/1674-1137/40/7/0762048Carpenter J M, Agamalian M.J Phys:Conference Series,2010,251:012056.doi:10.1088/1742-6596/251/1/0120569Han Z,Zuo T,Ma C,Cheng H.Instrum Sci Technol,2019,47:448-465.doi:10.1080/10739149.2019.159773310Zhang H,Cheng H,Yuan G,Han C C,Zhang L,Li T,Wang H,Liu Y T,Chen D.Nucl Instrum Meth A2014,735:490-495.doi:10.1016/j.nima.2013.09.06511Anderson K.Reactor & Spallation Neutron Sources.Oxford:Oxford School of Neutron Scattering,2013.55-7612Higgins J S,Benoît H C.Polymers and Neutron Scattering.Oxford:Clarendon Press,1994.86-9513Rehm C,Barker J,Bouwman W G,Pynn R.J Appl Crystallogr,2013,46(2):354-364.doi:10.1107/s002188981205002914Du R,Tian H L,Zuo T S,Tang M,Yan L,Zhang J R.Instrum Sci Technol,2017,45(5):541-557.doi:10.1080/10739149.2016.127822915Hammouda B.Probing Nanoscale Structures-The SANS Toolbox.Gaithersburg:National Institute of Standards and Technology Center for Neutron Research,2010.31-19116Kline S.J Appl Crystallogr,2006,39(6):895-900.doi:10.1107/s002188980603505917Butler P,Doucet M,Jackson A,King S.SasView for Small Angle Scattering Analysis (July 2020).2020-10-25.https://www.sasview.org/18Konarev P V,Svergun D I.IUCrJ,2018,5(Pt 4):402-409.doi:10.1107/s205225251800590019Petoukhov M V,Svergun D I.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr,2015,71(Pt 5):1051-1058.doi:10.1107/s139900471500257620Volkov V,Svergun D.J Appl Crystallogr,2003,36:860-864.doi:10.1107/s002188980300026821Gereben O,Pusztai L,McGreevy R L.J Phys Condens Matter,2010,22(40):404216.doi:10.1088/0953-8984/22/40/40421622Li Z,Cheng H,Li J,Hao J,Zhang L,Hammouda B,Han C C.J Phys Chem B,2011,115(24):7887-7895.doi:10.1021/jp203777g23Hu W T,Yang H,He C,Hu H Q.Chinese J Polym Sci,2017,35(9):1156-1164.doi:10.1007/s10118-017-1969-724Cotton J P,Decker D,Benoit H,Farnoux B,Higgins J,Jannink G,Ober R,Picot C,des Cloizeaux J.Macromolecules,1974,7(6):863-872.doi:10.1021/ma60042a03325Goossen S,Bras A R,Pyckhout-Hintzen W,Wischnewski A,Richter D,Rubinstein M,Roovers J,Lutz P J,Jeong Y,Chang T,Vlassopoulos D.Macromolecules,2015,48(5):1598-1605.doi:10.1021/ma502518p26Hao J,Cheng H,Butler P,Zhang L,Han C C.J Chem Phys,2010,132(15):154902.doi:10.1063/1.338117727Hore M J A,Hammouda B,Li Y,Cheng H.Macromolecules,2013,46(19):7894-7901.doi:10.1021/ma401665h28Jia D,Muthukumar M,Cheng H,Han C C,Hammouda B.Macromolecules,2017,50(18):7291-7298.doi:10.1021/acs.macromol.7b0150229Cheng H,Wu C,Winnik M A.Macromolecules,2004,37(13):5127-5129.doi:10.1021/ma049620130Hammouda B,Jia D,Cheng H. 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增材制造又称3D打印是一项新兴技术，其为制造高度复杂的三维几何形状产品提供了灵活和快速的平台。3D打印在诸如航空航天、能源、机械超材料和生物医学工程等领域的应用有独特的优势。立体光刻技术是一种最早和最广泛使用的增材制造技术，微立体光刻技术（PµSL）用紫外线光束在光敏树脂表面有选择地固化，投射出的图案能够以微米级的高分辨率制造复杂的三维结构。一方面，由于3D打印产品潜在的广泛应用，开发适用于高分辨率立体光刻技术的新型光敏树脂和预聚物有巨大的需求。另一方面，陶瓷材料广泛应用于各个领域，但传统的加工陶瓷的方法诸如铸造和压力成型等只限于相对简单的几何形状；聚合物陶瓷前驱体结合增材制造技术方法提供了有效的途径制备复杂形状的陶瓷产品，打印的陶瓷前驱体经烧结热处理可转换成复杂立体结构的陶瓷制品。近期，新加坡南洋理工大学Prof. Hu Xiao团队提出了一种简单而有效的方法即通过改变前驱体分子结构制备可3D打印的陶瓷前驱体聚合物的方法。该团队利用新型微立体光刻打印机(nanoArch S140，摩方精密BMF)实现了基于硫醇-烯点击化学的SiOC前驱体的高精度3D打印（图一）。打印的样品在1000℃热解后转化的SiOC陶瓷具有高保真度。由四硫醇（4T）配方转化的SiOC陶瓷样品展现出优异的机械强度，超过了基于三硫醇（3T）的和目前文献报道的其它SiOC陶瓷前驱体聚合物。图 1.用面投影微立体光刻技术（PμSL）打印陶瓷前驱体聚合物示意图众所周知，材料的机械性能依赖于其分子结构和交联网络。均匀和高度交联网络的材料可以表现出更好的机械性能。化合物4T拥有四个硫醇基团, 因此可在硫醇-烯点击聚合中形成更密集和更均匀的交联结构，其产生的均匀和高度交联的结构有可能使陶瓷前驱体聚合物热解后形成规则和更密集的SiOC陶瓷，从而增强机械性能。图2中所示结果符合这一推断，在相同的热解温度下4T衍生样品的抗压强度为337 MPa，比3T衍生样品的抗压强度高出两倍多。4T衍生的陶瓷样品的抗压强度也高于文献报道的其它陶瓷前驱体聚合物衍生的SiOC样品。图 2.PμSL打印制备样品的力学性能相较于线性硫醇化合物强烈的令人厌恶的气味，本工作所采用的多支链硫醇气味低。而且得到的光敏陶瓷前驱体在BMF PµSL打印机上可实现高精度3D打印（图3）。图 3. 摩方精密的S140所打印的陶瓷前驱体和转化的陶瓷样品本工作提出的方法操作简单，通过合理选择单体硫醇-烯前驱体配方即可达到优化最终产物性能的目的，这不仅适用于高力学强度SiOC陶瓷的3D打印，也可以适用于其它高性能聚合物衍生的陶瓷的制备。这个工作以“High Precision 3D Printing of High Strength Polymer Derived Ceramics: Impact of Precursor’s Molecular Structure”为题发表在《Advanced Engineering Materials》期刊上。

p style=" text-align: center " strong span style=" font-size: 24px " Bruker Fusion-SV: 完全整合 HRAM-MS和 NMR 数据实现无与伦比的分子结构验证软件 /span /strong /p p style=" text-align: center " a free nuclear magnetic resonance educational webinar /p p style=" text-align: center " september 6-7, 2016 /p p & nbsp /p p span style=" color: rgb(84, 141, 212) " strong 第一期 9月6日 - 北京时间下午3点 /strong /span /p p a href=" https://mc.bruker.com/acton/form/5109/018e:d-0003/0/-/-/-/-/index.htm" https://mc.bruker.com/acton/form/5109/018e:d-0003/0/-/-/-/-/index.htm /a /p p span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong img style=" width: 37px height: 55px " title=" " border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201608/insimg/7dc43ae2-afd3-433e-bfed-c66c8d23c2b7.jpg" width=" 37" height=" 55" / span style=" color: rgb(255, 0, 0) font-size: 18px " 将以上链接拷贝至浏览器进行注册报名 /span /strong /span /p p span style=" color: rgb(255, 0, 0) " /span & nbsp /p p span style=" color: rgb(84, 141, 212) " strong 第二期 9月7日 - 北京时间下午3点 /strong /span /p p a href=" https://mc.bruker.com/acton/form/5109/018f:d-0003/0/-/-/-/-/index.htm" https://mc.bruker.com/acton/form/5109/018f:d-0003/0/-/-/-/-/index.htm /a /p p style=" text-align: left " img style=" width: 37px height: 55px " title=" " border=" 0" hspace=" 0" vspace=" 0" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201608/insimg/5faacf5e-2d9f-4d3a-8a7d-4c5b57a1ee23.jpg" width=" 37" height=" 55" / span style=" color: rgb(255, 0, 0) font-size: 18px " strong 将以上链接拷贝至浏览器进行注册报名 /strong /span /p p & nbsp /p p span style=" color: rgb(84, 141, 212) " strong Seminar Overview /strong /span /p p span style=" color: rgb(84, 141, 212) " strong 研讨会概览 /strong /span /p p 　　这个独创的软件包能够使用户轻松地整合高分辨率精确质量质谱(hram-ms)和核磁(nmr)的互补数据，从而使有机小分子结构鉴定结果的特异性得以显著提升。在fusion-sv的帮助下, 对数据的完全解读只需化学家与谱学数据进行最小程度的互动, 就可直接获得清晰易懂的报告。bruker fusion-sv是为化学家的需求量身定制的，是学术和工业实验室的理想工具，对于制药工业领域的合成化学家尤为适用。 /p p span style=" color: rgb(84, 141, 212) " strong What you will discover？ /strong /span /p p 　　此次教育性的网络研讨会将对fusion-sv进行总体介绍，着重展示其关键特性，演示分子结构验证的工作流程。请加入单璐博士和徐雯欣博士，他们将演示如何运用fusion-sv软件不折不扣的简单和自动化方法为谱学非专业人士提供解答。 /p p span style=" color: rgb(84, 141, 212) " strong Who should attend？ /strong /span /p p 　　欢迎以下相关人士参加： /p p 　　在科研机构或工业领域，从事或专注于有机合成化学和工艺过程开发的经理、科研工作者和技术人员，包括：有机合成和工艺过程化学家、分析化学家、化学工程师、化学和制药科学的学生等。 /p p span style=" color: rgb(84, 141, 212) " strong Presenters /strong /span /p p style=" text-align: center " strong img title=" presenter_bruker_fusion_webinar.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201608/uepic/b584b3b8-525d-4982-a9db-6758544dc16a.jpg" / /strong /p p style=" text-align: center " strong Dr. lu shan (biography), application manager, bruker china /strong /p p style=" text-align: center " strong Dr. wenxin xu (biography) application specialist bruker china /strong /p

p style=" line-height: 1.75em text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201605/insimg/10b97d65-a440-46ce-8444-f08d5fcc0fd3.jpg" title=" QQ图片20160526093428.jpg" / /p p style=" line-height: 1.75em text-align: center " 章新政、李梅、柳振峰（由左至右）在中国科学院生物物理所的实验室内合影 /p p style=" line-height: 1.75em " & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 近日，中国科学院生物物理研究所柳振峰研究组、章新政研究组与常文瑞/李梅研究组通力合作，联合攻关，通过单颗粒冷冻电镜技术，在3.2埃分辨率下解析了高等植物(菠菜)光系统II-捕光复合物II超级膜蛋白复合体(PSII-LHCII supercomplex)的三维结构。该项研究工作于5月18日在《自然》(Nature)期刊作为长篇主题论文(Article)在线发表。 /p p style=" line-height: 1.75em text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201605/insimg/40e208d7-2d2e-41ef-b61d-30c43ddd32e7.jpg" title=" QQ图片20160526093928.jpg" / /p p style=" line-height: 1.75em text-align: center " 章新政在中国科学院生物物理所的实验室内展示冷冻电镜 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　光合作用为地球上几乎所有生命体提供赖以生存的物质和能量，基于结构的光合作用机理研究不仅具有重要的理论意义，同时也将为解决能源、粮食、环境等问题提供具有启示性的方案。植物光合作用的原初反应是从光系统II开始的，光系统II是由25个以上蛋白质亚基以及众多色素和其它辅因子组成的超大膜蛋白-色素复合物。该复合物中包含了天线系统、反应中心系统以及一个能在常温常压下裂解水释放氧气的放氧中心。解析植物光系统II神秘而复杂的精细结构将有助于理解该超分子机器的工作原理，也是结构生物学研究领域中多年来一直追求的热点和难点课题，并且是光合作用研究领域中众所期盼的一个超大膜蛋白-色素复合体三维结构。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　在对高等植物光系统II超大膜蛋白复合物样品的分离制备和晶体学研究方法长期探索的基础上，该研究团队及时引进并应用单颗粒冷冻电镜技术，通过联合三个课题组的优势科研力量并发挥各自的特长，团结奋战，协作攻关，以最高的效率在较短的时期内取得了突破性进展，高质量完成了该项具有高度挑战性的国际前沿研究课题。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　此次所解析的菠菜PSII-LHCII超级复合物的总分子量约1.1兆道尔顿(megadalton)(1,100 kDa)，形成了一个同质二聚体的超分子体系。每个单体中包含了25个蛋白亚基、105个叶绿素分子、28个类胡萝卜素分子和众多的其它辅因子。研究结果首次揭示了这一高度复杂的超分子体系的总体结构特征和各亚基的排布规律。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　在每个菠菜PSII核心复合物的外周，结合了主要捕光复合物LHCII三聚体，以及分子量分别为29 kD和26 kD的次要捕光复合物CP29和CP26。该项工作首次解析了CP29的全长结构和CP26的结构，并发现了这三个不同外周捕光复合物与核心复合物之间相互装配和识别的机制和位点。在准确指认了外周捕光复合物与核心复合物界面上的三个小亚基的基础上，合理解释了它们在介导二者之间装配以及稳定超级复合物方面的作用。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　外周捕光复合物为光系统II核心复合物提供激发能，而二者之间的能量传递途径多年来一直未能得到精确解析。在对菠菜PSII-LHCII超级复合物内部高度复杂的色素网络进行深入分析的基础上，首次揭示了LHCII、CP29以及CP26向核心天线复合物CP43或CP47传递能量的途径。同时，还对在光保护过程中发挥作用的潜在能量淬灭位点进行了定位。研究结果对于进一步在分子水平理解PSII-LHCII超级复合物中的能量传递时间动力学和光保护机理具有重要意义。 /p p style=" line-height: 1.75em " 　　该工作由生物物理所三个课题组共同完成，博士研究生魏雪鹏和助理研究员苏小东为该项工作的共同第一作者。该研究工作得到了中科院B类先导“生物超大分子复合体的结构、功能与调控”专项、科技部“973”重大科学问题导向项目“光合作用与‘人工叶片’ ”和自然科学基金的共同资助，研究员柳振峰和章新政得到了国家“青年千人计划”的资助和支持。该项工作得到生物物理所生物成像中心、 国家蛋白质科学中心(上海)、生物物理所蛋白质科学研究平台等有关工作人员的大力支持和帮助。 /p p style=" line-height: 1.75em text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201605/insimg/f7e41d6a-ef3b-45c0-8e8a-a702c6a63549.jpg" title=" W020160523352780363591.jpg" / /p p style=" line-height: 1.75em text-align: center " 菠菜PSII-LHCII复合物整体结构（顶视图） /p p br/ /p

p 　　8月21日，清华大学生命科学学院施一公教授研究组在国际顶级期刊《科学》(Science)同时在线发表了两篇背靠背研究长文，题目分别为“3.6埃的酵母剪接体结构”(Structure of a Yeast Spliceosome at 3.6 Angstrom Resolution)和“前体信使RNA剪接的结构基础”(Structural Basis of Pre-mRNA Splicing)。第一篇文章报道了通过单颗粒冷冻电子显微技术(冷冻 a href=" http://www.instrument.com.cn/zc/1139.html" target=" _blank" title=" " style=" color: rgb(0, 112, 192) text-decoration: underline " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 电镜 /span /a )解析的酵母剪接体近原子分辨率的三维结构，第二篇文章在此结构的基础上进行了详细分析，阐述了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。清华大学生命学院闫创业博士、医学院博士研究生杭婧和万蕊雪为两篇文章的共同第一作者。 /p p br/ /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/noimg/b202201c-2ed2-4d9c-a084-73f2641f7e4b.jpg" title=" 基因剪接的分子机制示意图。.jpg" / /p p style=" text-align: center " 剪接体复合物的三维结构。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201512/noimg/b44dc927-7a91-4726-88a1-355193597e07.jpg" title=" 剪接体复合物的三维结构。.jpg" / br/ /p p style=" text-align: center " 基因剪接的分子机制示意图。 /p p 　　这一研究成果具有极为重大的意义。自上世纪70年代后期RNA剪接的发现以来，科学家们一直在步履维艰地探索其中的分子奥秘，期待早日揭示这个复杂过程的分子机理。施一公院士研究组对剪接体近原子分辨率结构的解析，不仅初步解答了这一基础生命科学领域长期以来备受关注的核心问题，又为进一步揭示与剪接体相关疾病的发病机理提供了结构基础和理论指导。 /p p 　　附论文链接： /p p 　　 a href=" http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac7629" _src=" http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac7629" http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac7629 /a /p p 　　 a href=" http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac8159" _src=" http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac8159" http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac8159 /a /p p & nbsp & nbsp 相关新闻： /p p 　　 a href=" http://www.instrument.com.cn/news/20150821/170416.shtml" target=" _blank" title=" " 冷冻电镜助力施一公发表诺奖级别研究成果 /a & nbsp & nbsp /p

p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/a30b56e7-51e3-4fed-aa1a-7c72bf69ff0e.jpg" title=" 1.jpg" alt=" 1.jpg" style=" text-align: center max-width: 100% max-height: 100% " / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " 英国剑桥分子生物学实验室的冷冻电子显微镜图片 /span span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 来源：剑桥MRC分子生物学实验室 /span /p p 　　一项革命性的蛋白质三维形状测定技术正在蓬勃发展。上周，一个收集由冷冻电子显微镜（cryo-EM）测定的蛋白质和其他分子结构的数据库，获得了第10000个数据条目。 /p p 　　据《自然》报道，近年来，各实验室向电子显微镜数据库（EMDB，由欧洲生物信息研究所建立，旨在满足学术界对于冷冻电镜数据的需求）提交的数据呈指数级增长，这主要因为全世界实验室cryo-EM数量的爆发式增长。尽管数据库也接收其他电子显微镜结构分析的数据，但其中绝大部分数据来自cryo-EM。 /p p 　　cryo-EM通过将蛋白质或其他生物分子急速冷冻，并用电子对其轰击，从而生成单个分子的显微图像。它们被用来重建分子的三维形状或结构。这有助于揭示蛋白质如何工作、它们在疾病中如何发挥作用，以及如何用药物靶向它们。 /p p 　　此前几十年，X射线晶体衍射一直是备受结构生物学家青睐的研究方法，该方法首先使蛋白质结晶，然后用X射线对其连续打击，并根据衍射光的信号模式重建它们的形状。 /p p 　　X射线晶体衍射法虽然能够生成高质量的分子结构，但并不是所有蛋白质都可轻易使用，因为有些蛋白质可能需要数月或数年才能结晶，而有些甚至根本无法结晶。 /p p 　　这便体现出cryo-EM的优越性，该方法无需蛋白质结晶，但这项技术也存在局限，比如它经常生成低分辨率结构。 /p p 　　2012到2013年，由于在硬件和软件方面的突破，催生了更灵敏的电子显微镜和可将拍摄到的图像转换成分辨率更高的分子结构的复杂软件。 /p p 　　该项技术专家、英国剑桥MRC分子生物学实验室（LMB）结构生物学家Sjors Scheres说，这为cryo-EM的迅猛发展铺平了道路。 /p p 　　LMB结构生物学家Richard Henderson因对cryo-EM技术发展的贡献获得了2017年诺贝尔化学奖。他说，即使在这项技术取得进步后，最初的增长也很缓慢，因为只有少数实验室配置了该设备。但当他们开始使用冷冻技术绘制分子的详细结构图像时，比如被称作蛋白质制造机器的核糖体，这项技术很快就引起了其他科学家及其所在机构和资助者的注意。 /p p 　　Henderson说：“所有投资于其他研究和做出错误决定的人，花了一年的时间才赶上来。” /p p 　　他预计，到2024年，利用冷冻电镜技术测定蛋白质结构的数量将超过X射线晶体衍射法。cryo-EM已经取代了X射线晶体衍射，成为科学家特别感兴趣的研究嵌入细胞膜的蛋白质的工具。许多膜蛋白与疾病有关，可为药物提供靶点。 /p p 　　此外，Henderson还认为cryo-EM的发展将在某个时期开始放缓。他说，影响其快速增长的一个因素是成本高，一台如此强大的显微镜其成本可能超过500万英镑（700万美元）。而它们每天的运行成本也高达数千英镑，并且需要专门的实验室来安置，以降低震动。 /p p 　　Henderson正在努力说服相关公司开发性能好且价格更便宜的cryo-EM，以进一步推广这项技术。（徐锐） /p p br/ /p

在近代生物学发展史上，有一个问题逐渐占据了科学家的视野：蛋白质、核酸、多糖… … 这些构成生命活动基础的大分子的微观结构是什么样的？解决这个问题满足的不仅仅是科学家们的好奇心，更重要的是对结构的认知将极大地帮助人类在分子层面理解复杂的生命活动，并据此设计出阻止或加强其作用的药物，特别是基于蛋白质结构的药物研发。我们现在知道目前解析生物大分子结构的主流实验手段是X射线晶体学和冷冻电镜，而AI又与这两种手段相辅相成。但在生物学发展早期，我们只能推测大分子的成分，窥见它们精巧而严密的运作机制，但对它们的结构细节一无所知，而结构的未知又影响了人类理解它们的功能。诺贝尔奖获得者费曼曾经半开玩笑地说：“许多基础的生物问题是非常容易解决的：只要能看到它们就行！"然而观测这些微小的分子以及它们那更加微小和复杂的空间结构谈何容易，实际上，这个问题直到今天也不能称得上完全解决。但几十年来，科学家们为此付出了巨大的努力并取得了可观的成果，并最终形成了结构生物学。这是一个漫长而艰难的故事，但也不乏有趣之处。01X射线晶体学的得与失1895年，威廉伦琴发现了X射线。这种具有穿透性的电磁波是19世纪最重要的物理学发现之一，对许多领域和学科都产生了深远的影响，不过这不是本文要讨论的重点，我们直接来看X射线是如何影响甚至可以说奠定了近代结构生物学的发展的。简单来说，人们发现极细的X射线流在穿过化合物晶体后，会在照相板呈现出一些具有规律的衍射图案，这些衍射图案是否有可能反映出了晶体的原子排列规律呢？经过几十年的探索，科学家们终于找到了通过数学规则，利用X射线衍射图案来推算晶体中原子排列的方法。这一技术，使得制备晶体→X射线衍射→推算结构的解析大分子结构的方式成为可能，X射线晶体学的时代开启了。X射线解析蛋白质结构的首例突破是在1960年。约翰与他的同事马克斯佩鲁兹””解析了第一个蛋白质——抹香鲸肌红蛋白的三维结构。与今天科学家们能解析的蛋白结构相比，肌红蛋白的结构较为简单，仅由8条α螺旋组成，且没有4级结构。但在当时，所有人都知道，一个新的时代开启了。蛋白质的折叠方式与空间构象对于蛋白质的功能有着决定性的作用。掌握了蛋白的三维结构，就掌握了开启和关闭蛋白功能的钥匙。在接下来的几十年里，一个又一个重要的蛋白质结构被解析出来，核糖体、肌动蛋白、ATP酶、氧化还原酶、RNA聚合酶… … 结构生物学的黄金时期一直持续到本世纪，以至于2006年诺贝尔化学奖获得者罗杰科恩伯格后来说“2007年至2019年，当我为Nature杂志工作时，我们经常对结构生物学论文的数量开玩笑：似乎每周都有一个新的、重要的蛋白质结构发表。”X射线晶体学并非完美，它的缺陷在这个过程中暴露出来。首先，想要获得一个相对完整的模型，就要获得分辨率足够高的能够得到清晰的X射线“照片”的蛋白晶体，另外，一次X射线穿透获得的是晶体某一角度的衍射图案，这对于计算蛋白质三维结构是远远不够的，需要多角度的几百张甚至成千上万张照片才能构建出一个蛋白质三维结构的雏形，并通过建模和修正得到最终的成品“模型”。这期间的工作量特别是数学部分无疑是巨大的，即使有计算机和更好的X射线设备的辅助计算，X射线晶体学仍然很耗时。还有一个问题是，一些类型的蛋白质被证明很难或不可能结晶，如何进行对于此类蛋白三维结构的探索呢？02冷冻电镜与传统的常温电镜不同，冷冻电镜通过将样品冷冻在一层非晶体的玻璃态冰膜中然后在低温下用电镜成像观察，从而得到结构。这个方法无疑不再对蛋白晶体有硬性要求，可以最大可能的观察到生物大分子的自然状态下。并且，由于样品制备时使用了瞬时冷冻的技术，与X射线晶体衍射学相比，冷冻电镜技术可以瞬时的捕捉到同个样品在不同状态下的近生理构象。不过，虽然这项技术发明得很早，但起初只能对于病毒等较大或具有高度对称性的结构进行解析。因为电镜用于轰击样品的电子具有高能量，无论是生物样品本身还是仪器都难以承受长时间的轰击，而有限次数的曝光得到的图像偏差过大，难以用于精细的结构生物学领域。为了降低电子对样品的损伤，冷冻电镜在低温下，采用了低剂量的图像采集方案，增强图像的信噪比。而近年来，直接电子检测相机的研发和飞速发展的图像处理算法的应用，使得冷冻电镜的分辨率得到了飞跃式的提升，这次分辨率的极大提升，被称为“第一次分辨率革命”。另一方面，随着电镜本身的技术发展，目前已经可以利用冷冻电镜技术观察到原子分辨率的信息，在300 kV冷冻电镜的帮助下，水分子的氢氧原子清晰可见，这就是近年来震撼了冷冻电镜学界的“第二次分辨率革命”。另外，200 kV的冷冻电镜也已经以高分辨解析、多功能用途而广泛安装使用。近年来，冷冻电镜逐渐成为了生物大分子解析的主流手段之一，但是一台冷冻电镜高昂的价格令许多科研工作者或药企研发人员望而却步。而为了使更多的科研工作者能在分辨率革命中受利，在诺贝尔化学奖得主Richard Henderson的呼吁和推动之下，更为“接地气”的100 kV冷冻电镜也被研发出来。100 kV的电镜打破了对于高电压的需求，在电镜整体设计上和相机选择上都以最高性价比的方案进行整合，相比之下较低的价格，使得100 kV的冷冻电镜成为了一台人人都有机会使用的冷冻电镜。03AI的未来？我们在文章最初说过，研究蛋白质和其他大分子的结构是为了了解其功能，并最终转化为改善人类健康和生命质量的应用成果。为了这个目标，科学家们利用X-射线晶体学和冷冻电镜技术解析了一个又一个蛋白的结构，而在无数量变的积累背后，是否有一项科学家们追求的质变存在呢？1965年，《生物化学年鉴》说"人们甚至希望有一天可以完全从氨基酸序列中推断出构象。"1972年，克里斯蒂安安芬森在诺贝尔奖演讲中说："我们对序列和三维结构之间相关性的大量数据积累，加上多肽链折叠的能量学理论的日益成熟，预测蛋白质构象的想法越来越现实了。"利用氨基酸序列直接预测蛋白空间构象是结构生物学家和分子生物学家们很早就有的渴望。虽然在过去的几十年中，科学家们一直致力于在实验室中用X射线或者冷冻电镜解析蛋白质结构，但科学家们并不会把“将一切存在的蛋白质用X-射线或者电子束打一遍”作为最终目标，掌握规律才是人类在科学探索中真正想要追求的东西。而AI的发展引出了这一目标成为现实的可能。经过深度学习的算法已经可以做到通过与已知结构的蛋白序列进行比较来预测目的蛋白的结构。尽管要真正解析未知蛋白的结构还言之过早，但诸如AlphaFold2等软件也的确为结构生物学的研究带来了不少便利。通过AlphaFold2等计算模拟的方法，与以冷冻电镜为代表的实验结构生物学相结合，两者相辅相成，为生物大分子结构解析，特别是药物发现领域带来了巨大的助力。04Structure Based Drug Design (SBDD)随着结构生物学的发展，人们对药物靶标蛋白的结构和功能的关系的了解越来越深入，逐渐形成了基于结构的药物设计策略，Structure Based Drug Design (SBDD)。1995年，罗氏基于SBDD开发了蛋白酶抑制剂Saquinavir，其抗逆转录病毒的功效可以配合其他药物治疗艾滋病。也使得基于结构的药物设计策略的潜力得到证实。之后，各类抗病毒、抗肿瘤、炎症等新药研发成功。时至今日，对靶标结构的认知和功能的预测几乎成为创新药开发中绕不过去的一环，以近年大热的难成药靶点KRAS为例，安进公司通过KRAS G12C突变体的GTP结合位点“口袋”研发出了首款抑制剂，而这只是结构生物学在药物开发中发挥基础作用的无数案例的一个。有越来越多的例子证明，结构中一些亚纳米级别的微小细节变化，为最终的药物成功与否带来了决定性的影响。相信在未来，技术的发展将带人类进一步认知生命活动中那微小而浩瀚，精密且复杂的分子世界，并为药物研发和疾病攻克带来更多启发和帮助。

2015年4月9日，国际病毒结构生物学研讨会(International Mini-Symposium of Structural Virology)在所9501会议室顺利召开。会议由生物物理所主办，来自清华大学、中山大学、湖南师范大学以及美国Sripps研究所等专家学者和研究生们参加了此次会议。 　　首先，Sripps研究所的Jack Jonson教授和生物物理所的饶子和院士做了两个关于病毒研究领域的主题报告。Jack Jonson教授向大家介绍了其实验室以 Nudaureliacapensis omega virus、Sulfolobus turreted icosahedral virus 等病毒为基础，利用晶体学、电子显微学等技术手段系统地研究了病毒成熟的过程。饶子和院士作为中国病毒结构生物学的领军人物，他们的工作重点是与人体重大疾病密切相关的病毒的研究。饶院士向大家展示了过去几年在手足口病源病毒EV71以及CA16的系列研究工作，并且向大家阐述了基于结构的抗病毒药物研究动态。此外，饶院士还进一步展示了他们近期关于甲型肝炎病毒的重大研究进展。 　　冷冻电镜这一强大的技术手段在研究生物大分子结构特别是柔性结构研究方面具有特别的优势。生物物理所朱平研究员介绍了他们以冷冻电镜为主要技术手段对染色体30nm丝，染色体重塑复合物Tip49a/Tip49b以及病毒类似颗粒等结构研究 中山大学张勤奋教授则利用这一技术手段对青蟹呼肠孤正二十面体病毒柔性突出进行了结构研究。 　　相对于冷冻电镜，晶体学对于小分子量的生物分子结构研究具有独到的优势。生物物理所孙飞研究员作为生物物理所生物成像中心主任，近年来在发展冷冻电镜成像及图像重构算法方面有着显著的成绩。他向与会人员展示了以兔出血病毒RHDV为研究对象将不同尺度的数据进行整合，利用电镜低分辨数据获得晶体学相位的方法 清华大学的向烨教授以及生物物理所的章新政研究员则展示了利用晶体与电镜等联合手段来研究细菌的病毒&mdash &mdash 噬菌体浸染宿主的过程，这其中包括噬菌体T4噬菌体入口装置的近原子分辨率结构以及&phi 29浸染宿主过程研究。 　　冷冻电镜图像算法上的进步会极大地增加我们对于图像信息的提取。湖南师范大学的刘红荣教授和清华大学的程凌鹏副研究员通过合作系统地研究了非正二十面体对称质型多角体病毒结构并在重构算法上进行改进，使原本缺失的核酸结构得以显示。此外，作为本次会议的主要赞助商无锡App Tec公司的Henry Lu向与会人员展示了他们在利用小鼠与人的Chimera Liver 的Ex Vivo实验所取得的关于抗甲型肝炎病毒药物的研究进展。 　　研讨会报告深入浅出，与会者对冷冻电镜技术成像及算法的发展对于解析生物大分子特别是病毒结构的优势以及基于结构抗病毒药物的研发都表现出极大的热情，与会师生热烈讨论，受益匪浅。

2022年7月12日，由天津市色谱研究会主办，南开大学分析科学研究中心和中山大学药学院共同协办，仪器信息网承办的”首届中国结构质谱前沿论坛”在线上盛大开幕。会议旨在促进我国结构质谱领域科研人员的交流与合作，展示我国在结构质谱领域的最新研究成果，探讨为实现我国追赶全球发达国家结构质谱研究水平做出重点支持的方向。会议将举办5期分论坛，首日邀请了中国科学院大连化学物理研究所张玉奎院士、南开大学化学学院朱守非院长、南开大学邵学广教授、南开大学庞代文教授、威斯康星大学李灵军教授、清华大学瑕瑜教授、南开大学李功玉教授、香港理工大学姚钟平教授、中国科学院大连化学物理研究所李海洋研究员、中国科学技术大学黄光明教授、中山大学李惠琳教授、北京大学白玉副教授、宁波大学化学院唐科奇院长、南开大学张新星研究员等多位业内专家参与特邀讨论环节并进行学术进展报告分享。会议吸引了超过3000人次线上观看并参与互动。会议伊始，由中国科学院大连化学物理研究所张玉奎院士、南开大学化学学院朱守非院长分别致开幕辞，南开大学邵学广教授主持会议。学术报告分享前，威斯康星大学李灵军教授、清华大学瑕瑜教授主持了“中国结构质谱发展现状与未来探讨”的开放讨论环节。多位专家学者就“结构质谱定义”“仪器技术与结构质谱研究的关系”等前沿话题进行了热烈的讨论。接下来的学术报告环节，会议共邀请了香港理工大学姚钟平教授、中国科学院大连化学物理研究所李海洋研究员、中国科学技术大学黄光明教授、北京大学白玉副教授、宁波大学材料化学学院唐科奇教授等6位专家进行了精彩的报告分享。《Protein Mapping and Data Storage:When Peptides Meet Mass Spectrometry》香港理工大学 姚钟平教授人类文明的发展史同时也是信息或数据存储技术发展的历史。而现在的时代是一个大数据的时代，每天产生大量的数据，数据增长的速度也越来越快。这些数据通常以数字的形式存储于光电磁装置，不仅需要较大的物理空间，还不能保存很长时间，因此需要开发耐久而且高密度的数据存储新方法。使用分子来存储数据，是解决此问题的一个方案。比起现在广为报道的利用DNA分子结构进行数据存储的DNA存储技术，多肽可供选择的单体更多，包括20种天然氨基酸及其他非天然氨基酸，因而其产生的序列可提供更高的存储密度；而且多肽比现有的存储媒介及DNA耐久性更好，例如在有数百万年历史的古生物样本中，DNA已经完全降解，而多肽及蛋白质仍可被检测到进而进行科学研究。多肽合成工业也已很成熟，可以以较低价格合成各种各样的多肽；过去二十多年蛋白质组学的迅猛发展，带动了相关硬件和软件的日趋完善，现有质谱技术已可在短时间内对很低量的成千上万条多肽进行测序，这些为利用多肽序列存储数据创造了条件。报告主要介绍了姚钟平与合作团队共同开发的新方法，使用多肽和串联质谱（MS/MS）来存储和读取数据。《高分辨离子迁移谱技术及应用》中国科学院大连化学物理研究所 李海洋研究员近年来,随着大气压样品进样、离子源和离子操控等技术的发展,离子迁移谱已从化学战剂、爆炸物和毒品的专用检测技术迅速发展成为一种在分析领域广泛使用的技术。随着检测对象越来越复杂,对离子迁移谱的分析性能提出了更高要求,特别是对超高分辨能力的需求。报告围绕结构质谱学与离子迁移谱IMS、IMS仪器的研发及应用等方面的内容进行了深入介绍。《Direct Mass Technology 在超大分子结构分析中的应用》赛默飞 黄敏博士电荷检测质谱（CDMS）通过同时测量单个离子的质荷比和电荷数，进而计算获得离子质量m。因此，相较于其他类型质谱，CDMS技术的关键是如何准确地测量单个离子的电荷。目前，电荷检测质谱技术多是能够自行开发质谱仪器硬件，或自行改编FTMS软件的专家才能进行这样的实验。基于此2022年的ASMS会议上，赛默飞重磅推出了直接分析质谱技术（DMT），并将其结合在了Orbitrap上，这使得超大分子量的复杂蛋白的直接质谱检测成为了可能。报告重点介绍了赛默飞直接分析质谱技术在超大分子结构分析中的应用情况。《单细胞代谢组：原位质谱新技术及其应用》中国科学技术大学 黄光明教授近年随着分析手段的不断提高，人们越来越意识到细胞具有个体差异性。即使在相同条件下培养的同源细胞，其在形态、基因表达水平以及生长特性上都存在一定的差别。如果能够在细胞层面上对参与生理病理过程的一些关键生物化学成分进行描述，将有助于了解细胞实现可塑性和稳定性的特定机制。单细胞代谢组学为解答这些问题提供了很好的机会，但对于单细胞代谢组学来说，单细胞样品制备、鉴定细胞内代谢产物和数据分析都需要复杂的技术和模型来进行，相关分析方法也面临许多挑战。报告介绍了黄光明课题组针对分析方法面临的挑战，建立的单细胞质谱分析平台，具有可分析单细胞、高通量、可同时获得化学和生物信息等特点，并进一步介绍了其团队针对单细胞代谢物的质谱应用分析进展。《常压离子化质谱新技术及其生物检测新应用》北京大学 白玉副教授常压质谱由于其高通量、敞开环境下取样、基质的耐受性强等特点，为复杂体系高通量、原位分析提供了可能和机遇。报告介绍了白玉课题组基于常压电离质谱开展的研究进展，包括构建了多种新型常压离子源仪器部件，解决了小分子化合物分析的离子源通用性难题，为生物标志物分析奠定基础。不仅如此，其团队也构建了多维度有机质谱流式分析平台，实现了单细胞中蛋白质和代谢物多维分子信息的同时获取，为肿瘤细胞精准分型及肿瘤耐药等研究提供创新性工具。《高分辨离子迁移谱质谱与分子结构解析应用的探究》宁波大学材料化学学院 唐科奇院长/教授离子迁移谱根据其操作原理可分为弱电场离子迁移谱(IMS)和高场非对称离子迁移谱(FAIMS)两大类，它和质谱(MS)的联用有效的克服了单一质谱技术难以测定分子结构的问题。由于离子迁移谱质谱这项复合技术具有同时确定分子成分和结构的能力，目前已被各大国际质谱公司采用并开发出了相应的商用产品，在分析化学，生命科学等多个领域里得到了广泛应用。报告介绍了各类迁移谱技术的发展和机理，并探讨了如何实现超高分辨率离子迁移谱的技术和方法，包括将高场非对称离子迁移谱和弱电场离子迁移谱复合组成二维迁移谱的可行性。首届中国结构质谱系列线上会议的第一期分论坛成功举办，下一期分论坛将于7月19日（周二）13:30-17:30召开，届时敬请关注。点击下方链接报名参会！点击了解会议：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/structuralmass2022.html

从一类技术角度来说，直接和间接获得诺贝尔奖的技术非结构生物学莫属。经过半个多世纪的耕耘，这一技术现在到了快速收割的季节。现在代表结构生物学技术的多种技术正在走向整合，但整合技术仍然需要进一步推动和推广。 　　上世纪50年代，开文迪许实验室M.Perutz J.Kendrew用X-射线晶体衍射技术获得了球蛋白结构。X射线晶体衍射技术的应用，使人们可在晶体水平研究大分子的结构，在分子原子基础上解释了大分子。1962年，Waston和 Crick因基于结构生物学技术的研究结果发现了DNA双螺旋结构获得了诺贝尔生理学与医学奖，M.Pertt和J.Kendrew获得了同年的诺贝尔化学奖。 　　60-70年代，开文迪许实验室又发展了电子晶体学技术，研究对象主要是有序、对称性高的生物体系，如二维晶体和高对称性三维晶体。70-80年代，多维核磁共振波谱学使研究水溶液中生物大分子成为可能，溶液中生物大分子更接近于生理状态。 　　80年代，冷冻电子显微镜出现，这种技术不仅能够研究生物大分子在晶体状态和溶液状态的结构，且能够研究研究复杂大分子体系和超分子体系，如核糖体、病毒、溶酶体和线粒体等。 　　杂交或整合方法把多种结构生物学方法结合在一起，大大推动了结构生物学的研究。荧光能量共振转移(FRET)是20世纪初发现的，随着绿色荧光蛋白应用技术的发展，FRET已经成为检测活体中生物大分子纳米级距离和纳米级距离变化的有力工具，在生物大分子相互作用分析、细胞生理研究、免疫分析等方面有着广泛的应用。 　　冷冻电子显微镜技术通过快速冷冻的方法进行固定的，克服了因化学固定、染色、金属镀膜等过程对样品构象的影响，更加接近样品的生活状态。研究对象非常广泛，包括病毒、膜蛋白、肌丝、蛋白质核苷酸复合体、亚细胞器等等。所研究的生物样品既可具有二维晶体结构，也可是非晶体。由于对于样品分子量没有限制，突破了X-射线晶体学只能研究三维晶体样品和核磁共振波谱学只能研究小分子量样品的限制。计算机技术则可以将各种信息进行整合，从而可以获得接近真实的三维分子模拟数据。 　　现在结构生物学研究越来越多地依赖这种整合技术。2012年加州大学Andrej Sali等解析了26S蛋白酶体的结构。这种结构在许多神经退行性疾病的神经细胞都存在异常。现在科学家正利用这种结构作为模型开发能调节蛋白酶体活性的药物。今年另外一个小组利用整合技术分析决定感染细胞的艾滋病蛋白结构，利用这种结构开发治疗艾滋病的药物。整合技术也被用在解析核糖体结构。核糖体是细胞制造蛋白质的细胞器，是实现基因表达的关键机构。 　　目前的蛋白数据库存在一些问题，如这些数据主要依靠晶体结构数据，缺乏对其他相关数据的整合，这一问题给结构生物学领域提出要求应该大力推动整合技术的发展。10月6-7日，由4个机构组织了一次整合结构生物学培训班，以推动结构生物学技术的扩展和引领大家将结构和疾病结合起来研究。 　　参加学习的大部分学员都支持应该采用标准模式描述多方面的数据，这有利于其他学者整合和利用这些数据。但由于结构数据往往十分巨大，如何有效储存和获取这些数据仍然存在一些问题。会议结束时达成一项共识，将申请经费构建一种&ldquo 分子机器&rdquo 数据库中心。 　　欧洲分子生物学实验室细胞生物学家Jan Ellenberg说，获取全部分子结构的数据是结构生物学的目标，这个愿望或许能在10或20年后实现。 　　原文检索： 　　Ewen Callaway. Data bank struggles as protein imaging ups its game. Nature, 22 October 2014 doi:10.1038/514416a

近日，中国科学院大连化学物理研究所生物技术研究部生物分子结构表征新方法研究组研究员王方军团队发布了表征蛋白质-纳米材料界面相互作用精细结构的赖氨酸反应性分析-质谱（LRP-MS）实验手册。　　微/纳米材料在生命科学、医药健康、生物催化等领域广泛应用，探讨蛋白质与材料之间的界面相互作用分子机制对生物医用材料的安全性评价、纳米药物的毒性评估和理性设计、生物-无机功能杂合体的改性和催化活性提升等具有重要意义。然而，现有光谱学等方法只能表征材料引起的蛋白质结构整体变化情况，蛋白质-材料界面相互作用分子细节的探测面临挑战。　　赖氨酸残基通常定位于亲水性蛋白质表面，其侧链伯氨基的化学标记反应性取决于其溶剂可及性和微环境非共价相互作用。当蛋白质表面与微/纳米材料结合时，结合界面上赖氨酸的溶剂可及性和反应性均随之降低。因此，王方军等提出了赖氨酸的反应性变化是探测蛋白质-微/纳米材料复合体中蛋白质定位方向、相互作用序列区域、关键结合位点、材料结合引起蛋白质结构变化的有效指标。该团队发展了在蛋白质—微/纳米材料复合体活性和变性条件下的两步同位素二甲基化标记的标准化策略，结合质谱定量分析实现蛋白质上赖氨酸反应性的全面分析，研究通过材料结合前后赖氨酸标记反应性的显著性差异确定蛋白质-材料的界面序列区域和关键位点。　　王方军团队长期从事生物大分子结构质谱尖端仪器和创新方法研究，所发展的LRP-MS策略近年来已应用于蛋白质-蛋白质、蛋白质-小分子、蛋白质-微/纳米材料的界面相互作用分子机制解析，取得了系列研究进展。　　近日，相关研究成果以Structural Characterization of the Protein-Material Interfacial Interactions Using Lysine Reactivity Profiling-Mass Spectrometry为题，发表在《自然-实验手册》（Nature Protocols）上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和大连化物所创新基金等的支持。大连化物所发布蛋白质-纳米材料界面相互作用的结构质谱表征实验手册

这是2019冠状病毒刺突蛋白的三维原子尺度结构图，或称分子结构图。这种蛋白质有两种不同的形态，一种是在感染宿主细胞之前形成的，另一种是在感染过程中形成的。这种结构代表了在感染细胞之前的蛋白质，称为融合前构象。感谢德州大学奥斯汀分校jason mclellan提供图片2020年2月19日，德州大学奥斯汀分校和美国国立卫生研究院的研究人员宣布，他们已经获取了2019冠状病毒中附着并感染人类细胞部分的第一个三维分子结构。这是开发疫苗和其他应对措施的一个重要里程碑。为了建立原子尺度的三维模型，研究人员使用了两台thermo fisher scientific低温发射电子显微镜(cryo-tems)—一台krios和一台talos—配备了gatan k3™ 单电子计数直接检测相机。放置低温电子设备的绍尔结构生物实验室是福克纳纳米科学与技术大楼的一部分，位于德州大学奥斯汀分校的中心地带，距离i-35高速公路大约一英里；附近交通繁忙是造成地面过度振动的常见原因。可以预见的是，在计划阶段的早期的调查确定，在非常低频率下的振动超过了一台显微镜的要求。此外，交流磁场水平高于仪器规格，这是多用途设施常见的问题。附近的电梯活动偶尔会导致准直流领域的变化，再次超出了tems和gatan k3相机的制造商规格。为了纠正这些环境干扰，TMC在每个tem下的talos和mag-netx主动消磁系统下的地面上安装了stacisquiet island主动地面消振系统。图1：典型的krios tem安装在stacis quiet island房间的地面被设计成与quiet island的概念相兼容，允许在不高于地面的情况下安装tem。如图2所示，stacis quiet island采用独特的压电消振技术，将d级以上的地板振动抑制到f级以下。图2：talos下面实际的房间地面振动测量TMC对低温电子系统的详细熟悉度使mag-netx系统的亥姆霍兹线圈集成到tems的外壳中，有效地利用了房间中宝贵的空间。enclosure-mounted活跃领域消振系统提供大约100倍抑制磁场传感器（见图4）。mag-netx控制器和gui也可以用来持续监测领域（减毒字段，或在“开环”），并提供数据的磁场强度随时间（见图3），或绘制频率。图3：tmc的mag-netx系统可用于连续监视字段。这允许用户监视全天环境中的变化。这是一个记录的例子，在系统通电之前，在不同的城市进行了9.5个小时的录音图4：传感器位置磁场抑制的实际测量值（通常靠近显微镜台）德州大学奥斯汀分校绍尔结构生物实验室经理aguang dai博士说道：“由于楼下有泵和发射器，我们工厂的初步现场调查没有通过。所以我们从tmc购买了stacis和mag-netx来消除振动和电磁干扰问题。安装了这两个设备后，显微镜工作得很好，而且由于消除了振动和额外的电磁干扰，非常稳定”。TMC的技术和经验满足高性能显微镜和相机在具有挑战性的环境中的需求，让先进解决方案得以使用。tmc的模块化设计方法允许我们在定制的工程解决方案中结合标准组件和设计概念，以适应cryo-tems的独特几何形状。关于StacisStacis是tmc开发的主动地面消振技术，是许多TMC解决方案的核心。采用先进的惯性振动传感器、复杂的控制算法和先进的压电致动器，Stacis消振的实时连续测量地面活动，然后膨胀和收缩压电致动器过滤掉地面运动与活跃的“软”空气系统不同，stacis可以放置在一个工具与内部主动空气隔离系统两个系统全面优化。独特的串行设计和专利的高功率压电技术，在0.6 hz到150 hz之间形成了一个宽广的有源带宽，真正的主动隔振，从2 hz开始减少90%的振动。关于Mag-netxMag-netx是一种用于磁场波动补偿的主动控制系统，专门设计了一种声带电荷的电子束仪器，如电子显微镜等。可在一个笼子或房间壁挂式配置，它积极监测和消除实时磁场，为100倍的典型改善磁波动。关于tmctmc为纳米技术设计和制造先进的建筑地面隔振系统。tmc隔离器支持超精密测量、仪器和制造。我们继续领先于行业先进的主动、惯性振动消除系统，具有压电驱动器和数字控制器。我们的无源产品范围从简单的、桌面隔离显微镜底座，到几乎任何尺寸的光学表系统。tmc产品让光子学、半导体制造、生命科学、药物发现和纳米技术等领域的超精密研究、测量和制造成为可能。我们的产品是在先进的、垂直一体化的制造设施中设计和制造的，并以提供优质全球服务的客户承诺为后盾。tmc是阿美特克超精密测量部门成员，阿美特克是电子仪器和机电设备的全球领导者，年销售额约为50亿美金。为材料分析、超精密测量、过程分析、测试测量与通讯、电力系统与仪器、仪表与专用控制、精密运动控制、电子元器件与封装、特种金属产品等领域提供技术解决方案。全球共有18,000多名员工，150多家工厂，在美国及其它30多个国家设立了100多个销售及服务中心。

这是2019冠状病毒刺突蛋白的三维原子尺度结构图，或称分子结构图。这种蛋白质有两种不同的形态，一种是在感染宿主细胞之前形成的，另一种是在感染过程中形成的。这种结构代表了在感染细胞之前的蛋白质，称为融合前构象。感谢德州大学奥斯汀分校jason mclellan提供图片2020年2月19日，德州大学奥斯汀分校和美国国立卫生研究院的研究人员宣布，他们已经获取了2019冠状病毒中附着并感染人类细胞部分的第一个三维分子结构。这是开发疫苗和其他应对措施的一个重要里程碑。 为了建立原子尺度的三维模型，研究人员使用了两台thermo fisher scientific低温发射电子显微镜(cryo-tems)—一台krios和一台talos—配备了gatan k3™ 单电子计数直接检测相机。放置低温电子设备的绍尔结构生物实验室是福克纳纳米科学与技术大楼的一部分，位于德州大学奥斯汀分校的中心地带，距离i-35高速公路大约一英里；附近交通繁忙是造成地面过度振动的常见原因。可以预见的是，在计划阶段的早期的调查确定，在非常低频率下的振动超过了一台显微镜的要求。此外，交流磁场水平高于仪器规格，这是多用途设施常见的问题。附近的电梯活动偶尔会导致准直流领域的变化，再次超出了tems和gatan k3相机的制造商规格。为了纠正这些环境干扰，tmc在每个tem下的talos和mag-netx主动消磁系统下的地面上安装了stacis quiet island主动地面消振系统。图1：典型的krios tem安装在stacis quiet island房间的地面被设计成与quiet island的概念相兼容，允许在不高于地面的情况下安装tem。如图2所示，stacis quiet island采用独特的压电消振技术，将d级以上的地板振动抑制到f级以下。图2：talos下面实际的房间地面振动测量tmc对低温电子系统的详细熟悉度使mag-netx系统的亥姆霍兹线圈集成到tems的外壳中，有效地利用了房间中宝贵的空间。enclosure-mounted活跃领域消振系统提供大约100倍抑制磁场传感器（见图4）。mag-netx控制器和gui也可以用来持续监测领域（减毒字段，或在“开环”），并提供数据的磁场强度随时间（见图3），或绘制频率。图3：tmc的mag-netx系统可用于连续监视字段。这允许用户监视全天环境中的变化。这是一个记录的例子，在系统通电之前，在不同的城市进行了9.5个小时的录音图4：传感器位置磁场抑制的实际测量值（通常靠近显微镜台）德州大学奥斯汀分校绍尔结构生物实验室经理aguang dai博士说道：“由于楼下有泵和发射器，我们工厂的初步现场调查没有通过。所以我们从tmc购买了stacis和mag-netx来消除振动和电磁干扰问题。安装了这两个设备后，显微镜工作得很好，而且由于消除了振动和额外的电磁干扰，非常稳定”。tmc的技术和经验满足高性能显微镜和相机在具有挑战性的环境中的需求，让先进解决方案得以使用。tmc的模块化设计方法允许我们在定制的工程解决方案中结合标准组件和设计概念，以适应cryo-tems的独特几何形状。关于stacisstacis是tmc开发的主动地面消振技术，是许多tmc解决方案的核心。采用先进的惯性振动传感器、复杂的控制算法和先进的压电致动器，stacis消振的实时连续测量地面活动，然后膨胀和收缩压电致动器过滤掉地面运动与活跃的“软”空气系统不同，stacis可以放置在一个工具与内部主动空气隔离系统两个系统全面优化。独特的串行设计和专利的高功率压电技术，在0.6 hz到150 hz之间形成了一个宽广的有源带宽，真正的主动隔振，从2 hz开始减少90%的振动。关于mag-netxmag-netx是一种用于磁场波动补偿的主动控制系统，专门设计了一种声带电荷的电子束仪器，如电子显微镜等。可在一个笼子或房间壁挂式配置，它积极监测和消除实时磁场，为100倍的典型改善磁波动。关于tmctmc为纳米技术设计和制造先进的建筑地面隔振系统。tmc隔离器支持超精密测量、仪器和制造。我们继续ling先于行业先进的主动、惯性振动消除系统，具有压电驱动器和数字控制器。我们的无源产品范围从简单的、桌面隔离显微镜底座，到几乎任何尺寸的光学表系统。tmc产品让光子学、半导体制造、生命科学、药物发现和纳米技术等领域的超精密研究、测量和制造成为可能。我们的产品是在先进的、垂直一体化的制造设施中设计和制造的，并以提供优质全球服务的客户承诺为后盾。tmc是阿美特克超精密测量部门成员，阿美特克是电子仪器和机电设备的全球领dao者，年销售额约为50亿美金。为材料分析、超精密测量、过程分析、测试测量与通讯、电力系统与仪器、仪表与专用控制、精密运动控制、电子元器件与封装、特种金属产品等领域提供技术解决方案。全球共有18,000多名员工，150多家工厂，在美国及其它30多个国家设立了100多个销售及服务中心。森泉光电为TMC国内独家代理，有关产品欢迎咨询！森泉为您的科研事业添砖加瓦：1） 激光控制：激光电流源、激光器温控器、激光器控制、伺服设备与系统等等2） 探测器：光电探测器、单光子计数器、单光子探测器、ccd

转载自Knowable Magazine "Structural biology: How proteins got their close-up"前言从细菌到人类，所有的生物都由细胞组成。细胞由四种大型生物分子构成：碳水化合物、脂肪、核酸（即DNA和RNA）和蛋白质。这些生命的重要组成部分小到肉眼无法观测，甚至用光学显微镜也难以成像。因此，尽管19世纪的科学家们知晓这些"隐形"分子的存在，也能够通过实验找出它们的化学成分，但科学家们却看不到它们：这些分子结构的任何细节始终是个谜题。这就是今天的主题：这些"隐形"分子是如何在20世纪被人们成功观测到的。 "许多基础的生物问题是非常容易解决的：只要能看到它们就行！" —理查德• 费曼这是一个漫长而艰辛的故事：关于开发能够解析生物分子结构的工具和技术，以及对这些分子结构的解析如何使我们能够理解它们的功能，并设计出阻止或加强其作用的药物。为了讲述这个故事，我们将重点放在蛋白质上：这些大分子参与了我们身体中几乎所有的化学过程：它们解读遗传密码、催化化学反应、并充当我们细胞的守门员。蛋白质由名为氨基酸的小分子链构成。了解这些链如何折叠成三维结构至关重要，因为正是蛋白质的三维形态决定了它们的功能。若要创建一个准确的蛋白质三维模型，我们需要知道组成该蛋白质的所有氨基酸中的所有原子在空间中的排列。 我们无法看到原子，因为它们比可见光的波长还要小。 为了探测这些原子，我们需要一种波长更短且穿透性极佳的波：这种波使我们能够同时对蛋白质内部和外部的原子进行观测。因此，今天的故事开始于德国的维尔茨堡大学城。在那里，伦琴发现了X射线。X射线的发现那是1895年，威廉• 伦琴正在实验室里工作。像他那一代的许多物理学家一样，他正在做阴极射线的实验：在一个叫做克鲁克司管的设备中产生的电子流。但与他同时代的人不同的是，伦琴注意到了一些意想不到的事情：离克鲁克司管相当远的一个屏幕在发光。伦琴认为，那个屏幕太远了，发光绝不可能是由阴极射线引起的。在接下来的几周里，他研究了这种发光的荧光，并意识到他发现了一种能够穿透固体物体的新型射线。 就在圣诞节前，他把他的妻子带到实验室，给她的手拍了一张照片。 在照片中，她的血肉消失了，但骨头和戒指都清晰可见。威廉• 伦琴因发现X射线于1901年获首届诺贝尔物理奖关于他的发现，伦琴写了一份的报告。1896年初，一份英文译本发表了在《自然》杂志上。"我们看到，一些剂能够穿透对紫外线、阳光或弧光不透明的黑色纸板。所以，研究其他物体能在多大程度上被同一个剂穿透是很有意义的。"该报告继续说道："厚的木块仍然是透明的。两三厘米厚的松木板只吸收了很少的光线。一块15毫米厚的铝板仍然能够让X射线通过，但大大减少了发出的荧光。"伦琴的发现立即产生了影响。在几个月内，医生们就开始用X射线来拍摄骨折。人们为X射线写诗，奇妙的X射线也成为各大展览中的热点。1901年，伦琴因其发现被授予第一个诺贝尔物理学奖：这是本故事中授予科学家们的众多诺贝尔奖中的第一个。与此同时，在实验室里，物理学家们对X射线的性质感到困惑。它们究竟是波还是粒子？另一位德国物理学家马克斯• 冯• 劳厄推断，如果X射线是波，那么它们的波长可能与晶体中原子之间的规则空间相似，从而提供一种破译晶体结构的方法。马克斯• 冯• 劳厄因发现晶体中X射线的衍射现象获得1914年诺贝尔物理学奖这是一个非常重要的推断，它启蒙了X射线晶体学的发展，这种技术最终将使科学家们能够弄清蛋白质结晶的结构，但走到这一步却花了几十年。起初，X射线晶体学被应用于更小的分子。而在这之前，弄清楚该技术的原理也花费了很长的时间。X射线晶体学时代1912年夏天，数学家和物理学家威廉• 亨利• 布拉格和他的儿子，另一位物理学家劳伦斯• 布拉格在英国的海边度假时听闻了冯• 劳厄的一个讲座。 假期结束后，父子俩回到他们的大学，思考晶体对X射线的衍射问题。那年晚些时候，老布拉格给《自然》杂志写信。 他首先描述了通过发射X射线获得的显著效果。"...细小的X射线流在通过晶体后并被发射到照相板时，有了显著效果。在照相板上发现了一种奇怪的斑点排列，其中一些斑点与中心斑点相距甚远，以至于它们必须被解释为大角度的散射....."这些是被晶体中的原子散射的X射线，在胶片上形成了一个独特的斑点图案。"这些斑点的位置似乎取决于简单的数字关系，以及晶体对入射流的呈现方式。我发现，当晶体（锌闪石）被放置到入射光线平行于晶体中立方体的边缘时，斑点的位置可以通过以下简单规则预测。假设原子以矩形方式排列，相邻原子产生的斑点距离为NA，其中A是相邻原子之间的距离，而N是一个整数......"闪锌矿的X射线衍射照片布拉格父子找到的数学规则提供了一种解释X射线产生的衍射图案的方法，从而揭示了晶体中原子的排列。老布拉格设计了一种新的、更强大的方法来进行X射线衍射，发明了一种叫做X射线光谱仪的仪器。1914年，冯• 劳埃因其工作获得了诺贝尔奖。第二年，布拉格父子也得到了诺贝尔奖。当时只有25岁的小布拉格目前仍是最年轻的诺贝尔奖科学得主。布拉格父子的布拉格定律使科学家能够解析各种晶体的原子结构获1915年诺贝尔物理奖起初，布拉格的方法被应用于简单物质，如食盐、苯和糖分子，揭示了它们结构的秘密。许多科学家对像蛋白质结构这样复杂的东西能否用这种方法解析持怀疑态度。1936年，《生物化学年度评论》中讨论了X射线研究的进展。DOI: 10.1146/annurev.bi.05.070136.000431"对于像糖和氨基酸这样的晶体物质，晶体内分子和原子的排列是能被完全解析的；但对于像多糖和蛋白质这样的物质，其中原子的排列不太规则，同时缺乏共同的晶体外观，我们不能指望完全解析它们。"但几年后，即1939年，有人提出了一个更乐观的观点：作者指出，像X射线晶体学这样的技术，正在深刻地改变生物学。 当作者考虑到各种可能性时，他似乎相当兴奋。DOI: 10.1146/annurev.bi.08.070139.000553"生物学迅速成为了一门分子科学，站在物理学和化学的肩膀上，生物学的前景广阔，人们迫切地想知道生物学会将人类带向何方。生物分子的结构成为了学界的主流追求。这些分子中最重要的是蛋白质，而蛋白质的结构解析也是最激动人心的。"为了解决蛋白质问题，需要取得一些进展：寻找更好的蛋白质结晶方法，并用新的数学方法解析X射线的衍射图案；以及用计算机计算数据。 英国剑桥的科学家们正致力于应对所有这些挑战。1953年，X射线晶体学获得了巨大突破：它被用于解析一个极其重要的结构， 并不是蛋白质，而是DNA，詹姆斯• 沃森、弗朗西斯• 克里克和莫里斯• 威尔金斯为此获得了诺贝尔奖。因解析DNA分子结构，以及一些相关研究获1962年诺贝尔生理学或医学奖的三位得主约翰• 肯德鲁是沃森和克里克在剑桥的同事，作为一位非常积极的研究人员，他下决心解析肌红蛋白的结构。 肌红蛋白是在肌肉中储存氧的蛋白质。肯德鲁选择它的原因是尺寸：肌红蛋白并不大。 他的首要任务是培育适合被X射线解析的晶体。在尝试对马、鼠海豚、海豹、海豚、企鹅、乌龟和鲤鱼的肌红蛋白进行结晶后，他终于成功地培育出从抹香鲸肉中提取的肌红蛋白的美丽晶体。 鲸鱼肌肉细胞内部的含氧肌红蛋白（红色）以及肌动蛋白和肌球蛋白纤维（黄色和棕色）。大量的蛋白质结构现在已经被确定，这是一个曾经无法想象的成就--为生命的生物化学提供了关键的见解，也为新型药物设计和其他发明提供了素材。与此同时，肯德鲁的同事马克斯• 佩鲁兹开发了一种向蛋白质分子添加"重"原子的技术。这些重原子并不会改变蛋白质的结构，但它们为比较不同角度的X射线照片提供了一个参考框架。经过多年的工作，肯德鲁仍然不知道肌红蛋白中每一个原子的精确位置，但他拥有了足够的信息，使得他可以制作一个蛋白质的三维模型。 这个模型并不像DNA的双螺旋那样漂亮；它看起来更像一根扭曲的香肠。马克斯• 佩鲁兹(左)与约翰• 肯德鲁(右)，因发现血红蛋白分子结构获1962年诺贝尔化学奖肯德鲁和他的肌红蛋白3D模型就在这个时候，理查德• 亨德森加入了这个小组。直到今天，亨德森仍然在剑桥从事蛋白质结构解析的工作，并以开拓新技术而闻名，我们稍后将听到这些技术。但那时他刚刚毕业，正在寻找一个博士生职位。他还记得从爱丁堡到剑桥参观实验室的情景：理查德• 亨德森(右)冷冻电镜三位开创者之一于2017年获诺贝尔化学奖理查德• 亨德森： "他们有一个开放日，也就是星期六上午，他们周末居然也在工作！而在我去过的其他实验室，科学家都回家了，积极性也不够高。所以我当时就想：“哦，这是个非常好的实验室”。亨德森加入了这个勤奋的剑桥团队。这项工作虽令人激动，但进展极慢。理查德• 亨德森： "在1959年，他们以非常高的分辨率得到了肌红蛋白的结构，1960年这项研究成果发表，之后的五年没有任何其他结构被发表，直到伦敦的皇家研究所发表了溶菌酶。然后在那之后，又过了三年才有了第三个结构。"难以相信科学家们花了这么久的时间，为什么进展如此缓慢？一开始，X射线晶体学家研究的小分子包含不到50个原子，例如苯和糖环。相比之下，肌红蛋白，一种相对较小的蛋白质，包含了超过1000个原子。为了弄清这么多原子的位置，科学家不得不拍摄数百张X光照片，测量每张照片中每个光点的强度，并进行繁琐的计算。这是一个对数据处理的巨大挑战。理查德• 亨德森："在我的博士论文中，我拍摄了大约300张这样的照片，一开始我必须亲自测量它们：我得把胶片放在胶片扫描仪里，一束光沿着一排斑点移动，然后每隔三分钟，就能得到一张印有痕迹的纸，上面可能有40个斑点。这时我需要用尺子在纸上测量斑点被衍射的强度，然后再把这个数字打到电脑纸上。而这仅仅是一排斑点的工作量。"这是非常耗费时间的。研究人员逐渐渴望如何将这一过程的一部分自动化。他们发明了自动的X射线探测器和仪器，以加快斑点的测量。约翰• 肯德鲁意识到，解析一个结构所需的计算可以由计算机来完成。幸运的是，剑桥大学数学实验室刚刚建成了第一批具有存储程序的电子计算机。它们被称为EDSAC，肯德鲁便学习了如何为它们编程。随着更强大的计算机的出现，X射线晶体学家们开始使用借助计算进行结构解析。亨德森回忆说，在20世纪60年代，他们前往伦敦，使用帝国学院的IBM 7090。剑桥大学的团队每天可以使用这台计算机1个小时。最早的两台IBM7090之一理查德• 亨德森 ："于是，每天下午4点，一辆出租车就来了，带着一批研究人员和一箱箱打包好的电脑卡，送到剑桥的火车站。她们上了去伦敦的火车，上了地铁，在南肯辛顿站和帝国学院之间的隧道里带着所有这些沉重的盒子走上大约有一公里。然后从晚上7点到8点，剑桥大学的MRC程序在计算机上运行，操作程序的人大多数是被招募的年轻女性，在当时被我们称为 "计算机女孩"，她们现在都是大师了。在当时，她们做的极其完美：数据会被打印好并带回来。第二天早上9点，每个研究员都会检视他们前一天的数据，并为下午4点的寄送工作做好准备"。罗莎琳• 富兰克林“DNA之母”世界公认的名誉诺奖得主难怪这是个缓慢的工作! 女士们不仅要携带着成箱的数据穿越伦敦，她们还要抽出时间去做X射线晶体学解析。在伦敦国王学院，罗莎琳• 富兰克林制作了DNA的X射线衍射图案。她的照片使沃森和克里克能够制作他们著名的模型。 在牛津，多萝西• 霍奇金解决了青霉素的结构，后来又研究了其他重要的医学分子，包括维生素B12和胰岛素。她于1964年获得了诺贝尔奖，该领域的另一个诺贝尔奖!多萝西• 霍奇金因解析青霉素、维生素B12等结构获1964年诺贝尔化学奖随着更多计算机的出现和计算能力的提高，更多的结构被解决了。计算机的持续进步是另一个主题，我们将回到这里。对结构生物学这一新领域的兴奋之情日渐高昂。一些科学家认为，最终他们甚至不需要X射线晶体学便能弄清蛋白质的结构。"人们甚至希望有一天可以完全从氨基酸序列中推断出构象。"那是在1965年在《生物化学年鉴》上被提出的。 当时的想法是，如果你知道展开的蛋白质链中的氨基酸序列，那么通过遵循原子和分子如何相互作用的简单规则，你可以算出蛋白质链将如何折叠起来。DOI: 10.1146/annurev.bi.34.070165.001335化学家克里斯蒂安• 安芬森在1972年的诺贝尔奖演讲中重复了这一主张。"我们对序列和三维结构之间相关性的大量数据积累，加上多肽链折叠的能量学理论的日益成熟，预测蛋白质构象的想法越来越现实了。"这是一个有吸引力的想法。 如果可以用蛋白质折叠的规则对计算机进行编程，并输入氨基酸序列，那么结构可能在几天而不是几年内得到解决，为昂贵和耗时的实验方法提供一个替代方案。克里斯蒂安• 安芬森因对核糖核酸酶的研究获1972年诺贝尔化学奖但现在还不行。为了实现这样的目标，生物学家首先必须通过使用和改进X射线晶体学来解决更多蛋白质的结构。并通过发明新的方法来观察蛋白质。而这项工作将产生更多的诺贝尔奖。在1999年的最后几周，生物化学家罗杰• 科恩伯格终于抵达了他十多年工作的顶点：他在斯坦福同步辐射实验室成功解析出他一直在研究的蛋白质的结构。罗杰• 科恩伯格因对真核转录的分子基础所作的研究获得2006年诺贝尔化学奖罗杰• 科恩伯格： "一开始的时候，我们远远不清楚是否可以做到。当然，这是让我们从也许永远不会成功的恐惧中解脱出来的原因，也是对最终结果感到振奋的原因。"科恩伯格和他的团队已经解决了RNA聚合酶的结构。 这是一个巨大的成就，并且得到了另一个诺贝尔奖的认可。罗杰• 科恩伯格： "在我们解析这个结构的时候还是20年前，但迄今为止，这依然是通过X射线衍射法研究的最大和最具挑战性的结构。"RNA聚合酶可以说是生物学中最重要的蛋白质。 这是一个挑战，因为它不是一个单一的蛋白质。该团队研究了来自酵母的RNA聚合酶，它实际上是由12种蛋白质组成的。更重要的是，它是一个有活动部件的分子机器。罗杰• 科恩伯格："RNA聚合酶实际上是在读取遗传信息。因此，它负责决定哪些信息将被储存在基因组的DNA中，以指导每个生物的活动能力。简单如病毒，或复杂如人类，没有生物体不依赖RNA聚合酶而生存。"为了解决RNA聚合酶的结构，科恩伯格和他的团队花了数年时间，为他们的蛋白质寻找合适的晶体和 "重 "原子。但这还不够。他们还需要更强烈的X射线束。罗杰• 科恩伯格： "X射线衍射的方法依赖于结构中各个原子的X射线光子散射--原子数量越多，为此必须记录的散射光子数量就越大。 如果光束强度太低，光子的数量就太少了，获得的信息也会因此不足。使用强度较高的光束，可以检测和记录更多的原子"。这一难题的解决方案便是同步加速器。同步加速器是一种粒子加速器，它以极高的速度推动电子束，这些高速电子发出的X射线比传统的X射线要亮几百万倍。它本质上是伦琴发现X射线时使用的克鲁克司管的一个升级版本。来自同步加速器的高强度X射线和不断提高的计算机能力相结合，使得像科恩伯格这样的科学家能够解决更复杂的蛋白质结构。2007年至2019年，当我在《自然》杂志工作时，我们经常对结构生物学论文的数量开玩笑：似乎每周都有一个新的、重要的蛋白质结构发表。但这是有限制的。X射线晶体学仍然很耗时，尽管不像早期那样耗时。 而且一些类型的蛋白质被证明很难或不可能结晶。冷冻电镜时代在世纪之交，一种新的技术进入了人们的视野。或者说，一种新的技术让科学家们对蛋白质有了新的认识。 该技术不使用X射线，而使用电子束。 这就是所谓的冷冻电镜。称之为冷冻，是因为蛋白质样品会被冻结。理查德• 亨德森是最早使用该技术的人之一。ThermoFisher Krios G4 冷冻透射电镜理查德• 亨德森： "当你照射任何东西时，无论是用X射线还是电子，除了得到一个美丽的图像外，分子实际上在被破坏，在一定的曝光后，分子已经失去了它的结构，所以在不得不因照射次数太多而停止之前，能得到的信息量是有限的，因为样品已经失活了。而事实证明，对于同样数量的有用信息，电子所造成的损害要比X射线小一千倍。"对于冷冻电镜，蛋白质不需要是一个晶体。相反，它被从细胞中分离出来，然后冷冻到液氮温度或以下。 冷冻有助于保护蛋白质免受辐射损害。亨德森将该技术应用于嵌入细胞膜的蛋白质。事实证明，这些大型蛋白质复合物极难通过X射线晶体学进行研究。 冷冻电镜变得非常流行。 在2000年代，科学家们谈到了一场 "冷冻电镜革命"，许多人从X射线晶体学转向了这种新的、更快的技术。2017年，理查德-亨德森被授予诺贝尔奖。与X射线晶体学一样，随着计算能力的提高，冷冻电镜成为一个更强大的工具，使更多的数据能够更快地被分析出来。罗杰• 科恩伯格："我们不能低估计算能力的非凡进步所做出的贡献。从这个角度来看，就RNA聚合酶而言，当我们在1999年底记录RNA聚合酶的X射线衍射以解决其结构时，需要在制造商提供给我们的特制计算机上进行一个多月的计算。今天，同样的计算可以在几分钟内在一台笔记本电脑上完成"。计算机一直是X射线晶体学和冷冻电镜成功的关键。 现在我们是否可以完全摒弃这些实验技术，而仅仅使用计算能力来预测蛋白质的结构？还记得克里斯蒂安• 安芬森在其诺贝尔演讲中提出的挑战吗？"...使预测蛋白质构象的想法更加现实。"AlphaFold的盛大登场为了预测一串氨基酸将如何折叠起来，科学家们使用了一个叫做"自由能"的概念。自由能使蛋白质不稳定。我们的想法是，氨基酸将以这样一种方式折叠起来，以使自由能最小化。理查德• 亨德森: "你可以通过能量最小化来做结构，最多可达60或70个氨基酸。所以美国西雅图的大卫• 贝克小组在这方面做得特别好。但是一旦你想尝试1000个氨基酸左右的蛋白质，答案就会迅速变得遥不可及。"因此，这项技术对于弄清一个蛋白质的一小部分，也许是一个重要的侧链，是有效的。但是对于有数百或数千个氨基酸的整个蛋白质，科学家们采用了不同的方法。他们并不是要求计算机从第一原理中找出结构，而是利用已知的蛋白质结构数据库训练一种算法。 这就是谷歌的人工智能实验室最近所做的，他们的蛋白质预测算法AlphaFold在2020年的一次比赛中超过了所有其他的算法。罗杰• 科恩伯格："AlphaFold的基础确实来自于蛋白质结晶学的悠久历史和它的巨大成功，以及已经解析并存入蛋白质数据库的巨量的结构。AlphaFold的不同之处可能在于，其公司背景下大量的人工智能专家，这远远超出了任何个人学术研究者所能做到的，他们所拥有的计算能力，来自于分布在全球各地的顶级计算中心。从某种程度上说，他们除了将他们所拥有的资源用于解决一个经过充分研究的、现在看来已经解决的问题之外，也没做太多贡献嘛。科恩伯格当然认识到像AlphaFold这样的蛋白质预测程序在预测非常多的蛋白质结构方面的潜力，包括那些以前没有被解决的蛋白质。罗杰• 科恩伯格： "而如果预测的数量足够多，那么AlphaFold对生命科学，尤其是生物学的影响是深远的。"

2020年，新药创新依然强劲。美国食品药品监督管理局(FDA)在2020年一共批准了53款药物，为二十多年来第二高的批准数量，这是制药行业生产力的一个积极指标。化学结构创新是FDA去年批准了的许多小分子药物背后的驱动力。　　FDA在2020年批准的新药包括小分子、抗体、抗体-药物偶联物、多肽和寡核苷酸。其中，具有环结构的小分子药物仍占主导地位，在批准的新药中，有31款药物为具有环结构的小分子(不包括诊断性显像剂)。在这些小分子药物中，65%(即20款药物)的化学结构是新颖的，这意味着它们至少有一个基于新分子形状的新分子实体(NME)。在本文中，我们将探讨一些新药及其分子形状对临床的影响。　　分子形状的重要性　　化学结构创新和药物取得临床与商业成功的潜力之间存在着明显的联系。事实上，与其他小分子药物相比，化学结构新颖的药物被FDA指定为突破性疗法的可能性要高出2.5倍，成为重磅药物的可能性要高出2倍。　　最近发表在美国化学会《药物化学快报》(ACS Medicinal Chemistry Letters)上的论文阐述了通过药物的化学结构来评估药物创新的价值。因为化学结构和药理活性之间有着直接的关系，所以将药物的创新性与其分子结构联系起来是有意义的。大多数小分子药物的作用取决于它们与蛋白质上特定位点的结合能力，这些位点是人体内自然产生的某些分子的作用位点。例如：一种药物可能比天然分子的结合力更强，从而阻止了该分子实现其生物学功能。因此，药物结合到所需位点的能力是其分子结构的功能。　　常用来分析药物结构的概念工具之一是药物的骨架。它被定义为分子结构的一部分，由所有的环和连接环的链段组成。药物结构的这一部分很重要，因为它的作用是固定特定的化学基团，这些化学基团必须以特定的方式定位，以便与药物靶点的结合位点相互作用。具有相似药理活性的药物具有相同的骨架并不罕见。可以通过忽略某些化学细节(例如，特定类型的元素和键)来进一步简化骨架，并将其视为一个抽象形状，如下图所示。　　图1：药物分子形状和骨架的定义示例　　尽管分子形状简单，但它们经常被用来比较化学结构，而且可以被用来评价药物的化学结构创新。如果一款最近被批准的药物的分子形状从未出现在任何以前被批准的药物的化学结构中，我们就认为它在结构上是新颖的。这类药物有效地开辟了“化学空间”的新区域，因此我们称其为原创药物。　　骨架和形状的概念只适用于至少有一个环的分子，大多数药物分子都满足这一条件。FDA在2020年批准的33款小分子药物中，有31款至少有一个环。根据我们的新分类方案，其中有20款是化学结构新颖的原创药物。　　新的化学结构特征改善了患者的预后　　化学结构创新的动机往往是希望改善直接影响患者预后的药物特性，如疗效和毒性。这一点可以从FDA在2020年批准的三款用于治疗罕见或“孤儿”疾病的新药中看出，由于患者人数少，这些疾病往往缺乏足够的治疗选择。　　由PharmaMar开发的Zepzelca (Lurbinectedin)是一款被批准用于治疗转移性小细胞肺癌的DNA烷化剂。Lurbinectedin的分子形状在1992年首次被报道(16年前Lurbinectedin的新药研究申请[IND]被提交给FDA)，目前被报道的其他物质中有不到150个物质与Lurbinectedin具有相同的分子形状。Lurbinectedin包含一个环系，但它是一个极其复杂的环系，由十个环组成。图中突出显示的结构部分是一个三环系(tryptoline)，为药物化学中一个众所周知的结构砌块。Tryptoline被发现稠合在一些天然产物和药物希力士(他达拉非)的环系中。在之前被FDA批准的药物trabectedin(FDA在2015年批准其用于治疗转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤)的化学结构中，用Tryptoline替代了四氢异喹啉环系。Tryptoline已经被用于Lurbinectedin的化学结构设计中。这一替代创造了一种新的、没有在以前被批准的药物的化学结构中出现过的环系。与Trabectedin相比，Lurbinectedin的新环系显著改善了其毒性、效价和药代动力学。　　图2：Lurbinectedin的结构　　由PTC Therapeutics开发的 Evrysdi(risdiplam)是一种SMN2剪接修饰剂，被FDA批准用于脊髓性肌萎缩症的治疗。这是第一款被批准用于治疗这种罕见的致命遗传疾病的口服药物。Risdiplam的分子形状首次被报道是在2013年(在它的IND提交给FDA的三年前)，目前被报道的其他物质中只有不到50个物质具有这种分子形状。Risdiplam的骨架由三个连接在一起的环系组成。图中突出显示的环系(4,7-diazaspiro[2.5]octane)是一个从未在以前被批准的药物的化学结构中出现过的环系。这个新颖的环是螺环系的一个例子，其中两个环通过一个共同的原子连接。具体来说，它是哌嗪环和三元环的螺稠合。虽然哌嗪的这种螺环衍生物对已批准的药物来说是新颖的，但哌嗪环本身并不是 它已被用于大量的上市药物的化学结构中。像这样的螺环系由于能够增加分子结构的非平面性，从而增强其三维性而在药物化学中引起越来越多的关注。　　图3：Risdiplam的结构　　由Array BioPharma开发的Retevmo(selpercatinib)是一款RET(转染期间重排)抑制剂，用于治疗伴有RET基因突变或融合的肺癌和甲状腺癌。Selpercatinib是FDA批准的首款选择性RET靶向药物。Selpercatinib的分子形状首次报道于2018年(在其IND提交给FDA一年后)，目前被报道的其他物质中有不到350个物质具有这种分子形状。Selpercatinib的骨架由四个连接在一起的环系组成。图中突出显示的环系(3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷)从未在以前被批准的药物的化学结构中出现过。这种新颖的环(与上段文中提到的药物Evrysdi中的环一样)也是哌嗪的衍生物。这种衍生物是通过在哌嗪环上加一个单碳桥而生成的。最近的研究发现，将这些类型的环合并到药物的化学结构中可以降低其亲脂性(即，其对类脂环境的亲和力)。这是影响药物活性许多方面的重要性质。X射线晶体学发现，与2020年批准的第二款RET抑制剂pralsetinib相比，selpercatinib的两个中心环(包括其新型桥接的哌嗪)在目标蛋白的配体结合裂缝中埋得更深。这说明了环结构在药物与靶标的结合中所起的重要作用。　　图4：Selpercatinib的结构　　原创药物在肿瘤学领域取得了重大进展　　为了进一步了解一些化学结构新颖的获批药物，我们将重点放在肿瘤的治疗领域。2020年，FDA批准的小分子肿瘤药物有12款，比任何其他治疗领域都多。下图展示了肿瘤药物分类：原创药物和使用现有分子形状的药物，在获批的这些药物中，原创药物的数量是非原创药物的三倍。　　图5：获批的原创和非原创药物　　FDA在2020年批准的12款具有环结构的小分子肿瘤药物中，有9款是化学结构新颖的药物。作为这些原创药物的一个例子，图6展示了6款被FDA指定为突破性疗法的原创肿瘤新药。仔细观察这些药物就会发现，它们代表了癌症治疗方面的一系列重要的“首创”，进一步加强了化学结构创新的临床影响。　　图6：2020年代表肿瘤治疗“首创”的原创药物　　Ayvakit是首款被FDA批准用于治疗由血小板源性生长因子受体特异性突变引起的胃肠道间质肿瘤的疗法。　　Pemazyre是首款被FDA批准用于治疗转移性胆管癌(胆管癌,这种肿瘤的成纤维细胞生长因子受体发生了突变)的药物。　　Qinlock是一款治疗晚期胃肠道间质瘤的药物，是第一款专门批准用于治疗已接受过三种或三种以上激酶抑制剂治疗的患者的药物。　　Retevmo(如上所述)是首款被FDA批准用于治疗非小细胞肺癌和一些甲状腺癌的药物(肿瘤的RET基因发生了改变[突变或融合])。　　Tabrecta是首款被FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌(肿瘤导致了MET[间充质上皮转化]外显子14跳跃的突变)的药物。　　Tukysa是一款被FDA批准作为联合用药方案的组成成分，用于治疗不可手术、局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌(包括已扩散到大脑的癌症)的药物。　　推动化学结构创新能够加速药物开发　　正如我们最近基于结构的药物创新分析所显示的那样，FDA在过去几十年批准的药物中，原创药物的比例呈上升趋势。对FDA在2020年批准的药物进行分析后发现，化学结构的创新趋势可能会持续，因为药物猎人寻求改进现有药物，为目前无法治疗的疾病寻找药物，并在高价值治疗领域建立独有的知识产权。此外，微生物对现有抗生素的耐药性或新型病毒病原体(如导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2)等新威胁的出现，继续加强了开发新疗法以减轻这些威胁的紧迫性。问题是，我们可以做些什么来加速发现?机器学习和新兴的预测方法在未来几年对这一趋势的影响会达到什么程度呢?

近日，连化物所生物分子结构表征新方法研究组（1822组）王方军研究员、刘哲益副研究员团队与西南交通大学封顺教授团队合作，利用我所自主搭建的高能紫外激光解离—串联质谱仪器，揭示了质子化氨基酸侧链的正电荷在电喷雾离子化过程中影响蛋白质结构的分子机制，为质谱精确表征蛋白质高级结构提供了参考。非变性质谱（nMS）是研究蛋白质及其复合物组成和高级结构的前沿质谱技术。在nMS分析中采用生物兼容溶液和非变性电喷雾离子化将蛋白质从液相转移至气相并保持高级结构和相互作用。然而带正电荷的质子化氨基酸侧链在失去水分子的溶剂化稳定作用后，会与空间接近的蛋白骨架羰基形成氢键，通过分子内溶剂化稳定侧链正电荷。虽然有报道通过离子迁移—质谱检测到了分子内溶剂化引起的蛋白质碰撞截面积变化，但是对其发生的具体位点和引起结构变化的区域仍然缺乏有效分析手段进行精确表征。在本工作中，研究团队利用我所自主搭建的高能紫外激光解离—串联质谱仪器和蛋白质光解离质谱数据处理软件系统，通过蛋白质紫外光解离碎片离子的价态分布和位点解离碎片产率分析，探测到肌红蛋白带电残基侧链分子内溶剂化的具体位点，以及对蛋白质结构影响的区域位置。团队系统表征了不同价态（质子化数目）下的蛋白质结构差异，发现高电荷价态下蛋白质气相结构易受分子内溶剂化效应的影响而偏离溶液态结构，低电荷蛋白质离子的气相结构更加接近溶液状态。研究团队进一步证明，冠醚18C6与蛋白质带电侧链的络合主要发生在溶液中，随后在电喷雾离子化过程中起到稳定蛋白质结构的作用。紫外激光解离质谱分析揭示冠醚主要结合在蛋白质离子的高电荷密度区域，通过阻断带电侧链的分子内溶剂化使蛋白质气相结构更加接近溶液状态。相关研究结果展示了高能紫外激光解离质谱在同时获取蛋白质序列和动态结构信息中的显著优势，为nMS表征中蛋白质溶液结构的保持和高效表征提供了重要的理论和技术参考。近年来，我所王方军和肖春雷研究员通过交叉学科联合创新攻关，在大连相干光源搭建了高能紫外激光解离—串联质谱实验线站，兼容50-150nm极紫外自由电子激光和193nm准分子激光解离模式，已在多肽（Anal. Chim. Acta，2021）、蛋白质（Cell Chem. Biol.，2022）、金属团簇（J. Phys. Chem. Lett.，2020；Sci. China Chem，2022）等大分子体系的解离和结构表征中取得了系列研究成果。相关研究成果以“Ultraviolet Photodissociation Reveals the Molecular Mechanism of Crown Ether Microsolvation Effect on the Gas-Phase Native-like Protein Structure”为题，于近日发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。该工作的共同第一作者是我所1822组联合培养硕士研究生周伶强和刘哲益。

第七届全国高聚物分子与结构表征学术讨论会于2010年10月11日-14日在华东师范大学隆重举行。这是国内高聚物分子学术界的一次交流最新成果的学术会议，吸引了大量专家学者出席。在会议期间，众多专家学者汇报了高聚物分子与结构表征、高分子溶液、溶胶及凝胶、高分子表面和界面及高聚物结构性能关系等主题的最新进展，共同探讨了该领域的新理论、新方法、新技术和新应用，并提出了其在高科技领域中的发展方向。 在这次学术盛会中，岛津公司积极参与，为大会提供了赞助。市场部华瑞博士做了题为&ldquo 岛津公司分子光谱仪器应用介绍&rdquo 的宣讲会，就分子光谱仪器的原理、特点和应用进行了系统介绍，得到了与会者的欢迎。 作为有着135年悠久历史的分析仪器界最大供应商之一，岛津公司一直秉持着&ldquo 为人类做贡献&rdquo 的宗旨，积极服务于高聚物分子领域。在高聚物分子结构表征等研究领域，应用着较多的红外、紫外、液相、气相、热分析等仪器，而岛津产品线完全覆盖这些仪器，为该领域的发展起到了巨大的作用。此外，岛津公司的《高分子分析完全解决方案》更是用户分析工作的重要参考资料。

近日，中国科学院大连化学物理研究所生物技术研究部生物分子结构表征新方法研究组研究员王方军团队发布了表征蛋白质-纳米材料界面相互作用精细结构的赖氨酸反应性分析-质谱(LRP-MS)实验手册。　　微/纳米材料在生命科学、医药健康、生物催化等领域广泛应用，探讨蛋白质与材料之间的界面相互作用分子机制对生物医用材料的安全性评价、纳米药物的毒性评估和理性设计、生物-无机功能杂合体的改性和催化活性提升等具有重要意义。然而，现有光谱学等方法只能表征材料引起的蛋白质结构整体变化情况，蛋白质-材料界面相互作用分子细节的探测面临挑战。　　赖氨酸残基通常定位于亲水性蛋白质表面，其侧链伯氨基的化学标记反应性取决于其溶剂可及性和微环境非共价相互作用。当蛋白质表面与微/纳米材料结合时，结合界面上赖氨酸的溶剂可及性和反应性均随之降低。因此，王方军等提出了赖氨酸的反应性变化是探测蛋白质-微/纳米材料复合体中蛋白质定位方向、相互作用序列区域、关键结合位点、材料结合引起蛋白质结构变化的有效指标。该团队发展了在蛋白质—微/纳米材料复合体活性和变性条件下的两步同位素二甲基化标记的标准化策略，结合质谱定量分析实现蛋白质上赖氨酸反应性的全面分析，研究通过材料结合前后赖氨酸标记反应性的显著性差异确定蛋白质-材料的界面序列区域和关键位点。　　王方军团队长期从事生物大分子结构质谱尖端仪器和创新方法研究，所发展的LRP-MS策略近年来已应用于蛋白质-蛋白质、蛋白质-小分子、蛋白质-微/纳米材料的界面相互作用分子机制解析，取得了系列研究进展。　　近日，相关研究成果以Structural Characterization of the Protein-Material Interfacial Interactions Using Lysine Reactivity Profiling-Mass Spectrometry为题，发表在《自然-实验手册》(Nature Protocols)上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和大连化物所创新基金等的支持。　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41596-023-00849-0

冷冻电子显微学近年来在电子显微镜的硬件设备及结构解析的软件算法等方面取得了多个重要的技术突破, 正在成为结构生物学研究的重要技术手段, 为越来越多的生物学研究者所重视. 冷冻电子显微学的技术特点决定了它所具备的一些独特优势和发展方向, 同时作为一个正在迅速发展的科学技术领域, 需要多学科的交叉促进. 　　近期来自清华大学生科院的王宏伟发文介绍了冷冻电子显微学的研究现状及面临的技术挑战, 并提出未来可能实现结构生物学与细胞生物学不同尺度的研究在冷冻电子显微学技术上融合的新方法. 　　结构生物学是 20 世纪后半叶, 尤其是在 80~90年代蓬勃发展起来的重要学科. 通过对生物大分子(蛋白质、核酸及其复合体)的三维空间结构的测定, 结构生物学可以在微观尺度上精确地描述复杂生物大分子的形状, 原子与分子组合方式, 及其表面带电、亲疏水等物理性质, 从而为生物大分子发挥生物学功能的机理提供关键的解释. 进入 21 世纪以来, 结构生物学研究的技术手段日益成熟, 在现代生物学研究的各个分支领域中均发挥着重要的作用. 至今为止, 国际蛋白质结构数据库中的结构数据已经超过 100000, 其中绝大部分结构由 X 射线晶体学及核磁共振波谱学解析而来. 　　近年来, 技术的进步使得结构生物学新的研究手段取得了长足的进展. 2013 年 12 月份发表在Nature 上的利用冷冻电子显微学解析获得 TRPV1 原子分辨率结构的两篇文章, 在结构生物学领域造成了巨大的反响. 美国加州大学旧金山分校的程亦凡研究组与 Julius 研究组合作, 利用冷冻电子显微学技术首次获得了 300 kD膜蛋白 TRPV1的 3.4 Å 分辨率的三维结构, 并建立了该分子的原子模型. 　　其实在过去的几年间, 已经有若干工作报道了利用冷冻电子显微学解析病毒、蛋白酶体复合物、核糖体等近原子分辨率模型. 这些工作的里程碑式意义在于: 高分辨率结构解析过程不需要生长三维晶体, 样品用量非常少, 而且可以在短时间内同时获得多个复合体状态的三维结构. 短短一年里, 冷冻电子显微学技术作为直接解析生物大分子原子分辨率结构的技术手段受到人们的广泛关注. 　　事实上, 电子显微学是结构生物学研究中的老兵. 该技术自从 20 世纪 50~60 年代以来, 一直在研究细胞、 亚细胞及生物大分子结构的研究中扮演着独特的角色, 揭示了很多重要的细胞内精细结构. 在研究生物大分子的结构方面， 该技术采取与 X 射线晶体学及核磁共振波谱学迥然不同的原理, 在过去的几十年里逐渐建立了成熟的图像处理及分析算法, 成为结构研究的一种独特技术手段. 近 10 年来, 该领域的日臻成熟以及科研团队的扩大更快地催生了冷冻电子显微学成像技术与结构解析技术的革命性突破. 自从 2008 年以来, 冷冻电子显微学已经连续获得多种生物大分子复合体的原子分辨率结构, 而且高分辨率结构的解析速度正在呈现迅速上涨的趋势。 　　冷冻电子显微学从 20 世纪中叶开始, 经历了 80年代到 90 年代的技术方法建立时期, 21 世纪初的技术成熟期, 在过去的两年里发生了革命性的技术进步, 进入了快速发展期. 结构生物学和细胞生物学研究者如何抓住这个契机, 如何尽快适应新的局面, 掌握新的技术, 充分发挥该技术的优势从而更加更深入地研究生命现象, 将是未来几年里的一个主题. 数学、物理学、计算机科学、材料科学、化学等众多领域的研究者们必将在未来冷冻电子显微学的新技术新方法的开发中发挥重要的作用, 成为该技术的进一步完善与成熟的重要力量. 　　冷冻电子显微学领域研究者们则需要以主动开放的态度吸引其他领域研究者的合作, 并积极迎接来自更多领域研究者的挑战, 保持并发展自己的技术特长, 站在技术发展的制高点上选准研究方向, 始终在冷冻电子显微学的技术前沿上开疆拓土. 　　原文检索： 　　王宏伟. 冷冻电子显微学在结构生物学研究中的现状与展望. 中国科学: 生命科学, 2014, 44: 1020&ndash 1028 　　Wang H W. Current status and future perspective of cryo-electron microscopy in structural biology. SCIENTIA SINICA Vitae, 2014, 44: 1020&ndash 1028 doi: 0.1360/052014-140

这里是北京雁栖湖畔的怀柔科学城。群山环绕中，一个圆环状的大科学装置静静矗立其间。它是被公众亲切地称为“放大镜”的高能同步辐射光源（High Energy Photon Source，简称HEPS）。提起光源，你的脑海中会浮现出灯泡的画面吧，于是把HEPS想象成一个“大型灯泡”。其实不然。这里的“高能”可不是“前方高能”里的那个“高能”，而是指物理学中探索微观世界物质探针所具有的高能量。据HEPS工程总指挥潘卫民研究员介绍，从高空俯瞰，HEPS整体建筑形似一个放大镜，设计寓意为“探索微观世界的利器”。“通俗地讲，你可以把HEPS视为一个具有超精密、超快、超穿透能力的巨型X光机。”潘卫民说。作为国家“十三五”重大科技基础设施，HEPS由加速器、光束线站及配套设施等组成，总建筑面积约12.5万平方米。周长约1.5千米的主体环形建筑，如同放大镜的镜框，里面安装有储存环加速器、光学元件、衍射仪等科学仪器。其中的储存环里，分布着2400多块磁铁及各类高精尖设备。“同步辐射是指接近光速的带电粒子在做曲线运动时沿切线方向发出的电磁辐射，也叫作同步光。为了研究材料内部结构与变化的过程，科研人员需要借助强力的科研装置进行探测解析。”中科院高能物理研究所副所长、HEPS工程常务副总指挥董宇辉研究员说，作为研究物质内部结构的平台，HEPS能对物质内部进行多维度扫描，“HEPS运行的首要目标，就是提供高能、高亮度的硬X射线。”产生X射线的常见方式有两种：一是用加速后的电子轰击金属靶，产生X射线；二是在同步辐射装置中，当电子以接近光速的速度“飞行”时，会在磁场作用下发生曲线运动，沿着弯转轨道切线方向发射连续的电磁辐射。“这就像下雨时，我们快速转动雨伞，沿着雨伞边缘的切线方向会飞出一簇簇水珠。”董宇辉说，与常规X射线相比，同步辐射光源产生的同步辐射光频谱更宽、亮度更高、相干性和准直性更好。同步辐射光源根据加速器中电子的能量，可以分为低、中、高三种，各有侧重。董宇辉介绍，HEPS侧重于对微观结构及演变的多维度、实时、原位表征，可用于航空发动机单晶叶片等工程材料结构的多维度表征和1微米量级蛋白质分子结构演变表征等。“作为探测物质结构的探针，X射线的光源亮度是最为关键的指标——更高的亮度能将物质内部的微观结构‘看’得更清楚。因此，获得更高亮度的X射线源一直是科学家孜孜以求的目标。”多年来，我国持续发展同步辐射光源，有力支撑了国内基础科学的发展。但我国目前所拥有的同步辐射装置均处于中、低能区，能区地域分布、光谱亮度等还满足不了经济发展和国家战略需求。建设更高亮度的第四代高能同步辐射光源，成为潘卫民、董宇辉等我国当代“追光人”的一大愿望。2008年，HEPS科研团队就开始对我国建设HEPS的必要性和可行性进行论证。此后经过近十年攻关，科研人员成功完成关键技术攻关和样机研制任务，具备了建设先进高能同步辐射光源的能力。2019年6月，HEPS开工启动，建设周期6.5年，预计将于2025年12月底竣工。建成后，它将在材料科学、化学工程、能源环境、生物医学、航空航天等众多领域大显身手。2021年6月28日，HEPS首套科研设备——电子枪（直线加速器端头，即加速电子产生的源头）安装完成，标志着HEPS工程正式进入设备安装阶段。目前，HEPS各建筑单体已陆续交付设备安装。可以预见，3年后，全球“最亮”的光源将照亮微观世界物质的结构奥秘。（光明日报记者 张亚雄）HEPS效果图（人视图）HEPS效果图（白天）HEPS存储环周期单元mockup模型（HEPS-TF项目支持）

近日，在一项新研究中，加拿大不列颠哥伦比亚大学医学院的研究人员首次完成了对新冠奥密克戎（Omicron）变体刺突蛋白分子水平的结构分析。研究作者Sriram Subramaniam 博士说：“了解病毒刺突蛋白的分子结构很重要，因为这将使我们能够在未来开发出针对奥密克戎和相关变体的更有效的治疗方法。”研究人员表示，奥密克戎变体在其刺突蛋白上具有37个突变，是德尔塔（Delta）等变体的 3到5倍。进一步的分析结果表明，几个突变（R493、S496 和 R498）在刺突蛋白和人类细胞受体 ACE2 之间产生了新的盐桥和氢键。研究人员得出结论，这些新键似乎增加了病毒与人类细胞的亲和力—。而其他突变（如 K417N），则降低了这种键的强度。此外，奥密克戎刺突蛋白表现出更强的抗体逃逸。与之前的变体相比，奥密克戎对全部 6 种单克隆抗体显示出可测量的逃逸，并完全逃逸其中的5 种抗体。Subramaniam 博士说：“刺突蛋白突变的增加，可能是导致奥密克戎变体传播能力增加的因素。从目前来看，疫苗接种仍然最好的防御措施。”该研究论文题为“SARS-CoV-2 Omicron variant: Antibody evasion and cryo-EM structure of spike protein–ACE2 complex”，已发表在《科学》期刊上。论文原文：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7760

离子淌度调制提升空间脂质组分析的结构解析能力空间脂质组分析可揭示脂质在生物组织或器官中的含量及空间分布，是基础生物学和疾病研究的重要技术。空间脂质组分析的底层技术一般为质谱成像，其具有免标记、高空间分辨率和高灵敏度等优势，可同时表征大量脂质分子在生物组织中的空间分布。然而，脂质和代谢物的质谱成像主要依赖于质量测定，对分子结构的表征能力不足，常由于脂质和代谢物异构体的存在而导致分析偏差乃至错误。在质谱成像过程中，单个像素点的样品量和分析时间极为有限，对逐个离子串联分析会导致分析时间长和灵敏度降低等问题，因此如何在质谱成像的同时实现分子的结构解析一直是分析科学的挑战。此外，在成像过程中丰度、离子化效率各异的待分析离子同时进入质谱，存在显著离子抑制等问题，给中低丰度离子的检测和结构鉴定造成困难。近日，清华大学精密仪器系的欧阳证、马潇潇教授团队开发了一种多目标脂质结构质谱成像技术，通过离子淌度技术对待分析离子的快速时空聚焦和分离，在不增加质谱成像时间的情况下，显著提升了空间脂质组分析的结构解析能力。该技术采用数据非依赖采集方法，利用离子淌度分离对单像素点的母离子强度进行“调制”，将淌度分离后的母离子不经质量隔离而完全碎裂 （Mobility modulated sequential dissociation, MMSD）。根据母离子及相应子离子组成随淌度时间不断变化的特点，发展了智能谱图解卷积算法，实现40多种脂质的结构解析和20种脂质在组织上的空间可视化，包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等。具备结构解析功能的质谱成像可实现传统空间脂质组分析难以实现的脂质异构体结构鉴定和空间可视化。在鼠脑组织中，该技术揭示了多种脂质异构体的差异性乃至互补性空间分布，如 PE O-18:2_20:4、PE O-16:0_22:6 和 PE 16:1_22:4、PE 16:0_22:5等。在对人肝癌的组织切片分析中，该方法揭示了磷脂酰乙醇胺 PE 36:2的一组异构体（PE 18:1_18:1、PE 18:0_18:2）在癌组织和癌旁组织中的特异性分布，并且PE 18:1_18:1集中分布于癌组织，可用于精准划分肿瘤组织边界，表明该技术可在更深层结构维度上揭示脂质癌症生物标志物。这项工作所提出的多目标脂质结构解析及空间成像方法，从原理上同样适用于多肽、代谢物等生物分子的空间可视化及结构解析。结构解析赋能的脂质质谱成像，是空间脂质组学技术发展的题中之义，也是精准脂质组分析和功能脂质组研究必不可少的技术基础。该技术的提出，为空间结构脂质组分析提出了一种解决方案，也有望促进质谱成像实现从质量测定到结构鉴定的研究范式转换。 论文作者：论文第一作者是清华大学博士研究生钱耀，通讯作者是清华大学精密仪器系欧阳证、马潇潇教授。清华大学郭翔宇博士和清华大学长庚医院王韫芳研究员对技术建立和生物医学应用做出了重要贡献。清华大学精仪系、清华大学精密测试技术与仪器国家重点实验室为第一作者单位。本项目得到国家自然科学基金委重点、面上项目及重点研发计划（前沿生物技术）青年科学家项目（2022YFC3401900）资助。 论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202312275

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以毒攻毒，充分利用自然界天然的复杂合成毒素，一直是世界医学界研制开发新药物的有效路径。为开发高效、负担得起的糖尿病或肥胖新药，欧盟第七研发框架计划(FP7)提供600万欧元资助，总研发投入940万欧元，由欧盟5个成员国法国(总协调)、西班牙、葡萄牙、比利时和丹麦，以及跨学科生物化学科研人员和联合制药工业组成了欧洲VENOMICS研发团队。从2011年11月开始，该团队致力于毒蛇毒素新药的研制开发，并取得了积极进展。　　研发团队首先在全球范围内成功优化筛选出“高效毒素”的200余种毒蛇，进行人工培育。采用最新开发的高精度质谱仪技术和其它先进技术，对203种最具活力的毒蛇毒液样本、复杂的生物化合物分子结构开展研究分析，成功分类出4000余种毒素“微蛋白”。根据毒性的峰值，将其应用于各类新药的开发。　　目前，该团队的大部分研发创新活动已转向糖尿病、肥胖症、心血管疾病、人体过敏和癌症等靶向药物开发，其中收集的各项研究数据已证实，毒蛇毒素对抑制和治疗糖尿病或肥胖具有明显疗效。新药物的发现和定性定量通常需要2-3年时间，尚需10年或15年时间进行临床试验、产品认证和商业开发，最终才能进入市场。

近日，大连化物所节能与环境研究部废水处理工程研究组(DNL0902组)孙承林研究员、顾彬副研究员等和大连理工大学的段玉平教授合作，在构筑高效复合吸波材料方面取得新进展，设计并制备了一种具有类石榴结构的磁性树脂衍生碳复合吸波材料，通过组分调控和微观结构设计引入了多重电磁波损耗机制，使该复合材料表现出了优异的吸波性能。 　　随着电子信息技术的快速发展，电磁干扰的问题日益严峻。有效的吸波材料，尤其是针对GHz频段的电磁波，对电子安全和医疗保健等领域具有重要意义。根据吸波机制可将吸波材料分为磁损耗型和介电损耗型。其中，单一磁损耗吸波材料存在斯诺克极限、易腐蚀、易聚集、密度大等缺点，而单一的介电损耗材料(如碳材料)也存在阻抗不匹配，损耗机制单一的问题。为了解决上述问题，研究人员提出了组分调控和微观结构设计两个解决策略：以具有可控分子结构和物理化学性质的合成树脂作为碳源，耦合磁损耗组分，进行有效的多组分调控，形成多重损耗机制，实现电磁参数和吸波性能的有效调节。此外，研究人员对微观结构进行设计调控，构筑出具有类石榴结构的Fe3C@GC/AC复合材料，解决现有吸波材料存在的磁性颗粒尺寸分布不均匀、易聚集等问题。 　　结果表明，独特的类石榴结构优化了阻抗匹配，同时提升了界面极化损耗和磁损耗。在反射损耗，界面极化，偶极极化，电导损耗，以及磁损耗的共同作用下，该工作制备出的复合吸波材料在2.08mm的厚度下，实现了高达-96.3dB(99.99999%)的反射损耗值，与此同时，有效吸收带宽为6.38GHz(覆盖了Ku波段)。当模拟厚度在1.0至5.0 mm间调变时，88%的测试波段(3.9至18 GHz)均可以实现有效吸收。 　　相关研究成果以“Heating induced self-assemble pomegranate-like Fe3C@Graphite magnetic microspheres on amorphous carbon for high-performance microwave absorption”为题，于近日发表在Composites Part B: Engineering上。该工作的共同第一作者是我所902组博士研究生刘梦洋和大连理工大学博士后黄灵玺。上述工作得到了中科院A类先导专项“变革性洁净能源关键技术与示范”等项目的资助。

随着云计算技术的加持，生命科学行业加速驶向了快车道。为更好地推动这一前沿学科的发展和人才培养，阿里云联合英特尔（中国）面向全球开发者，组织了天池大赛—“创新大师杯”冷冻电镜蛋白质分子结构建模大赛，致力于探索智能计算在生命科学领域的应用与创新。本次挑战赛吸引了全球1917支高水平队伍参赛，横跨美国、新加坡、印度等41个国家和地区，不仅有世界顶尖院校参加，还吸引了中国科学院、国家超算中心、国家数字化工程中心、字节跳动、科大讯飞等知名的科研机构和企业参加。经过数月激烈角逐，在2022年8月5日，阿里云召开的生命科学与智能计算峰会上，本届大赛颁奖典礼也如期举行。　　蛋白质的空间结构是结构生物学的关键研究对象，其对于理解蛋白质功能以及相关生物学过程的工作机理有非常重要的意义。准确的蛋白质结构原子模型不仅能够帮助研究者在理论上理解生命活动的内在原理，同时也能为药物研发等诸多工程实践提供指导。　　枚举每一种蛋白质可能存在的结构，需要花费大量的时间。最近，在强大的算法与算力的支持下，DeepMind将运算时间从数月缩短至了数小时。AI生物学带来了极致的效率革命，这对于人类攻克癌症等疑难杂症有着划时代的意义。要在数据洪流的时代实现重大的科学突破、分析基因组数据，应用于药物研发、疾病检测、个性化治疗，依赖于高效便捷的大数据分析技术和强大的计算平台支持。蛋白质破解的事件是一个标志，在生命科学领域取得突破性进展还需要高效的HPC系统和强大的算力，分析计算复杂、散点化、非结构化的生物医学大数据。　　本次大赛基于阿里云弹性高性能计算（Elastic High Performance Computing，E-HPC）进行。阿里云E-HPC平台，基于阿里云基础设施，可灵活生产基于任何ECS实例构成的HPC集群，满足不同应用特征的性价比要求。阿里云E-HPC主要面向教育科研、企事业单位和个人，提供快捷、弹性、安全的一站式公共云HPC服务。计算实例基于intel第三代至强可扩展处理器（CooperLake），通过高效、面向未来的服务器基础设施提供卓越的性能和灵活性，推动新的业务突破和科学发现。深度学习加速和增强型AVX-512等内置优势提供了人工智能和HPC的融合以及工作负载性能。同时运用基于IceLake的Software Guard Expressions技术，通过内存中独立于操作系统或硬件配置的应用程序隔断，提供细粒度的数据保护。　　本次大赛意在探索基于大数据训练的人工智能方法在由电势能分布获取蛋白质原子模型方面的潜力，为未来云计算和生命科学领域的人才储备。