多器官保存液

深冻 -16℃、被冰封 4 个月，木蛙仍能复活。在被冷冻之前，木蛙会在组织中积累血浆尿素，一旦开始冻结，尿素可以转化为葡萄糖充当低温保护剂。　　南极线虫，作为已知唯一能在胞内大面积冷冻中存活的动物，它产生的冰活性蛋白可作为再结晶的抑制剂，借此在细胞冻结过程中有效地控制冰晶生长行为。　　这两种动物的耐寒能力，给中科院低温工程学重点实验室副主任饶伟研究员带来了研究灵感。图 | 饶伟(来源：饶伟)　　日前，她和团队在 Trends in Biotechnology 发表了题为 《用于先进冷冻保存的仿生材料和技术》(Bioinspired materials and technology for advanced cryopreservation )的论文[1]。　　图 | 相关论文(来源：Trends in Biotechnology)　　论文中，她就三维体相生物系统的仿生型低温保存材料与技术的发展做以总结，并展望了低温保存的未来发展趋势。低温保存曾让三万年前的种子“复活”根据 Arrhenius 方程(阿伦尼乌斯公式， 化学反应速率常数随温度变化关系的经验公式)，温度越低，生化反应速率越慢。因此，样品保存的温度越低，保存的时间就越长，在 4℃ 时存活时间只有数小时的生物样本，在 -80℃ 下可以保存数月，在 -196℃ 下，随着反应速率近乎于 0，能保存数世纪。目前，低温保存技术是各类生物样本长期保存的唯一可行途径。　　俄罗斯科学家曾经利用冰冻在西伯利亚科雷马河永冻层里三万年前的种子，成功培育出一棵植物，打破复苏最古老植物种子的记录。利用现代低温冷冻保存技术，低温技术在新兴的医学前沿领域，如人类精子、卵子及胚胎长期保存已成为现实。可以说，低温冷冻保持创造了一个又一个生命奇迹。低温冷冻保存技术，极大地推动了临床医学的发展。　　对具有较高医疗价值的生物样品来说，低温保存有助于满足相关需求。然而，目前很难有效地对大尺度组织和器官进行冷冻保存。随着体积增大，细胞种类增多，结构复杂性增大，对生物系统从微观到宏观的多尺度精准控冰要求越来越高。因此，很有必要借鉴耐寒动物的抗冰策略，从物质与能量传递的角度全面解读和发展仿生型低温冷冻保存技术。(来源：Trends in Biotechnology)低温保存的技术路径有待全面考虑　　　　此前的低温保存方法分为三类：静态冷藏、慢速冷冻(缓慢冷冻/快速解冻)和玻璃化冻存。　　静态冷藏是临床器官保存的主要方法，通过将器官保持在 4°C 来降低其代谢速率。然而，保存时间一般限制在 24 小时之内，典型器官如心、肺低温冷耐受时间约为 4 小时，这会使得珍贵的供体器官由于运输、手术的时间超出耐受冷缺血时间而不得不被废弃。　　许多细胞和简单组织通常借助缓慢冷冻/快速解冻的手段，通过程序降温保存在−196°C，但这个过程需要根据样本传热传质特征平衡降温与升温过程的冰晶损伤与溶液损伤，否则有可能造成不可逆冷冻损伤。　　而玻璃化冻存目前主要用于敏感细胞，譬如卵母细胞和干细胞。由于固有的低传热速率以及高浓度低温保护剂的毒性，该方法对于大体积生物样品见效甚微。由于不受控制的新陈代谢或冰晶损伤，目前仍不能按需获得高质量的器官。　　当生物样品被低温保存时，样品的生理、热学及力学性能是相互关联的。因此，有必要全面考虑低温保存的技术路径。(来源：Trends in Biotechnology)首次利用液氦，实现干细胞-269°C 低温保存到目前为止，即使是最先进的超低温保存方案，也不能在有冰形成的情况下保证器官完整性。　　大自然中的耐寒动物，给饶伟团队提供了灵感。这类动物通过调节生物系统来对抗低温胁迫，对于从生化或生物传热学角度解决低温保存问题，这是很好的参考。　　该研究展示了耐寒动物的生存策略：冬眠动物通过减缓代谢速率以节约能量并减轻缺血损伤 冷冻避免型动物采用过冷来防止或减轻冰晶带来的损伤，而冷冻耐受动物则可以忍受部分体液结冰，通过在较高温度下触发胞外冰的形成来避免伤害更大的胞内冰形成，从而将冷冻损伤降至最低。　　此外，该研究还讨论了受天然抗冻机制启发的材料和技术。为了实现与冰共存，具备高生物相容性的低温控冰保护剂必不可少。天然的低温保护剂，如海藻糖、脯氨酸以及它们的衍生物，在保存生物样本上具有巨大潜力。　　进一步地，该工作首次阐述了耐寒动物的抗寒机制与先进的低温保护技术之间的关系。通过模仿自然界中耐冻或避冻生物的耐寒机制，有望建立新的低温保存方法。(来源：Trends in Biotechnology)　　据悉，对于冰晶生长的精准调控，是减少细胞冷冻保存损伤的基础。简单来说，要想低温保存就得精准控制细胞内外结冰的时空分布。饶伟研究团队提出了普适性的分子靶向控冰新策略，目前可以实现在单细胞特定位点冰晶成核与冰晶生长的精准调控，从而实现细胞内外的选择性控冰[2]。　　进一步的，在拓展研究中，饶伟首次利用液氦(−269 °C)进行了包括人胚胎干细胞在内的多种干细胞的低温保存，突破了现有干细胞低温保存温度极限(-196 °C)并绘制了液氦保存的热力学过程图。　　在自然界中，一些大体积的动物不仅依赖于来自外部环境的热传导，并且通过化学能产生热量以提高新陈代谢率，这一过程有助于均匀、快速地重新升温，以避免再结晶。　　对木蛙解冻的 1 小时磁共振成像显示，木蛙的所有区域几乎同时解冻。快速、均匀的解冻可保证较低的热机械应力，减少缺血-再灌注损伤。　　受这种生物调控的解冻过程的启发，纳米颗粒低温保护剂被开发出来，作为外部物理场驱动的自加热种子，可以实现快速和均匀的复温加热，而不是完全依赖于从表面到组织深处的热传导。　　这种纳米加热方法不仅能显著提高升温速率，减少所需的低温保护剂数量，还可以消除温度的不均匀性，以减少温度梯度产生的热应力所导致的开裂损伤。(来源：Trends in Biotechnology)　　研究中，目前给冷冻实验提供复温能量的方法主要有两种：射频和激光。　　射频纳米加热，指的是利用磁性纳米颗粒，将射频能量转化为热量，从而去加热生物样本。这种基于超顺磁、或铁磁机制的感应加热方法，可通过降低机械应力和再结晶来扩大低温冷冻体积。　　而激光再加热则利用具有高吸收系数的纳米粒子将近红外光的能量转化为热。　　在一项实验中，饶伟团队合成了具有高光热转换效率的柔性液态金属纳米颗粒，并使用激光照射加热玻璃化的人骨髓间充质干细胞和小鼠尾巴。　　其中，干细胞的存活率高达 78%，而常规方法只有 25%，并且重新加热的小鼠尾巴的血管中包含一个完整的组织结构。　　可以说，激光纳米加热可迅速加热相对较小体积的生物样本，比如胚胎和细胞悬浮液。而射频纳米加热有望实现大体积生物系统的复温，例如肾器官。每年拯救几百万性命，价值之高不亚于治愈癌症　　细胞、组织和器官等生物样本，在医疗系统中具备巨大价值，可用于药物发现、不孕不育症、创伤、再生医学、移植等领域。　　器官等生物样本的临床应用，还可创造巨大的公共卫生效益，并在全球范围内每年拯救几百万性命，这与治愈癌症不相上下。最近，美国国家科学基金会投资 2600 万美元，以用于开发细胞、组织、器官及活体等生物系统的先进低温保护技术。　　仿生自适应低温保存技术，有望为微小生命活体的生物样本库保存提供标准化冷冻方案和标准，为保护生物多样性提供技术支撑。饶伟团队通过喂饲仿生保护剂及低温自适应驯化，成功将冷冻敏感型日本弓背蚁转化为冷冻耐受型，驯饲后的蚂蚁在冷冻条件下的存活率相比较对照组增加了两倍多，实现了目前最大尺度的非耐寒活体低温自适应保存与复活[3]。　　饶伟团队发现的系列低温保护新材料以及新技术，可为器官长期低温保存提供理论和技术支持，如此或可改变目前 70% 以上心/肺器官，因为输运、手术时长超过器官冷缺血耐受时间而导致的供体器官废弃现象。(来源：Trends in Biotechnology)　　饶伟表示，活体大脑中的记忆等功能能否通过解冻进一步复苏，仍需进行系统的研究。目前该团队正在做蚂蚁在经历冻存和复活后记忆能否保存的工作，初步结果非常乐观。　　她和团队博士生窦蒙家在冻存前，对蚂蚁的嗅觉进行了特殊的奖励训练，使得训练后的蚂蚁对特定的气味保持倾向性。之后，对蚂蚁进行低温冻存和常温下复活之后，其发现复活后的蚂蚁仍然保持着对特定气味的记忆能力。　　对于此次论文，她总结称，虽然分别讨论了不同的生物样本低温保存方法，但它们在实际情况下面临着同样的挑战，如多尺度精准控制冰核形成和冰晶生长，以及避免缺血-再灌注损伤的需要。“科研于我，犹如心底一抹深红”　　饶伟说，做低温保存研究需要有一颗“强大的心脏”，尤其是挑战大尺度异质异构生物体保存时，因为绝大部分实验都是失败的，无法实现具备完整功能的生物体成功复活。而活体的低温保存，更是充满了不确定性，其中做蚂蚁冻存和复活的实验过程是很难忘的。　　蚂蚁本身是非耐寒的生命体，受季节影响，蚂蚁的生活习性和行为模式变化也比较明显。由于北京的四季温差较大，饶伟团队在进行蚂蚁活体低温保存实验时，经常发现冻存之后的存活率随季节波动较大。　　尤其是冬季，订购的蚂蚁往往在运输的途中由于不耐受低温就发生了大概率死亡。为了确保实验数据的一致性，蚂蚁的驯饲和低温适应实验只能安排在特定的季节来进行。所以，获取一组成功的实验往往周期特别长。　　研究虽苦，但却是饶伟心之所爱。　　饶伟读本硕时，学习暖通空调专业，更注重工程设计能力，很多同学毕业后去设计院做暖通设计师。她更喜欢每天都挑战不一样的事物，读博之前非常想换方向。当时得知中科院理化所刘静教授从事生物传热学方向，能把传热传质的基础知识与探索生命奥秘结合，感觉是一个特别奇妙的领域。　　她表示：“读博时，我探索了利用碱基液态金属的热化学治疗机理。在美国的两站博后期间，又拓展到材料学和分子生物学等方向。科研的确是一场不设限的奇妙‘旅行’。而我目前所在团队，又能把实验室前沿技术快速转化并实现临床应用。此前，我们曾利用‘冷冻保存’的反作用‘冷冻破坏’去治疗肿瘤，开发的低温治疗装备已在全国100多家医院实现临床应用。一路从博士、到博士后、再到老师，在不同航道上划着生命行舟逆水而上。路上平平仄仄动荡往复，却也灿烂惊心摇曳生姿。科研于我，犹如心底一抹深红，意味着最重的分量。”

多歧管型冻干机是一种冻干设备，其主要特点是在于真空罩内设置有多个支路，使得多个样品可以同时进行冷冻和真空干燥。这种设计使得多歧管型冻干机在一定情境下比传统的单一冷冻管型冻干机更为高效。以下是多歧管型冻干机的一些主要应用领域：制药工业： 制药行业是多歧管型冻干机主要的应用领域之一。在制备药物时，多歧管型冻干机能够同时处理多个药物样品，提高生产效率，确保药品的质量和稳定性。 生物制品：在生物制品的制备过程中，如细胞、酶、蛋白质等的冻干，多歧管型冻干机能够更加高效地处理多个样品，保持其活性和稳定性。这对于生物制品的保存和运输至关重要。 食品工业：在食品工业中，多歧管型冻干机可用于同时处理多种食品，如水果、蔬菜、奶制品等。这有助于提高生产效率，延长食品的保质期，并保持其原有的营养成分和口感。 化学品制备：化学品制备中，特别是对于一些高纯度化学品的制备，多歧管型冻干机可以同时处理多个试剂，提高生产效率，减少制备时间，确保产品的纯度和稳定性。 实验室研究：在科学研究领域，多歧管型冻干机可以满足实验室对于同时处理多个样品的需求。这对于高通量实验和大规模样品处理具有重要意义。 医疗器械和诊断试剂：在医疗器械和诊断试剂的制备中，多歧管型冻干机能够同时处理多个样品，确保产品的质量和稳定性，适用于大规模生产和制备。 总体而言，多歧管型冻干机在需要同时处理多个样品的场景下具有显著的优势，适用于多个行业，为这些行业提供了高效、可靠的冻干解决方案。

美国哥伦比亚大学工程系和医学中心的一组研究人员报告说，他们已经开发出一种多器官芯片形式的人体生理模型，该芯片由经过工程改造的人体心脏、骨骼、肝脏和皮肤组成，通过循环免疫细胞的血管流动，以重现相互依赖的器官功能。研究人员创造的这种即插即用的多器官芯片，大小与显微镜载玻片相当，可为患者定制。由于疾病进展和对治疗的反应因人而异，因此这种芯片最终将为每位患者提供个性化的治疗。这项研究刊载于4月27日出版的《自然生物医学工程》杂志上。灵感来自人体工程组织已成为疾病建模和在人体环境中测试药物疗效和安全性的关键组成部分。研究人员面临的一个主要挑战，是如何使用多种可进行生理交流的工程组织来模拟身体功能和全身性疾病，就像它们在体内所做的那样。然而，必须为每个工程组织提供自己的环境，以便特定的组织表型可维持数周至数月，符合生物学和生物医学研究的要求。使挑战变得更为复杂的是，必须将组织模块连接在一起以促进它们的生理交流，这是对涉及多个器官系统的建模所必需的。从人体的工作原理中汲取灵感，研究团队构建了一个人体组织芯片系统，在该系统中，他们通过循环血管流动将成熟的心脏、肝脏、骨骼和皮肤组织模块连接起来，让相互依赖的器官能够像在人类的身体里。研究人员之所以选择这些组织，是因为它们具有明显不同的胚胎起源、结构和功能特性，并且受到癌症治疗药物的影响。“在保持其个体表型的同时提供组织之间的交流一直是一项重大挑战，”该研究的主要作者、哥伦比亚大学干细胞和组织工程实验室副研究科学家凯西罗纳德森-博查得说，“因为我们专注于使用源自患者的组织模型，我们必须单独使每个组织成熟，以便它以模仿患者身上的反应方式发挥作用，我们不想在连接多个组织时牺牲这种先进的功能。在体内，每个器官都维持着自己的环境，同时通过携带循环细胞和生物活性因子的血管流动，与其他器官相互作用。因此，我们选择通过血管循环连接组织，同时保留维持其生物保真度所必需的每个单独的组织生态位，模仿我们的器官在体内连接的方式。”组织模块可维持一个月以上研究团队创建了组织模块，每个模块都在优化的环境中，并通过选择性渗透的内皮屏障将它们与常见的血管流分开。个体组织环境能够跨越内皮屏障并通过血管循环进行交流。研究人员还将产生巨噬细胞的单核细胞引入血管循环，因为它们在指导组织对损伤、疾病疗效的反应方面发挥着重要作用。所有组织均来自同一系人类诱导多能干细胞，从少量血液样本中获得，以证明个体化、患者特异性研究的能力。而且，为了证明该模型可用于长期研究，该团队将已经生长和成熟4到6周的组织在通过血管灌注连接后又维持了4周。研究人员还证明了该模型如何用于研究人类环境中的重要疾病，并检查抗癌药物的副作用。他们研究了多柔比星（一种广泛使用的抗癌药物）对心脏、肝脏、骨骼、皮肤和脉管系统的影响。他们表明，测试效果概括了使用相同药物进行癌症治疗的临床研究报告的效果。使用该模型研究抗癌药物该团队同时开发了一种新的多器官芯片计算模型，用于对药物的吸收、分布、代谢和分泌进行数学模拟。该模型正确地预测了阿霉素代谢成阿霉素醇并扩散到芯片中。在未来其他药物的药代动力学和药效学研究中，多器官芯片与计算方法的结合为临床前到临床外推提供了改进的基础，同时改进了药物开发流程。研究人员称，新技术能识别出一些心脏毒性的早期分子标志物，这是限制药物广泛使用的主要因素。最值得注意的是，多器官芯片准确地预测了心脏毒性和心肌病，这通常需要临床医生减少阿霉素的治疗剂量，甚至停止治疗。研究小组目前正在使用这种芯片的变体进行研究，所有这些都在个体化的患者特定环境中进行。如乳腺癌转移、前列腺癌转移、白血病、辐射对人体组织的影响、新冠病毒对多器官的影响、缺血对心脏和大脑的影响，以及药物的安全性和有效性。研究团队还在为学术和临床实验室开发一种用户友好的标准化芯片，以帮助充分利用其推进生物和医学研究的潜力。研究人员说：“我们对这种方法的潜力感到兴奋。它专为研究与损伤或疾病相关的全身性疾病而设计，将使我们能够保持工程人体组织的生物学特性及其交流。一次一个病人，从炎症到癌症。”

类器官是指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物，其能够真实模拟人体组织结构及功能并长期稳定传代培养。近年来类器官在精准医疗、再生医学、药物开发等领域展现出独特优势，成为各大期刊谈论的热点话题。2022年2月，美国哈佛大学和麻省理工大学的研究人员曾发表关于“人脑类器官对自闭症的研究”论文[1]，研究人员通过使用人脑类器官进行实验，发现了不同风险基因对脑细胞的影响，表明不同的自闭症风险基因影响了不同类型的神经元发育或形成，且风险基因都影响了抑制性的γ-氨基丁酸神经元和深层兴奋性神经元。该实验为自闭症的临床研究和治疗策略提供了新思路，也展现了类器官在科研领域的探索和应用。 风险基因在培养的皮质类器官中的表达[1]镁伽生物类器官整体解决方案镁伽生物布局干细胞治疗和基于类器官的药物筛选领域，可提供肿瘤/组织、iPSC定向分化成类器官的整体化解决方案，覆盖多种正常类器官（心脏、脑、血管、小肠）以及超过10种肿瘤类型。实验数据表明，使用镁伽生物类器官试剂盒培养的类器官能够重现真实器官的部分生理功能，可应用于干细胞与发育、再生医学、疾病研究及精准医疗等多个领域，为疾病建模和药物筛选提供强大的平台支持。 镁伽AI图像识别技术测定心脏类器官电生理信号镁伽生物试剂盒助力高效培养类器官镁伽生物心脏类器官试剂盒镁伽生物心脏类器官试剂盒支持构建人多能干细胞高效分化成心脏类器官，支持在超低吸附的界面上使iPSC形成胚样体，使用简单的方案就可以构建正在发育的心脏的仿生模型，有助于研究心脏发育过程中的分子过程，以及开发和测试针对心脏疾病的新药。培养实验流程本试剂盒可支持培养24个心脏类器官，实验中先将iPSC细胞悬液在低吸附板上培养形成胚样体，然后将胚样体按照试剂盒使用要求定期更换培养基，分化开始的第9-13天内可得到能自主波动的、具有腔室结构的心脏类器官，可有效缩短类器官培养时间，培养成功率高达90%以上。 镁伽生物试剂盒培养的自主搏动的心脏类器官钙离子流变化钙离子流调控心肌收缩和舒张，维持心脏的正常功能。当心脏出现病理性变化时，钙离子流的异常也会导致心肌功能的异常，研究心脏钙离子流的变化对于心脏疾病的诊断和治疗具有重要意义。实验表明，镁伽生物培养的心脏类器官的钙离子流变化结果与正常心脏跳动时钙离子变化相似，可用于研究钙离子对心肌功能的作用机制。 镁伽生物培养的心脏类器官的钙离子流变化免疫3D荧光染色为了评估类器官的细胞特异性，可进行多谱系细胞荧光染色。通过荧光免疫染色，能够发现心脏类器官中腔体发育和心肌细胞特异性标记物TNNT2的表达，再进一步用CD31免疫染色，确认血管类似结构的形成。结果表明，镁伽生物试剂盒培养的心脏类器官具有接近其体内对应物的功能特性。 镁伽生物培养的心脏类器官的免疫3D荧光染色镁伽生物人脑类器官试剂盒镁伽生物人脑类器官试剂盒，通过hPSC诱导分化形成脑类器官，采用无血清细胞培养基系统，可体外构建出具备三维结构、能模拟人类大脑发育过程中的细胞间相互作用的脑类器官。培养实验流程本试剂盒通过四阶段分化方案使人多能干细胞(hPSC)最终分化为脑类器官：① hPSC 分化成胚状体；② 原始神经上皮的诱导形成；③ 脑类器官初步扩增；④ 脑类器官成熟化。经过一段时间的培养成熟后，使用该试剂盒生成的人脑类器官具有脑皮质样区域，如脑室区、室下外区、中间区、皮质板等，这些形成的区域与在体内观察到的分层方向相似。 镁伽生物试剂盒培养的人脑类器官镁伽生物人肠类器官试剂盒人体肠道类器官可作为研究肠道发育和细胞生物学、肠道炎症、肠再生、微生物相互作用、疾病建模、药筛的模型系统。本试剂盒适用于以多能干细胞（包括ES、iPSC等）为来源的肠道类器官的分化，经实验培养的肠类器官可以冷冻保存，也可以定期更换特定培养基进行长期维持培养。培养实验流程肠类器官试剂盒是一种无血清细胞培养基系统，通过三个阶段进行细胞分化，即内胚层、中/后肠和小肠分化为人小肠类器官。通过试剂盒可以将人多能干细胞(hPSC)培养诱导成内胚层、中/后肠球体和可以用来进行长期培养或冻存的小肠类器官。 镁伽生物试剂盒培养的人肠类器官 研读小结人类器官的研究是生物学研究的重要分支之一，其不仅可以模拟器官组织的发生过程及生理病理状态，也可以帮助我们更好的理解生命的各个维度，因而在基础研究以及临床诊疗方面具有广阔的应用前景。扫码领取镁伽类器官产品详细资料参考文献：[1]Paulsen B, Velasco S, Kedaigle AJ, et al. Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes. Nature. 2022 602(7896):268-273. doi:10.1038/s41586-021-04358-6.

芯片上的患者—多器官串联芯片Multi-Organ-on-Chip应用于精准医疗北京佰司特科技有限责任公司An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy ApproachFrontiers in Medicine, 2021, Vol. 8Marx U, Accastelli E, David R, Erfurth H, Koenig L, Lauster R, Ramme AP, Reinke P, Volk HD, Winter A, Dehne EM类有机体的概念在12年前就被提出来，当时被称为“芯片上的人体human-on-a-chip”或“芯片上的身体body-on-a-chip”，从“多器官串联芯片Multi-Organ-on-Chip”发展而来，将多个类器官串联起来培养。微生理系统MPS成为体外在生物学上可接受的最小尺度模拟人体生理和形态的技术平台，因此，微生理系统能够以前所未有的精度为每个患者筛选出个性化治疗方案。与此同时，第一个人类类器官——干细胞衍生的复杂三维器官模型，可以在体外扩增和自我组织——已经证明，只要给人类干细胞提供相应诱导分化及生长环境，就可以在体外自我组装成人体类器官。这些早期的类器官可以精确地反映出人体中对应器官的一系列独特的生理状态和病理特征。我们现在把过去的“芯片上的人体human-on-a-chip”的概念发展成“类有机体Organismoid”的理论。首先，我们提出了“类有机体”的概念，即通过体外的自我组装的过程，模仿个体从卵细胞到性成熟的发生过程，培养出的——微小的、无思维、无情感的体外的人体等效物。随后，我们提出了类有机体的分化和培养方法，使其能在体外长时间维持正常功能，以及通过自然或人工诱发疾病干扰类有机体来模拟个体疾病过程。最后，我们讨论了如何使用这一系列健康和疾病模型的类有机体来代替病人，测试药物疗效或药物剂量，即个体化精准医疗。 图1 |每个人个体命运的类有机体。(A）个体发育（黄色）从卵细胞受精开始，随后出生，并在18 ~ 20年后性成熟，发育出功能完整的大脑和成年骨骼。然后，成人的身体会经历一个持续数十年的功能和结构相对稳定的阶段。随着身体年龄的增长，这个成年期会被不断延长的生病和康复期打断（粉色）。情感和意识——人类的灵魂和思想——从童年开始连续发展，并贯穿一生。（B）根据类有机体理论，个性化的类有机体可以通过持续几个月的体外培养（黄色）来建立。由此产生的成体类有机体可以模拟健康人类成年几周（S-短期）、几个月（M-中期）或几年（L-长期）的阶段。然后，这些可以用来模拟急性、亚慢性和慢性疾病时期（粉色）和个体在相应的时间框架内的治疗后恢复。大量相同的类有机体还可以提供足够数量的生物学重复和对照，确保了数据的准确性，真实性，可重复性。此外，这些健康的类有机体在预防医学的评估方面很有用，比如为各自的个体接种疫苗。 类有机体理论人的个体寿命的特征是人体的生理和形态的发育阶段（发育期）和功能维持阶段（成年期），以及个体与社会在灵魂和思想上的双向交流，如图1A所示。社会起源本质上与人的大脑的大小和结构有关——大脑由大约860亿个神经元以及数量大致相等的非神经元细胞（2）组成，这些细胞高度连接，聚集在一起处理、整合和协调它从感觉器官接收到的信息（3）—以及它与身体其他部分的相互联系。成熟的人体生理遵循一个简单的进化，即选择性结构计划，也就是组成遵循功能。早在2007年，我们就注意到这样一个事实:“……几乎所有的器官和系统都是由多个相同的、功能独立的结构单元组建成的，从几个细胞层到几毫米组织。由于其独特的功能性、高度的自立性和这些结构单元在各自器官中的多样性，它们对药物和生物制剂的反应模式几乎代表了整个器官。大自然创造了这些微小但复杂的结构单元，以实现器官和系统最主要的功能。在一个特定的器官内，这些结构的重复是天然的风险管理工具，以防止器官局部损伤时功能完全丧失。然而，从进化的角度来看，这一概念使得器官的大小和形状可以很容易地调整到特定物种的需要（例如，小鼠和人类的肝脏使用几乎相同的结构单元）（4）。这一理论，结合微生理系统（MPS）的发展，为在生物芯片上以生物学上可接受的最小尺度模拟人体的器官提供了理论基础（5-7）。2012年，我们引入了“芯片上的人体”（man-on-a-chip）的概念，从“多器官串联芯片Multi-Organ-on-Chip”发展而来，即将多个类器官（比体内缩小10万倍）串联起来培养。我们举例说明了人体主要器官的功能单位，并简要描述了减小尺寸的原理（5）。这是发展一种理论的起点，即建立一种微小的、无思维、无情感的体外的人体等效物，我们现在称之为organismoids类有机体。不同的术语，如芯片上的人体，芯片上的身体，或通用的生理模板，在过去已经被用于代表有机体。在MPS领域中已经使用过这个概念，通过培养10个人的主要器官的等效物（类器官）来实现完整的体内平衡：循环，内分泌，胃肠道，免疫，皮肤，肌肉骨骼，神经，生殖，呼吸和泌尿系统。类有机体的理论基于两个按时间顺序相互关联的概念，每个概念有三个实施原则。类有机体的体外发育依赖于（i）（诱导多能）干细胞为基础的体外早期类器官形成；（ii）以生理学为基础，通过血液灌流和神经分布，应用于芯片上的MPS，将此类早期器官的比例/数量整合为早期自我维持的类有机体；以及(iii)通过类器官在芯片上的串联培养加速刺激个体发育，完成体外个体发育成为健康成熟的类有机体（模拟成年期）的转变。因此，利用芯片上的类有机体模拟病人的疾病和治愈过程的概念遵循以下原则：（一）通过自然疾病过程或通过来自病人的病原体或病变组织的传播在生物体中诱发疾病；（ii）通过对同一个患者来源的健康和病变类有机体进行相同数量的试验来模拟对大量患者进行的人体临床试验；以及（iii）为每个患者精确选择正确的药物或疗法和最有效的用药方案。在这篇文章中，我们带你通过类有机体理论的概念和原则，用实际结果阐述它对我们的医疗保健系统的颠覆性创新的潜力，并提供一个可行性方法的展望。 微流控培养系统——早期类器官形成类有机体的关键类器官已被证明是模拟不同器官特异性特的有力工具。然而，如上所述，标记物表达和功能往往在早期就停止了。我们从1912年就知道，体外培养的环境决定了它们的生存能力和功能（100）。驱动类器官自组装和分化的各向微环境因子在传统培养条件下相当均匀地覆盖类器官或广泛的表面积，阻碍了由功能驱动的空间定向和成熟。但这些源自相互作用的组织并导致细胞重排的时空线索，是发育成熟器官功能的关键。但这些源自相互作用的组织并导致细胞重排的时空因子，是成熟器官功能发育的关键。特别是内皮组织相互作用及其对器官发生过程中局部信号传导的影响已被广泛研究（101-103）。 例如，发育中的中枢神经系统的血管化是大脑发育中至关重要的一步，确保快速分裂的神经前体细胞的氧气和营养供应。外周神经系统的神经结构已被证明以明显的与血管同步的方式发展。此外，内皮细胞对于维持产生小脑细胞的中枢神经系统胚层的重要性也得到了证明（104）。在过去的二十年中，通过将器官模型引入MPS来改善器官模型培养条件已经做出了大量的努力。利用原代和细胞系为基础的模型已经建立了MPS中的数十种人体类器官，并已进行了非常详细的综述（105 - 111）。有充分的证据表明，器官功能的成熟可以通过密切模拟有关生化、物理或电刺激的器官型微环境来实现（106）。看来，神经支配、血管化、淋巴管、微生物群和胆汁产物的肠-肝脏循环模拟是满足多器官MPS中类器官的简单物理结合和生物体中真正的组织相互作用和稳态之间的鸿沟不可或缺的先决条件。后者需要至少10个人类系统（如引言中强调的那样）的主要类器官的串联组合，以及它们通过血管系统、神经支配和淋巴管的生物互联。关于建立包含至少10个技术上可相互连接的器官培养区隔的MPS的两项早期尝试已经发表。这些主要的例子包括康奈尔大学舒勒实验室（Shuler Lab）的13个器官培养系统（170个）和麻省理工学院格里菲斯实验室的10个器官培养PhysioMimix系统（171）。这两种系统都已成功地在培养室中使用生物材料运行了7天或更长时间。然而，两者都缺乏生物血管互连、淋巴管和器官神经支配。 生物体可能会传递什么给我们的医疗系统根据有机体模型理论，有机体模型是活体人体在体外的生物复制品，只是尽可能缩小了规模。它们是由系统创造的整合：生理学上把人体主要器官的功能单位整合成一个有机的、自我维持的模板，反映人体的系统组织干细胞衍生器官等价物在芯片上的快速分化，源于它们之间的相互串扰和生理上的相互依赖。规模的极端缩小，是由于产生个体的生物体样体的大量重复的目标。大量这种相同的、微小的、无脑的、无情绪的生理体外有机体的成熟可以在很长一段时间内保持自我维持的功能性健康内稳态。它们容易受到干扰，导致自然或人为地诱发疾病。患病的生物体被假设以精确地模拟各自病人疾病的病理生理学。反过来，这可能使预测性的患者特异性有机体样研究的表现，以确定最有效的个性化治疗患者有关。类似于对患者队列的临床研究，然后可以产生统计验证的预测，其优势是可以在生理和病理生理条件下比较基因相同的患者有机体样体重复。由此可以推导出两种主要的使用场景。一种是与现实世界中个体患者个人治疗的前沿改进有关 另一种则有可能在临床试验层面改变药物开发范式，节省大量时间和资本支出。关于第一种方案，生物体模型可以用于预测地选择、安排和给药，根据患者的疾病进展准确地选择个性化治疗或药物。通过早期发现不成功的治疗方案，这可以显著降低对每个患者的潜在风险。图5更详细地总结了将有机体应用于个性化精准医疗的优势。该图说明了有机体体方法的概念和原理，以选择最适合您的个性化疾病应用的精准医疗。作为一个假设的例子，癌症被选择为疾病。你的生命周期可能最终包括危及生命的疾病时期，例如，癌症生长（上：蓝色边框的箭头）。从你的健康细胞中建立一个多能干细胞库。随后，在几个月内就会产生大量相同的健康生物体（黄色三角形）。目前有各种治疗癌症的选择，因此，相关的试验组被创建，包括安慰剂治疗、其他治疗组和健康恢复对照组（在黑边箭头中）。在这个假设的例子中，在几周内，CAR-T细胞疗法与检查点抑制剂相结合，会被证明是你最快最有效的治愈方法。因此，这种疗法立即得到了成功的应用。根据生物体形态理论，一个人的干细胞库可以在健康时创建，也可以在疾病发生时从健康的器官中创建。预防性干细胞库(例如，从脐带血中提取)已经在使用中，并将成为未来的选择，因为这需要时间。接近人类的理论提供了精确的试验结果，这是动物试验在患者来源的异种移植模型或人类患者来源的类器官无法实现的。异种移植模型在系统发育上是遥远的，因此不能提供足够的肿瘤生长。此外，它们没有病人的免疫背景来对抗癌症。病人来源的类器官也没有嵌入到病人的免疫系统中，缺乏与有机体的系统性互动。对于第二种情况，数十年来，候选药物进入临床试验成为获批药物的平均成功率一直低于20%；这种将任何原型转化为上市产品的低效率，其他任何行业都承受不起。使用实验动物的候选药物的临床前安全性和疗效评估程序的预测性差是造成这种低效率的主要原因。其后果是平均13.5年的漫长临床试验，以及一种新药获得批准所需的累计成本高达25亿美元（106）。与此同时，在过去30年里，一场基于生物学的治疗策略出现了——利用人体自身的工具来对抗疾病。近年来，药物的生物复杂性不断扩大，从人工合成的小分子药物，到人类单克隆抗体蛋白，最后是针对患者的自体细胞疗法，极大地增加了患者治愈的机会。然而，这一趋势同样显著地降低了通过应用临床前的实验室动物试验来预测这类疗法的安全性和有效性的机会，原因是这类先进治疗药物的人类起源越来越多（172）有机体有可能通过改变药物开发的模式来打破这种成本螺旋上升。2016年，MPS相关报告已经预计，一旦基于MPS的类似于生物体的临床试验研究能够准确预测任何新药物或疗法的疗效、安全性、剂量和时间安排，在用于人类试验和替代动物试验以及1、2期临床试验之前，累积药物开发成本将降低5倍，药物开发时间将减少一半。2018年，毒理学研究领导人论坛（10）草拟了一份高级路线图，以确定“临床试验”预测精度（图6），在与临床试验相对应的芯片研究中运行精细的个性化的“人体”等效物（有机体）。为了实现这一点，套健康的和有病的代表患者疾病状态和健康内稳态的有机体样体将允许一个人进行基于临床前系列药物和先进的有机体样体测试。图5 |说明有机体理论如何应用于个性化医疗的假设例子。 图6 |在芯片上潜在的“临床试验”背景下的“人体”等效物（10）。 图7 |一个假设的例子，说明有机体理论如何可以用来模拟临床试验。 健康的内稳态将允许一个人在大型试验特定患者中模拟临床试验的环境中进行基于有机体的药物和先进疗法的临床前系列试验。与患者队列试验相比，以有机体为基础的试验具有许多关键的优势。图7详细说明了这些优势，并举例说明了利用基于有机体的试验模拟一种假想的新型钠-葡萄糖转运体2（SGLT2）抑制剂治疗2型糖尿病的临床试验。最突出的优势是，在药物开发历史上，基于芯片的有机体试验将首次包括患者身体和同一个体健康身体状态的统计相关的人体自体生物重复。由于缺乏对单个患者的任何生物重复，以及对他们在健康内稳态下的个体生物状态的了解，临床试验传统上需要大量的患者队列。因此，试验被分为1、2和3期，不幸的是，只能近似一个患者个体的病理生物学和他们的完全治愈恢复状态。这两个方面使得传统的临床试验过程成为一种漫长的、成本高得令人难以置信的、低效的药物和先进疗法的开发方式。在含有健康和患病生物体的芯片上进行“临床试验”，消除了这两个障碍。一方面，它们允许近亲繁殖的实验室动物试验的一致性由于基因而得到匹配，每个试验“参与者”在个体有机体水平上的身份，但其背景完全是人类。另一方面，各种不同个体的生物样体的使用反映了临床试验中患者队列的异质性，但具有每个个体患者的生物样体在统计上相关的生物重复的优势。有机体体方法的另一个明显优势是，在进行此类试验时，其独立性不受患者招募和医院使用的影响。鉴于大型PSC库的存在反映了基因倾向、性别和与试验相关的其他类别，基于有机体模型的试验可以在世界任何时间、任何地点进行。关于上面的假设例子，根据糖尿病易感性选择供体，比较遗传祖先和平等的性别分布可能是有趣的干细胞瓶选择策略。第三个优点是试验规模的灵活性。理论上可以产生的患病生物体（通常被称为芯片上的“病人”）的数量是无限的。这使得药代动力学方面的整合，在同一个基于有机体的试验中发现新的化学或生物实体的有效剂量和综合安全性和有效性评估成为可能。目前在实验室动物、健康志愿者和患者的单独临床前和临床试验中产生的数据，如毒性特征、未观察到的副作用水平、吸收和排泄率、代谢物形成、发现有效剂量、持续时间和新药物的时间安排，可以从一项基于生物体的试验中得到。例如，我们治疗2型糖尿病的假设案例研究可以很容易地扩展到更大的剂量范围，并将每天两次剂量的单一口服（这在生物样体中指的是根尖肠的任何给药）进行比较。这将包括对疗效进行剂量依赖的评估，同时观察尿路或生殖道感染的发生和严重程度，以及众所周知的SGLT2抑制剂的副作用。在各自的患者队列中，候选药物使用的治疗窗口的定义来源于这样一项一体化试验，该试验仍处于临床前候选药物开发阶段。关于这两种使用场景，我们设想有机体将对从个人数据库收集的医疗现实世界大数据做出重大贡献。这是因为它能够在每个患者第一次疾病发作（例如，肿瘤生长、病毒复制）的确定位置生成关于微环境破坏的独特可复制数据。有机体和硅芯片的结合将进一步提高对大量患者群体进行精确药物治疗的预测能力，并进一步降低成本。在人们的心目中，复杂的体外细胞培养工作通常与高昂的成本联系在一起。有人可能会猜测，在试验中产生和处理数千个生物体需要天文数字的预算，因为目前可用的MPS在一次性芯片和操作上都很昂贵。在这里，有机体的性质反映了一种自我可持续的人体和规模经济效应开始发挥作用。在现实世界中，一个处于休息状态的人体，每天的蛋白质、碳水化合物和脂肪供应约2000千卡就可以维持。在世界上一些较贫穷的地区，人均几美元就可以实现这一目标。因此，每天喂养10万只生物体的成本也可以达到相同的水平。维持这些生物体的可消耗芯片的价格也预计将下降到1美元的范围，这在计算机芯片和人类基因组测序成本方面已经有过先例。生物机体能够为每一位患者确定最合适的药物，并大幅节约成本和改变药物开发，这种能力的社会经济维度被认为是巨大的。这同样适用于伦理层面。基于MPS的类有机体有可能取代大多数实验室动物试验和在人类志愿者身上进行的第一和第二阶段临床试验。它们将减少三期临床试验患者的多种数量。所有这些都将对全球范围内的患者利益和动物福利产生根本性的积极影响。 患者类有机体体和芯片上病人特异性T细胞疗法——一个挑战这一理论的完美方案先进的细胞疗法，如自体嵌合抗原受体（CAR） T细胞疗法KymriahTM 和YescartaTM，最近已经证明了它们治愈以前的耐药肿瘤患者的潜力（176,177）。除了这两种在2017年被批准用于治疗血液肿瘤的CART细胞产品外，其他几种CAR-T细胞产品最近也被批准。许多新的细胞治疗方法正在酝酿中，使用CAR或转基因T细胞受体对抗各种各样的肿瘤、感染和自侵略性免疫细胞，或者使用调节性T细胞在显性的不良免疫反应中恢复免疫平衡（178）。到2020年底，全球注册了超过1000项使用免疫细胞产品的临床试验（179）。在这些医疗需求未得到满足的领域，这种前所未有的疗效以标准安全测试程序（180）为代价，增加了监管机构的接受度，该程序需要在治疗批准后的患者随访研究中进行回顾性研究。这符合这样一个事实，即由于患者与患者的系统发育距离、各自的基因型差异和免疫不匹配，患者对个性化细胞治疗的反应无法在临床前的实验室动物模型中模拟。同样，在传统的患者来源的类器官培养中，患者的反应也无法预测，因为它们没有融入到一个系统的有机体安排中。除其他外，模拟t细胞输注到目标部位的静脉输送及其与其他主要器官部位的相互作用，都缺失了模拟T细胞疗法及其疗效（患者衍生类器官的精确度）的关键因素。 如前所述，这里的有机体理论提供了一种克服任何其他障碍的替代解决方案。 什么是有机体不能也不应该做的根据有机体理论，有机体不能也不应该模仿人类个体社会起源的主要部分——同理心或意识（分别是灵魂或思想）。因此，它不能模拟病人的精神疾病。300g的人类心肌或髋部骨折的功能障碍及其愈合依赖于生物物理特性，由于规模和所涉及的物理不匹配，其中一些无法在生物类体上表征。伦理考量对人类社会至关重要，也是人性的基础。有机体理论，由于其性质，引入了一些必须考虑伦理的观点。将人类胚胎发育到几厘米大小是最关键的问题之一。在人工环境下（如体外培养），人类卵子的受精及其随后的胚胎发育在世界上许多地方都是被禁止的。生物体理论的作者想要强调的是，他们的伦理范式超越了这一点。人们不应该使用有机体形态理论的概念和原则来创造人类或杂交胚胎，并进一步发展和区分人类或杂交组织。应该使用其他方法来规避个体发生的这一部分。个人同意捐献组织来创造生物体可能是一个很好的工具，以防止在早期阶段的滥用。 结论这里提出的生物体样体理论声称，有能力在体外人工重现个体身体的个体发生，从捐赠者的干细胞开始，产生一定数量的相同的健康成熟的小型化身体等量物，因此被称为生物体样体。该理论进一步声称，这种供体特定的相同生物体样体反映了该个体健康成年期的某个阶段，可以用来模拟该供体在其生命周期的某一特定时间内相关的疾病和康复阶段。以个性化的患病生物体样方法对个体的疾病进行建模，将提供一个尚未满足的患者病理生物学的现实水平，因此，提供一个前所未有的工具，以精确选择正确的药物、治疗计划和剂量来治愈（患病）个体。大自然的遗传和微环境原则编码了人体器官最小功能单元的自组织和维护，并将它们整合到一个交流通讯和高效互动的血液系统中，灌注和神经器官是在芯片上创造生物体的蓝图。我们设想它们将成为下一个层次的人类生物学模拟，提供与人类相对应的最佳可能的近似。在体外实验中，类有机体organismoids将有机地遵循人类的多个类器官串联，近年来，这已被证明能够在小型化的规模上模拟单个组织和器官的不同功能。利用已从类器官学习到的东西，类器官将通过一个小型化的基于生理的血管和毛细血管网络在芯片上生成的全血的系统神经支配和供应，以每个器官的功能单元。通过内皮细胞层将每个类器官从共同的血液中局部分离，将使不同人体器官功能单元的精确拷贝在芯片上实现单独的器官特异性、遗传编码和微环境驱动的自我组装。反过来，这将使成熟的类器官在生理上产生交流，从而导致有机芯片上的内稳态。一旦建立，生物体将只需要每天用消化的食物等量进食，就可以模拟芯片上的长期、所谓的自我维持的身体功能。我们已经说明，类器官体外培养技术和过去10年生产的单器官芯片为体外类器官的培养提供了大量数据。此外，人类iPSC衍生的多器官串联芯片提供了芯片上加速人工器官个体发生的第一个成果。最后，越来越多的关于人类疾病建模和人体组织芯片治疗测试的科学文献指出，当MPS上完全功能性地建立多器官串联芯片以及人体芯片时，这种微生理平台就有能力精确模拟疾病的病理生物学和药物或治疗的作用模式。进一步发展器官芯片的主要挑战是神经支配和类器官毛细血管化的实现，这也需要细胞，特别是免疫细胞迁移到组织中。 类器官串联芯片培养系统--- HUMIMIC多器官串联培养，在没有病人的情况下测试病人类器官串联芯片培养系统包括控制单元和芯片，控制单元能够模拟人体内生理环境，包括温度、压力、真空度、微流道循环频率、时间等参数，芯片有不同的微流道设计，针对不同的器官可以单独设置提供相应的培养条件，提供精准的培养和分化环境。类器官串联芯片培养系统可提供不同类器官的串联共培养方案，避免单一类器官无法模拟人体复杂生理学条件下器官相互通讯交流的不足。通过类器官模拟人类器官组织的生理发育过程，应用于疾病模型、肿瘤发生、以及药物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的评估，旨在减少和取代实验室动物测试，简化人体临床试验。 为获取更高相关与准确的测试结果，我们开发了人体器官模型的自动芯片测试：配备具有指示相关性的器官模型的芯片，以能够在接触生物体之前检测其安全性和有效性；最终为芯片配备患者自身相关病变器官的亚基，以评估整个个性化治疗的效果；人体生理反应往往涉及更多介质循环和不同组织间相互作用，多器官芯片才能全面反映出机体器官功能的复杂性、完整性以及功能变化，一个相互作用的系统才能更好的模拟整个系统中器官和组织的不同功能。可提供不同类器官的串联培养解决方案，避免单一类器官无法模拟人体复杂生理学条件下器官相互通讯交流的不足。把多种不同器官和组织培养在芯片上，然后通过微通道连接起来，集成一个相互作用的系统，从而模拟人体中的不同功能器官的交流通讯和互相作用。TissUse专有的商用MOC技术支持的器官培养物的数量范围从单个器官培养到支持复杂器官相互作用研究的器官数量，包括单器官、二器官、三器官和四器官培养的商业化的平台。成功的案例包括：肝脏、肠、皮肤、血管系统、神经组织、心脏组织、软骨、胰腺、肾脏、毛囊、肺组织、脂肪组织、肿瘤模型和骨髓以及各自的多器官串联组合方案。德国TissUse公司专注于类器官培养系统研究22年，推出的HUMIMIC类器官串联芯片培养系统，得到FDA的推荐，可提供不同类器官的串联培养解决方案，避免单一类器官培养无法模拟人体器官相互通讯关联的缺陷，同时也提供相关的技术方案和后续方法试剂支持，属于国际上少有的“Multi-Organ-Chip” 和“Human-on-a-chip”的方案提供者。相关方案已被广泛应用于药物开发、化妆品、食品与营养和消费产品等多个领域.

近期，来自瑞士Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research研究所的P. Liberali组与Viventis公司工程师合作，使用长时间高分辨类器官光片显微镜-LS2在bioRxiv上在线发表了题为Open top multi sample dual view light sheet microscope for live imaging of large multicellular systems的文章。这篇文章对该技术的核心细节进行详尽展示。 长时间高分辨类器官光片显微镜-LS2是由瑞士Viventis公司推出的一款全新光片成像平台，可实现活细胞的长时间、高分辨、高通量、多样品同时成像，非常适合对直径达300μm的光敏样品（如卵母细胞，胚胎和类器官）进行长期实时高时空分辨率和低光毒性的观察与成像。该技术一经推出便已发布多篇Science/ Nature主刊 [1-5]。点击观看：长时间高分辨类器官光片显微镜-LS2肠道类器官成像效果 摘要： 多细胞系统会在数周内从单个细胞生长成为类器官、由数千个细胞组成完整组织，此类样品的实时成像一直具有挑战性。为了跨越这些长时间、空间尺度的难题，本文作者提出了一种开放式顶部双侧成像和双侧照明的光片显微镜，专门用于单细胞分辨率的发育过程中的大型样本的实时成像。作者使用新开发的光片显微镜对多种样品进行实时成像研究，结果突出显示了其在大型标本(如成熟的肠道类器官等)中获得定量单细胞信息的能力。 研究背景： 单个细胞发育成为复杂组织的动力学、可视化以及潜在分子机制的理解是细胞和发育生物学的首要目标。然而，这些复杂的生物现象往往跨越大的空间和时间生物学尺度，特别是类器官等体外模型系统，经常受到样品间异质性的影响。设计用于此类系统实时成像的显微镜需要在每个实验中提供高样品通量才能得出结论，且需要为光散射较大的样品提供足够的空间和时间分辨率和高图像质量，同时最大限度地减少光剂量并保持样品上样方便。目前，大多数的光片显微镜技术由于其低光毒性成为了克服上述一些挑战的技术方案之一。但这些技术仅限于每次实验仅对一个或极少数样品进行成像，且这些系统缺乏从对侧进行多视成像的可能性，不适合发育较大的样本。文章亮点： 本文展示了一种开放式、双侧成像和双照明的长时间高分辨类器官光片显微镜-LS2。其结合了多视图光片显微镜的优点，具有开放式几何形状和多孔样品支架，可以对大型多细胞系统进行长期多位置3D实时成像。作者通过对小鼠肠道、肝脏和唾液腺类器官、类原肠胚、水螅和人结肠癌类器官的长期实时成像，展示了该系统在各种模型系统中实现高图像质量的能力，其尺寸可达550 μm，记录时间长达12天。此外，本文获得了跨生物尺度的定量特征，并通过对肠道类器官和类原肠胚的跟踪和分割提供了详细的单细胞分析，这是新开发的Viventis长时间高分辨类器官光片显微镜-LS2才能实现的。详细数据： 本文展示的光片显微镜包含两颗相对的照明物镜(尼康10X, NA 0.2)，每颗从水平面略微向上倾斜，从两个侧面照亮样品，两颗相对的成像物镜从两个方向成像(尼康16X, NA 0.8， 该系统也兼容尼康25X, NA 1.1)(图1)。这种几何形状在两个照明物镜上方创造了一个无阻碍的线性空间用于定制设计的多孔样本池(图1-2)，该样本池包含多达四个可互换的样品室阵列， 用于多位置成像。浸入介质被放置在一个储层中，填充两个水浸入检测物镜之间的空间。 为了获得两个相对的光片以尽可能大的角度照亮样品,作者使用了超长工作距离的空气物镜， 通过玻璃窗将照明光耦合到浸入介质中，并设计了一个定制的校正三重透镜来补偿球面和色差。物镜区域是具温度控制的，样品被封闭在一个控制CO2浓度的隔间中。额外的光束路径是使用其中一个检测物镜作为聚光镜来照亮样品并获取透射光图像。为了以最佳方式安装不同的生物样品，作者在热成型过程中开发了由氟乙烯丙烯(FEP)箔制成的可定制腔室。该腔室适合于两颗检测物镜之间的6毫米空间区域，并允许从顶部加液、移液，满足不同生物样品的活细胞培养要求。 图1 长时间高分辨类器官光片显微镜-LS2光路图图2 长时间高分辨类器官光片显微镜-LS2物镜及样本池视图 在作者之前的工作中，使用了本文所介绍的显微镜的前身，上一代技术的显微镜只构建了一个检测物镜来跟踪发育中的肠道类器官中的细胞。 然而，所提供的成像深度不足以跟踪较大标本中的细胞，包括成熟的类器官。新设计的双成像物镜、双侧照明方法克服了这一障碍。 作者使用细胞周期报告基因FUCCI2，在3天的时间过程中对成熟小鼠肠道类器官的隐窝和绒毛形成进行成像(图2和视频2)。 在隐窝和绒毛形成的背景下监测细胞周期状态。 使用多位置成像，同时获得了多个类器官的数据集。单细胞分辨率的双色成像深度为360μm， 时间分辨率为10分钟(视频1)，以无与伦比的细节显示发育中的小鼠肠道类器官的整体动力学。整个单细胞的可视化样本量要求通过双侧成像实现高图像质量。我们通过将单个检测物镜的XZ部分与融合数据进行比较来说明这一点(图2)。 随着成像深度的增加， 单个视图的切片显示出预期的退化，而融合的数据由两个视图的最佳质量组合组成，并且能够在整个体积中绘制单个细胞(视频2)。这种策略对于整个样本的3D成像是十分必要的。点击观看：小鼠肠道类器官的隐窝和绒毛形成 为了进一步评估使用两个相对的成像物镜对图像质量的改善，作者通过计算两个物镜的每个z截面的离散余弦变换DCT来比较图像质量随成像深度的增加。例如，对肠道和人类结肠癌类器官进行了比较(图3)。两种模型系统都显示，随着成像深度和距离检测物镜的距离增加，图像质量明显下降，这可以通过组合来自两个相反物镜的数据来补偿。综上所述，双重检测物镜对于保证大样本的高图像质量的重要性。 图3 肠道和人类结肠癌类器官成像及单细胞分析 为了说明新发布系统的高性能，作者对尺寸从200μm到550μm的多种样品进行了成像，并进行了长达12天的连续成像：小鼠肝类器官，人类结肠癌类器官，小鼠腮腺唾液腺类器官，和类原肠胚。此外，新发布系统的样品安装策略不仅支持各种不同标本的开发，而且可以进行平行化学扰动的实验。在相同的成像实验中，四个腔室中的每一个都可以用于特定的条件，每个腔室内有许多单独的位置成像。我们分析了PGE、Forskolin和NaCl诱导的高渗休克对肠道类器官的机械渗透作用。3分钟的高时间分辨率(视频3)显示了对各自治疗的快速类器官膨胀和收缩。 点击观看：平行的PGE、Forskolin和NaCl对肠道类器官的影响 此外，为了证明新发布显微镜的多定位能力，作者以10分钟的时间分辨率对25个成熟的肠道类器官进行了平行成像，每个类器官的体积为360μm(视频4)。 点击观看：25个肠道类器官平行成像总结： 本文作者提出并发布了一种双侧成像、 双侧照明的光片显微镜，适用于单细胞分辨率下对多种大型生物模型系统(如肠道类器官等)进行长期多位置成像，质量适合于整个类器官的细胞分割和细胞跟踪。特殊的物镜配置使得使用多孔样品池可以同时监测多个实验条件。通过采用热成型工艺制造各种形状的样品池实现了样品特定和灵活的上样。未来，具有这种物镜配置和样本池配置的光片显微镜将进一步成为技术进步的有前途的平台。参考文献：[1] Naganathan et al., Left-right symmetry of zebrafish embryos requires somite surface tension. Nature[2] So et al., Mechanism of spindle pole organization and instability in human oocytes. Science[3] He et al., Lineage recording in human cerebral organoids. Nature Methods[4] Serra et al., Self-organization and symmetry breaking in intestinal organoids development. Nature[5] Dumortier et al., Fracking and Ostwald ripening position the lumen of the mouse blastocyst. Science

转基因玉米饲料喂养的老鼠长了肿瘤 　　原标题：吃了两年转基因谷物过半实验鼠长肿瘤(图) 　　法国研究机构近日公布一项研究成果称，食用常见转基因谷物会使实验鼠患上肿瘤和多种器官损伤。法国农业部长勒弗尔、环境部长黛尔菲那巴多，以及社会事务部部长玛利索尔图雷纳均表示，已要求法国健康安全局对这项研究成果进行调查。法国健康安全局认为，法国政府将敦促欧盟采取一切必要措施，保护人类和动物健康。 　　实验两年得出研究成果 　　不久前，法国凯恩大学科学家公布的研究结果称，用转基因玉米NK603喂养的实验鼠患上了肿瘤。 是美国孟山都公司研制的一种转基因玉米，通过转基因技术，这种玉米对孟山都公司生产的草甘膦除草剂“Round?up”具有抗药性。因此种植这种转基因玉米的农民可以放心使用“Roundup”，既不会对作物造成影响，又能节省费用。但凯恩大学研究团队发现，用NK603 和被“Roundup”污染的饲料喂养的实验鼠，罹患肿瘤和其他内脏损伤比例非常高。 　　这一研究成果已刊发在《食品化学毒物学》杂志上，研究强调，这是首次在长达两年以上只吃转基因谷物的实验鼠身上得出的研究成果，而通常在白鼠身上进行的实验往往只持续90天。 　　雌性实验鼠伤害更严重 　　在实验中，200只雄性和雌性实验鼠各自被分成十组，每组十只。其中一组被作为“对比组”，喂食含有33%转基因谷物的普通饲料和白水，另外三组被喂食含有较大剂量草甘膦除草剂的饲料和水，目的是反映除草剂对食物链的影响。而另外六组则被喂食含有不同比例NK603的饲料。 　　经过长达两年的观察，研究人员发现NK603和草甘膦除草剂对实验鼠的健康造成了相似的危害，尤其在雌性实验鼠中，幼鼠夭折和患病的比例特别高。在实验进行到第14个月时，对照组的实验鼠没有一例发现患癌，而在被喂食含有NK603和草甘膦除草剂饲料的组别中，有10%到30%的实验鼠患上了肿瘤。 　　实验进行到24个月，在所有喂食含有NK603和草甘膦除草剂饲料的组别中，50%到80%的实验鼠长了肿瘤，而且平均每只长的肿瘤多达3个，而在对照组中，只有30%患病。而在接受实验的雄性实验鼠中，出现的主要健康问题包括肝脏受损、肾脏和皮肤肿瘤，以及消化系统疾病。 　　欧盟或禁止进口转基因谷物 　　研究结果公布后，孟山都公司法国总部称：“我们还需要请专家对研究结果评估，现在做出评论为时过早。此前所做的超过300多次实验都证明是安全的。” 　　长期以来，欧洲一些环保团体认为，转基因作物可能对人类健康和环境造成危害，但一直没有长期的大规模研究成果作为依据。在欧洲，并不种植NK603，只会进口这种转基因玉米作为饲料，这一研究报告可能导致欧盟禁止进口这种转基因谷物。只有孟山都公司研发的MON810型转基因玉米在欧洲获得了种植许可。然而在澳大利亚、保加利亚、法国、希腊、匈牙利、卢森堡和罗马尼亚，已经禁止了种植MON810型转基因玉米。

它们漂浮在普通的实验室培养皿中，不会比普通的米色小扁豆更引人注目；它们往往如此脆弱，如果温度或“食物”或周围的空气偏离“完美理想区”就会萎缩死亡。科学家们之所以要精心伺候着这样的“类器官”——微型版本的肾、心脏、肠道，甚至大脑—— 是因为这可都是由人类干细胞构建产生的，它们的脆弱可能会耗费数月的工作。Lieber脑发育研究所的生物学家Jennifer Erwin却无意“娇惯”她培养出来的类器官：这是世界上第一个用干细胞生成的人类胎盘。尽管构建这样类器官颇具挑战性，她打算让它们接受缺氧、应激激素、以及其他条件的攻击——用于模拟妊娠并发症。妊娠并发症会增加胎儿大脑发育的风险，甚至有可能导致后期出现精神分裂症，自闭症，注意力缺陷多动障碍和智力残疾等疾病。如果这些实验能行得通，Erwin下一步计划将胎盘类器官与大脑类器官共同培养！弄啥咧？这样，当迷你胎盘遭受生理困扰时，她将能够检测迷你大脑中会出现什么问题、收集有关这些疾病如何出现的线索 —— 比如基因是否过度活跃？还是不活跃？神经元是否形成了太少的突触？或是太多？—— 理想情况下，甚至找出阻止它们的方法。实验结果可以填补科学对大脑发育理解的巨大空白。多年的研究表明，如果母亲在怀孕期间经历压力，则会增加孩子患精神分裂症或其他神经发育障碍的机会。“在某些情况下，风险是两到四倍，”神经科学家，Lieber研究所所长Daniel Weinberger博士说。相比之下，遗传变异只会增加一小部分发展为精神分裂症的可能性。但“复杂的怀孕”和“精神分裂症”之间是大脑的“黑匣子”。通过测定胎盘窘迫如何影响大脑类器官，Erwin希望她能够了解真实情况下可能会发生什么。人体类器官被用于了解疾病如何发展，筛选药物等等。迷你肾脏和肠道几乎没有受到生物伦理学家什么异议。但大脑类器官，如大脑本身，具有不同的伦理地位，这引发了激烈的讨论，比如到底应该允许大脑类器官发展到什么程度、需要哪些道德考虑，以及它们是否会变得有意识......可能没有任何人明确。波士顿Wyss生物启发工程研究所的生物伦理学家Jeantine Lunshof说：“我认为建立和研究这种[胎盘/大脑]类器官模型存在着很强的科学和伦理原因。”他曾为George Church的哈佛医学院实验室提供建议。“据我所知，没有其他方法可以测试胎盘功能障碍对发育中大脑的影响。这是一个如此巨大的悬而未决的问题，如果你找到可以导致预防或治疗的线索，那将是一个了不起的医学和道德贡献。”这并没有消除这项研究计划所具有的“推动研究极限边界的性质”。Lieber研究所隶属于但独立于约翰霍普金斯大学医学院，并不缺乏全尺寸的人类大脑。通过与四名体检医师达成的协议，研究所每年收到大约500个大脑，现在大约有3,000个。它位于巴尔的摩北部霍普金斯科技园区一座11年历史的玻璃钢建筑中，看起来就像无数的生物医学研究所——基因组测序仪和蔡司显微镜在初创公司中无处不在。但该研究所与其他实验室有一处显著区别。在这里，由工作人员推着、穿梭于走廊中的灰色膝盖高的小车的盖子上用魔术记号笔标记的潦草字迹中警告说，里面的干冰“不供公众使用。”干冰是为了保持运输中的大脑冷却。平时这些大脑保存在28个冰柜里，在一个裸露的，混凝土地板的房间里。设置在门上的数字温度计显示负80摄氏度以下的读数。这些大脑让Weinberger和他的同事们在了解妊娠问题如何导致精神分裂症方面可以更加深入。医疗记录表明哪些脑供体有精神分裂症，有时还有哪些母亲有怀孕问题 这些数据清楚地表明，诸如糖尿病，缺氧，营养不良和感染等产科并发症会增加精神分裂症的风险。但是这对于妊娠问题何以迫使大脑发育偏离如此之彻底以至于最后导致严重的精神障碍，却无法回答。这就是Erwin的胎盘+大脑类器官切入的地方。像其他类器官研究人员一样，Erwin从成人细胞开始——在她的研究中，包括脑健康的捐赠者和精神分裂症死亡的人。轻轻地剥离一小块硬脑膜（这是覆盖大脑的坚韧膜），并解离硬脑膜的细胞，她和她的同事进行遗传重编程，使他们不再是硬脑膜细胞，而是恢复到类似胚胎的状态——当它们是干细胞、能够发育成任何身体的特化细胞时的状态。然后，科学家将这些诱导的多能干细胞暴露于生物化学物质中，从而将它们推向新的发育途径：成为胎盘细胞。就像宏观版本一样，细胞自发组织起来。“类器官有分层的三维结构，”Erwin说。“而不是一大坨。”胎盘类器官的基因组与其细胞来源的成年人相同。因此，它也与其胎盘相同。Erwin在一个“摇床”中培养类器官，这是一个在培养箱内来回轻轻摇动的小培养皿，摇动以保持良好的营养。诱导性多能干细胞需要大约10天才能发育成类似于真实器官的胎盘类器官，用以模拟对外界攻击的响应。一旦发育成类器官，Erwin会施于压力条件。例如在一项测试中，她通过在含有5％氧气而不是标准20％的空气中生长类器官来模拟怀孕缺氧。根据初步结果，类器官会形成微小的绒毛，突出的手指样结构伸出来寻找维持生命的氧气——就像真正的胎盘一样，缺氧会使绒毛长入子宫壁。其他计划的攻击包括大量的应激激素，流感病毒和其他已知会增加精神分裂症风险的因素。很快，Erwin计划构建大脑类器官，并在与胎盘类器官相同的培养皿中让它们生长，两种类型的类器官用一层仅允许生物化学物质通过的膜分隔开。如果一切顺利，实验应该会展示对胎盘类器官的攻击如何影响大脑的类器官。因为从精神分裂症患者的细胞产生的类器官，具有与细胞来源人相同的引起精神分裂症的遗传变异，所以类器官是测试基因和环境（这里指经过胎盘过滤的环境）如何相互作用导致精神分裂症的理想方式。“只有很少的疾病异常是单纯由基因作为唯一的风险因素的，”Weinberger说。恰恰相反：正确的环境可以使本来可能导致疾病的基因沉默，而错误的环境不仅会释放，而且实际上会加剧基因的致病效应。在2018年对2,038名精神分裂症患者进行的一项研究中，Weinberger及其同事发现了一些之前被认为会增加精神分裂症风险的基因的奇怪现象。“当你查看这些基因时，它们不一定是关于大脑的，相反，它们在胎盘中高度表达。妊娠中的并发症越多，在350个与精神分裂症相关的基因中的某些基因的表达水平越高。”与人们预期不同的是，这些高度表达的基因中几乎没有一个与神经元的经典功能相关。相反，它们会影响总体的细胞功能，如运行产生能量的线粒体和输出蛋白质。Weinberger称这个模型为第一个“连接生命早期相关并发症，遗传风险和精神疾病”的机制。这种连接就是胎盘。如果Erwin的胎盘/脑器官配对成功，它将有望解释胎盘中数百个基因的活性升高如何影响大脑发育，有时强烈到足以导致20年后的精神分裂症。 Weinberger说，这种方法“开辟了胎盘医学的新篇章。”

（北京佰司特科技译）类有机体的概念在12年前就被提出来，当时被称为“芯片上的人体human-on-a-chip”或“芯片上的身体body-on-a-chip”，从“多器官串联芯片Multi-Organ-on-Chip”发展而来，将多个类器官串联起来培养。微生理系统MPS成为体外在生物学上可接受的最小尺度模拟人体生理和形态的技术平台，因此，微生理系统能够以前所未有的精度为每个患者筛选出个性化治疗方案。与此同时，第一个人类类器官——干细胞衍生的复杂三维器官模型，可以在体外扩增和自我组织——已经证明，只要给人类干细胞提供相应诱导分化及生长环境，就可以在体外自我组装成人体类器官。这些早期的类器官可以精确地反映出人体中对应器官的一系列独特的生理状态和病理特征。我们现在把过去的“芯片上的人体human-on-a-chip”的概念发展成“类有机体Organismoid”的理论。首先，我们提出了“类有机体”的概念，即通过体外的自我组装的过程，模仿个体从卵细胞到性成熟的发生过程，培养出的——微小的、无思维、无情感的体外的人体等效物。随后，我们提出了类有机体的分化和培养方法，使其能在体外长时间维持正常功能，以及通过自然或人工诱发疾病干扰类有机体来模拟个体疾病过程。最后，我们讨论了如何使用这一系列健康和疾病模型的类有机体来代替病人，测试药物疗效或药物剂量，即个体化精准医疗。 图1 |每个人个体命运的类有机体。(A）个体发育（黄色）从卵细胞受精开始，随后出生，并在18 ~ 20年后性成熟，发育出功能完整的大脑和成年骨骼。然后，成人的身体会经历一个持续数十年的功能和结构相对稳定的阶段。随着身体年龄的增长，这个成年期会被不断延长的生病和康复期打断（粉色）。情感和意识——人类的灵魂和思想——从童年开始连续发展，并贯穿一生。（B）根据类有机体理论，个性化的类有机体可以通过持续几个月的体外培养（黄色）来建立。由此产生的成体类有机体可以模拟健康人类成年几周（S-短期）、几个月（M-中期）或几年（L-长期）的阶段。然后，这些可以用来模拟急性、亚慢性和慢性疾病时期（粉色）和个体在相应的时间框架内的治疗后恢复。大量相同的类有机体还可以提供足够数量的生物学重复和对照，确保了数据的准确性，真实性，可重复性。此外，这些健康的类有机体在预防医学的评估方面很有用，比如为各自的个体接种疫苗。 类有机体理论人的个体寿命的特征是人体的生理和形态的发育阶段（发育期）和功能维持阶段（成年期），以及个体与社会在灵魂和思想上的双向交流，如图1A所示。社会起源本质上与人的大脑的大小和结构有关——大脑由大约860亿个神经元以及数量大致相等的非神经元细胞（2）组成，这些细胞高度连接，聚集在一起处理、整合和协调它从感觉器官接收到的信息（3）—以及它与身体其他部分的相互联系。成熟的人体生理遵循一个简单的进化，即选择性结构计划，也就是组成遵循功能。早在2007年，我们就注意到这样一个事实:“……几乎所有的器官和系统都是由多个相同的、功能独立的结构单元组建成的，从几个细胞层到几毫米组织。由于其独特的功能性、高度的自立性和这些结构单元在各自器官中的多样性，它们对药物和生物制剂的反应模式几乎代表了整个器官。大自然创造了这些微小但复杂的结构单元，以实现器官和系统最主要的功能。在一个特定的器官内，这些结构的重复是天然的风险管理工具，以防止器官局部损伤时功能完全丧失。然而，从进化的角度来看，这一概念使得器官的大小和形状可以很容易地调整到特定物种的需要（例如，小鼠和人类的肝脏使用几乎相同的结构单元）（4）。这一理论，结合微生理系统（MPS）的发展，为在生物芯片上以生物学上可接受的最小尺度模拟人体的器官提供了理论基础（5-7）。2012年，我们引入了“芯片上的人体”（man-on-a-chip）的概念，从“多器官串联芯片Multi-Organ-on-Chip”发展而来，即将多个类器官（比体内缩小10万倍）串联起来培养。我们举例说明了人体主要器官的功能单位，并简要描述了减小尺寸的原理（5）。这是发展一种理论的起点，即建立一种微小的、无思维、无情感的体外的人体等效物，我们现在称之为organismoids类有机体。不同的术语，如芯片上的人体，芯片上的身体，或通用的生理模板，在过去已经被用于代表有机体。在MPS领域中已经使用过这个概念，通过培养10个人的主要器官的等效物（类器官）来实现完整的体内平衡：循环，内分泌，胃肠道，免疫，皮肤，肌肉骨骼，神经，生殖，呼吸和泌尿系统。类有机体的理论基于两个按时间顺序相互关联的概念，每个概念有三个实施原则。类有机体的体外发育依赖于（i）（诱导多能）干细胞为基础的体外早期类器官形成；（ii）以生理学为基础，通过血液灌流和神经分布，应用于芯片上的MPS，将此类早期器官的比例/数量整合为早期自我维持的类有机体；以及(iii)通过类器官在芯片上的串联培养加速刺激个体发育，完成体外个体发育成为健康成熟的类有机体（模拟成年期）的转变。因此，利用芯片上的类有机体模拟病人的疾病和治愈过程的概念遵循以下原则：（一）通过自然疾病过程或通过来自病人的病原体或病变组织的传播在生物体中诱发疾病；（ii）通过对同一个患者来源的健康和病变类有机体进行相同数量的试验来模拟对大量患者进行的人体临床试验；以及（iii）为每个患者精确选择正确的药物或疗法和最有效的用药方案。在这篇文章中，我们带你通过类有机体理论的概念和原则，用实际结果阐述它对我们的医疗保健系统的颠覆性创新的潜力，并提供一个可行性方法的展望。 微流控培养系统——早期类器官形成类有机体的关键类器官已被证明是模拟不同器官特异性特的有力工具。然而，如上所述，标记物表达和功能往往在早期就停止了。我们从1912年就知道，体外培养的环境决定了它们的生存能力和功能（100）。驱动类器官自组装和分化的各向微环境因子在传统培养条件下相当均匀地覆盖类器官或广泛的表面积，阻碍了由功能驱动的空间定向和成熟。但这些源自相互作用的组织并导致细胞重排的时空线索，是发育成熟器官功能的关键。但这些源自相互作用的组织并导致细胞重排的时空因子，是成熟器官功能发育的关键。特别是内皮组织相互作用及其对器官发生过程中局部信号传导的影响已被广泛研究（101-103）。 例如，发育中的中枢神经系统的血管化是大脑发育中至关重要的一步，确保快速分裂的神经前体细胞的氧气和营养供应。外周神经系统的神经结构已被证明以明显的与血管同步的方式发展。此外，内皮细胞对于维持产生小脑细胞的中枢神经系统胚层的重要性也得到了证明（104）。在过去的二十年中，通过将器官模型引入MPS来改善器官模型培养条件已经做出了大量的努力。利用原代和细胞系为基础的模型已经建立了MPS中的数十种人体类器官，并已进行了非常详细的综述（105 - 111）。有充分的证据表明，器官功能的成熟可以通过密切模拟有关生化、物理或电刺激的器官型微环境来实现（106）。看来，神经支配、血管化、淋巴管、微生物群和胆汁产物的肠-肝脏循环模拟是满足多器官MPS中类器官的简单物理结合和生物体中真正的组织相互作用和稳态之间的鸿沟不可或缺的先决条件。后者需要至少10个人类系统（如引言中强调的那样）的主要类器官的串联组合，以及它们通过血管系统、神经支配和淋巴管的生物互联。关于建立包含至少10个技术上可相互连接的器官培养区隔的MPS的两项早期尝试已经发表。这些主要的例子包括康奈尔大学舒勒实验室（Shuler Lab）的13个器官培养系统（170个）和麻省理工学院格里菲斯实验室的10个器官培养PhysioMimix系统（171）。这两种系统都已成功地在培养室中使用生物材料运行了7天或更长时间。然而，两者都缺乏生物血管互连、淋巴管和器官神经支配。 生物体可能会传递什么给我们的医疗系统根据有机体模型理论，有机体模型是活体人体在体外的生物复制品，只是尽可能缩小了规模。它们是由系统创造的整合：生理学上把人体主要器官的功能单位整合成一个有机的、自我维持的模板，反映人体的系统组织干细胞衍生器官等价物在芯片上的快速分化，源于它们之间的相互串扰和生理上的相互依赖。规模的极端缩小，是由于产生个体的生物体样体的大量重复的目标。大量这种相同的、微小的、无脑的、无情绪的生理体外有机体的成熟可以在很长一段时间内保持自我维持的功能性健康内稳态。它们容易受到干扰，导致自然或人为地诱发疾病。患病的生物体被假设以精确地模拟各自病人疾病的病理生理学。反过来，这可能使预测性的患者特异性有机体样研究的表现，以确定最有效的个性化治疗患者有关。类似于对患者队列的临床研究，然后可以产生统计验证的预测，其优势是可以在生理和病理生理条件下比较基因相同的患者有机体样体重复。由此可以推导出两种主要的使用场景。一种是与现实世界中个体患者个人治疗的前沿改进有关 另一种则有可能在临床试验层面改变药物开发范式，节省大量时间和资本支出。关于第一种方案，生物体模型可以用于预测地选择、安排和给药，根据患者的疾病进展准确地选择个性化治疗或药物。通过早期发现不成功的治疗方案，这可以显著降低对每个患者的潜在风险。图5更详细地总结了将有机体应用于个性化精准医疗的优势。该图说明了有机体体方法的概念和原理，以选择最适合您的个性化疾病应用的精准医疗。作为一个假设的例子，癌症被选择为疾病。你的生命周期可能最终包括危及生命的疾病时期，例如，癌症生长（上：蓝色边框的箭头）。从你的健康细胞中建立一个多能干细胞库。随后，在几个月内就会产生大量相同的健康生物体（黄色三角形）。目前有各种治疗癌症的选择，因此，相关的试验组被创建，包括安慰剂治疗、其他治疗组和健康恢复对照组（在黑边箭头中）。在这个假设的例子中，在几周内，CAR-T细胞疗法与检查点抑制剂相结合，会被证明是你最快最有效的治愈方法。因此，这种疗法立即得到了成功的应用。根据生物体形态理论，一个人的干细胞库可以在健康时创建，也可以在疾病发生时从健康的器官中创建。预防性干细胞库(例如，从脐带血中提取)已经在使用中，并将成为未来的选择，因为这需要时间。接近人类的理论提供了精确的试验结果，这是动物试验在患者来源的异种移植模型或人类患者来源的类器官无法实现的。异种移植模型在系统发育上是遥远的，因此不能提供足够的肿瘤生长。此外，它们没有病人的免疫背景来对抗癌症。病人来源的类器官也没有嵌入到病人的免疫系统中，缺乏与有机体的系统性互动。对于第二种情况，数十年来，候选药物进入临床试验成为获批药物的平均成功率一直低于20%；这种将任何原型转化为上市产品的低效率，其他任何行业都承受不起。使用实验动物的候选药物的临床前安全性和疗效评估程序的预测性差是造成这种低效率的主要原因。其后果是平均13.5年的漫长临床试验，以及一种新药获得批准所需的累计成本高达25亿美元（106）。与此同时，在过去30年里，一场基于生物学的治疗策略出现了——利用人体自身的工具来对抗疾病。近年来，药物的生物复杂性不断扩大，从人工合成的小分子药物，到人类单克隆抗体蛋白，最后是针对患者的自体细胞疗法，极大地增加了患者治愈的机会。然而，这一趋势同样显著地降低了通过应用临床前的实验室动物试验来预测这类疗法的安全性和有效性的机会，原因是这类先进治疗药物的人类起源越来越多（172）有机体有可能通过改变药物开发的模式来打破这种成本螺旋上升。2016年，MPS相关报告已经预计，一旦基于MPS的类似于生物体的临床试验研究能够准确预测任何新药物或疗法的疗效、安全性、剂量和时间安排，在用于人类试验和替代动物试验以及1、2期临床试验之前，累积药物开发成本将降低5倍，药物开发时间将减少一半。2018年，毒理学研究领导人论坛（10）草拟了一份高级路线图，以确定“临床试验”预测精度（图6），在与临床试验相对应的芯片研究中运行精细的个性化的“人体”等效物（有机体）。为了实现这一点，套健康的和有病的代表患者疾病状态和健康内稳态的有机体样体将允许一个人进行基于临床前系列药物和先进的有机体样体测试。图5 |说明有机体理论如何应用于个性化医疗的假设例子。图6 |在芯片上潜在的“临床试验”背景下的“人体”等效物（10）。 图7|一个假设的例子，说明有机体理论如何可以用来模拟临床试验。健康的内稳态将允许一个人在大型试验特定患者中模拟临床试验的环境中进行基于有机体的药物和先进疗法的临床前系列试验。与患者队列试验相比，以有机体为基础的试验具有许多关键的优势。图7详细说明了这些优势，并举例说明了利用基于有机体的试验模拟一种假想的新型钠-葡萄糖转运体2（SGLT2）抑制剂治疗2型糖尿病的临床试验。最突出的优势是，在药物开发历史上，基于芯片的有机体试验将首次包括患者身体和同一个体健康身体状态的统计相关的人体自体生物重复。由于缺乏对单个患者的任何生物重复，以及对他们在健康内稳态下的个体生物状态的了解，临床试验传统上需要大量的患者队列。因此，试验被分为1、2和3期，不幸的是，只能近似一个患者个体的病理生物学和他们的完全治愈恢复状态。这两个方面使得传统的临床试验过程成为一种漫长的、成本高得令人难以置信的、低效的药物和先进疗法的开发方式。在含有健康和患病生物体的芯片上进行“临床试验”，消除了这两个障碍。一方面，它们允许近亲繁殖的实验室动物试验的一致性由于基因而得到匹配，每个试验“参与者”在个体有机体水平上的身份，但其背景完全是人类。另一方面，各种不同个体的生物样体的使用反映了临床试验中患者队列的异质性，但具有每个个体患者的生物样体在统计上相关的生物重复的优势。有机体体方法的另一个明显优势是，在进行此类试验时，其独立性不受患者招募和医院使用的影响。鉴于大型PSC库的存在反映了基因倾向、性别和与试验相关的其他类别，基于有机体模型的试验可以在世界任何时间、任何地点进行。关于上面的假设例子，根据糖尿病易感性选择供体，比较遗传祖先和平等的性别分布可能是有趣的干细胞瓶选择策略。第三个优点是试验规模的灵活性。理论上可以产生的患病生物体（通常被称为芯片上的“病人”）的数量是无限的。这使得药代动力学方面的整合，在同一个基于有机体的试验中发现新的化学或生物实体的有效剂量和综合安全性和有效性评估成为可能。目前在实验室动物、健康志愿者和患者的单独临床前和临床试验中产生的数据，如毒性特征、未观察到的副作用水平、吸收和排泄率、代谢物形成、发现有效剂量、持续时间和新药物的时间安排，可以从一项基于生物体的试验中得到。例如，我们治疗2型糖尿病的假设案例研究可以很容易地扩展到更大的剂量范围，并将每天两次剂量的单一口服（这在生物样体中指的是根尖肠的任何给药）进行比较。这将包括对疗效进行剂量依赖的评估，同时观察尿路或生殖道感染的发生和严重程度，以及众所周知的SGLT2抑制剂的副作用。在各自的患者队列中，候选药物使用的治疗窗口的定义来源于这样一项一体化试验，该试验仍处于临床前候选药物开发阶段。关于这两种使用场景，我们设想有机体将对从个人数据库收集的医疗现实世界大数据做出重大贡献。这是因为它能够在每个患者第一次疾病发作（例如，肿瘤生长、病毒复制）的确定位置生成关于微环境破坏的独特可复制数据。有机体和硅芯片的结合将进一步提高对大量患者群体进行精确药物治疗的预测能力，并进一步降低成本。在人们的心目中，复杂的体外细胞培养工作通常与高昂的成本联系在一起。有人可能会猜测，在试验中产生和处理数千个生物体需要天文数字的预算，因为目前可用的MPS在一次性芯片和操作上都很昂贵。在这里，有机体的性质反映了一种自我可持续的人体和规模经济效应开始发挥作用。在现实世界中，一个处于休息状态的人体，每天的蛋白质、碳水化合物和脂肪供应约2000千卡就可以维持。在世界上一些较贫穷的地区，人均几美元就可以实现这一目标。因此，每天喂养10万只生物体的成本也可以达到相同的水平。维持这些生物体的可消耗芯片的价格也预计将下降到1美元的范围，这在计算机芯片和人类基因组测序成本方面已经有过先例。生物机体能够为每一位患者确定最合适的药物，并大幅节约成本和改变药物开发，这种能力的社会经济维度被认为是巨大的。这同样适用于伦理层面。基于MPS的类有机体有可能取代大多数实验室动物试验和在人类志愿者身上进行的第一和第二阶段临床试验。它们将减少三期临床试验患者的多种数量。所有这些都将对全球范围内的患者利益和动物福利产生根本性的积极影响。 患者类有机体体和芯片上病人特异性T细胞疗法——一个挑战这一理论的完美方案先进的细胞疗法，如自体嵌合抗原受体（CAR） T细胞疗法KymriahTM 和YescartaTM，最近已经证明了它们治愈以前的耐药肿瘤患者的潜力（176,177）。除了这两种在2017年被批准用于治疗血液肿瘤的CART细胞产品外，其他几种CAR-T细胞产品最近也被批准。许多新的细胞治疗方法正在酝酿中，使用CAR或转基因T细胞受体对抗各种各样的肿瘤、感染和自侵略性免疫细胞，或者使用调节性T细胞在显性的不良免疫反应中恢复免疫平衡（178）。到2020年底，全球注册了超过1000项使用免疫细胞产品的临床试验（179）。在这些医疗需求未得到满足的领域，这种前所未有的疗效以标准安全测试程序（180）为代价，增加了监管机构的接受度，该程序需要在治疗批准后的患者随访研究中进行回顾性研究。这符合这样一个事实，即由于患者与患者的系统发育距离、各自的基因型差异和免疫不匹配，患者对个性化细胞治疗的反应无法在临床前的实验室动物模型中模拟。同样，在传统的患者来源的类器官培养中，患者的反应也无法预测，因为它们没有融入到一个系统的有机体安排中。除其他外，模拟t细胞输注到目标部位的静脉输送及其与其他主要器官部位的相互作用，都缺失了模拟T细胞疗法及其疗效（患者衍生类器官的精确度）的关键因素。 如前所述，这里的有机体理论提供了一种克服任何其他障碍的替代解决方案。 什么是有机体不能也不应该做的根据有机体理论，有机体不能也不应该模仿人类个体社会起源的主要部分——同理心或意识（分别是灵魂或思想）。因此，它不能模拟病人的精神疾病。300g的人类心肌或髋部骨折的功能障碍及其愈合依赖于生物物理特性，由于规模和所涉及的物理不匹配，其中一些无法在生物类体上表征。伦理考量对人类社会至关重要，也是人性的基础。有机体理论，由于其性质，引入了一些必须考虑伦理的观点。将人类胚胎发育到几厘米大小是最关键的问题之一。在人工环境下（如体外培养），人类卵子的受精及其随后的胚胎发育在世界上许多地方都是被禁止的。生物体理论的作者想要强调的是，他们的伦理范式超越了这一点。人们不应该使用有机体形态理论的概念和原则来创造人类或杂交胚胎，并进一步发展和区分人类或杂交组织。应该使用其他方法来规避个体发生的这一部分。个人同意捐献组织来创造生物体可能是一个很好的工具，以防止在早期阶段的滥用。

TissUse多器官串联芯片用于结核病疫苗开发和候选药物的测试翻译整理：北京佰司特贸易有限责任公司 New Multi-Organ-Chip project towards vaccine & drug candidate testing for Tuberculosis TissUse获得比尔和梅琳达盖茨基金会的资助，在HUMIMIC芯片上开发人类临床前肺-肝-淋巴结串联共培养物，用于研究感染结核分枝杆菌的结核病疫苗开发和候选药物的测试。这一合作将有助于开发结核病候选疫苗和治疗模式。TissUse今天宣布，它已经从比尔和梅琳达盖茨基金会获得了一个为期3年的项目的资金。联合研究活动的目标是开发一种血管化的微生理系统，将人肺、肝和淋巴结类器官串联起来，用于筛选结核疫苗候选药物和治疗模式。“我们很高兴在这一项目中与结核疫苗行动(TBVI)作为协调员和国家科学研究中心(CNRS)作为科学伙伴进行合作。- Uwe Marx教授，TissUse CSO。微生理模型将支持组织稳态，并将在数周内对治疗效果进行监测。空气传播感染结核分枝杆菌后，新模型系统旨在展示结核分枝杆菌"吞噬受阻"、气血屏障破坏、淋巴结组织活化及肉芽肿形成和维持等疾病特异性表型。然后，该疾病模型将用于测试结核病候选疫苗的筛查。 “我们很高兴能够借助这一项目为开发结核病新疫苗和未来治疗方法作出贡献，并感谢比尔和梅琳达盖茨基金会支持我们的愿景并资助这一项目。- Reyk Horland博士，TissUse的首席执行官。 原文：Berlin, Germany, November 7th, 2022TissUse will receive funding from the Bill & Melinda Gates Foundation to develop a human preclinical lung-liver-lymph node co-culture on a HUMIMIC Chip infectable with Mycobacterium tuberculosis. This collaboration will contribute to the development of Tuberculosis vaccine candidates and treatment modalities.TissUse announced today that it has received funding from the Bill & Melinda Gates Foundation for a 3-year project. The joint research activities have the goal to develop a vascularized microphysiological system interconnecting human lung, liver and lymph node organoids capable of screening Tuberculosis vaccine candidates and treatment modalities.“We are pleased to collaborate in this project with the TuBerculosis Vaccine Initiative (TBVI) as a coordinator and the Centre National de Recherche Scientifique (CNRS) as a scientific partner.” – Prof. Dr. Uwe Marx, CSO of TissUse.The microphysiological model will support tissue homeostasis and will be monitorable for treatment efficacy over weeks. After airborne infection with Mycobacterium Tuberculosis, the new model system aims to show the disease-specific phenotype of “frustrated” phagocytosis, air-blood barrier damage, activated lymph node tissue and granuloma formation and maintenance. The disease model will then be used to test screening of TB vaccine candidates.“We are excited to be able to contribute with this project to the development of new vaccines and future treatments for Tuberculosis and would like to thank the Bill & Melinda Gates Foundation for supporting our vision and funding this project.” – Dr. Reyk Horland, CEO of TissUse. 北京佰司特贸易有限责任公司:类器官串联芯片培养仪-HUMIMIC；单分子质量光度计-TwoMP；灌流式细胞组织类器官代谢分析仪-IMOLA；光片显微镜-LSM-200；超高速视频级原子力显微镜-HS-AFM；蛋白质稳定性分析仪-PSA-16；全自动半导体式细胞计数仪-SOL COUNT；农药残留定量检测仪（台式）—BST-100；农药残留定量检测仪（手持式）—BST-10A；蓝光/绿光LED凝胶成像；台式原子力显微镜-ACST-AFM；微纳加工点印仪-NLP2000/DPN5000；

蛋白质保存影响冷冻干燥配方的关键因素冻干应用”用于生物制药的蛋白质和多肽的冷冻干燥是一个复杂的过程，存在许多挑战。在这篇文章中，我们会讨论了影响配方冷冻干燥的关键因素，来确保蛋白质的保存。冷冻干燥配方通常经过精心设计，以保持燥材料的完整性、稳定性和生物活性。这对于药品、生物制药或某些食品等敏感材料尤为重要。生物制药冷冻干燥的原因有很多，它们可能在液态下不稳定或有严格的储存要求。冷冻干燥非常适合不需要进一步加工的产品，因为它们可以在小瓶中干燥并在加工后立即密封以避免污染。生物制药制剂由提供所需效果的活性成分（例如蛋白质或多肽），为了保持其生物活性，需要添加称为赋形剂（成分）的其他物质，从而形成一种非常适合冷冻干燥的组合物。用于生物制药制剂的辅料清单填充剂：甘露醇、蔗糖或乳糖等材料可增加体积并有助于形成稳定的基质。冷冻保护剂：甘油或二甲基亚砜 （DMSO） 等物质，可保护活性成分免受冷冻应激。石松保护剂：它们在干燥阶段保护活性成分，包括蔗糖或海藻糖等糖。稳定剂：有助于保持配方的pH值和离子强度的缓冲液等成分。表面活性剂：这些用于稳定蛋白质和其他敏感分子的聚集。防腐剂：如果产品容易受到微生物生长的影响，则保护产品。溶剂：溶剂的选择至关重要，通常使用水。在特殊情况下，也可以使用有机溶剂。辅料的选择取决于多种因素。就像某些植物需要特定类型的堆肥或土壤一样，生物制药的活性成分需要正确的配方才能茁壮成长。尽可能多地了解要冷冻干燥的材料的性质是很重要的，包括它在不同条件下的稳定性和冷冻干燥产品的预期用途。就像在我的花园里一样，在准备土壤之前，我需要了解我正在种植的植物或种子的类型。辅料的选择取决于多种因素。对于蛋白质而言，它们的长期稳定性与制剂的含水量及其构象结构有关。蛋白质需要水来避免变性，在选择蛋白质溶剂时应小心。此外，应使用海藻糖等保护剂来稳定分子，以帮助其保持其功能活性。问成功冻干的关键化合物特性是什么？答热特性有多种分析方法可用于确定化合物特性，例如差示扫描量热法 （DSC）、傅里叶变换红外光谱法（FTIR）等。为了成功冻干，需要了解目标蛋白质或多肽的热特性。DSC是评估蛋白质和多肽热稳定性的强大技术。它测量与材料相变相关的热流作为温度的函数。量热法可以为实验者提供配方的重要特性，如：玻璃化转变温度，Tg：非晶态材料转变为玻璃（脆性）状态的温度。在冷冻干燥中，在初级干燥过程中将产品保持在Tg以下以保持结构和稳定性至关重要。熔点，Tm：固体物质变成液体的温度。在冷冻干燥中，必须了解Tm，以避免在过程中熔化，以保持产品的完整性。结晶温度，Tc：溶质在冷冻过程中结晶的温度。如果不希望结晶，则必须避免此温度。反应热，ΔH：与化学反应相关的热变化。了解 ΔH 有助于预测和控制相变期间所需或释放的热量，确保冷冻、初级干燥和二级干燥阶段之间的平稳过渡。比热容，Cp：将单位质量物质的温度改变一摄氏度所需的热量。Cp 至关重要，因为它有助于确定需要供应或去除的热量，以实现所需的温度变化，确保高效和有效的干燥。另一种分析技术是冻干显微镜，它有助于确定塌陷温度（用Tc表示）。这是产品结构在干燥阶段开始塌陷的温度。了解 Tc 对于设置适当的货架温度以避免 Tg 和 Tm 至关重要。了解会影响热特性的几个因素缓冲液：这会影响热稳定性。将pH值保持在接近蛋白质等电点的缓冲液可增强稳定性。蛋白质或多肽的浓度：也会影响热稳定性。因此，在代表最终产品的浓度下进行热表征非常重要。扩大工艺规模：由于浓度不同，这可能需要重新评估热特性。辅料：还必须考虑辅料对所列热特性的影响。问如何优化冷冻阶段？答使用乙醇混合物进行快速冷冻是首选冻结速率和最终冻结温度会影响冰晶的形成和大小，进而影响升华速率。产品必须在足够低的温度下冷冻，以确保其完全冷冻。这个冷冻阶段创造了蛋白质将被嵌入的结构。如果这不正确，蛋白质将失去其活性并被锁定在错误的构象中或失去其完整性。对于蛋白质和多肽，最好储存在 -80℃ 下，因此不建议在 -20℃ 下缓慢冷冻。使用乙醇混合物进行快速冷冻是首选，因为它会导致形成更小的冰晶，这有利于维持蛋白质的稳定性。问影响干燥阶段的关键因素是什么？答终点测定在处理蛋白质和多肽时，干燥阶段至关重要。太快或太慢，要么会破坏蛋白质结构，要么最终得到不充分干燥的产品。初级干燥是最长的阶段，我们必须设置适当的腔室压力和货架温度。设置系统压力的最佳方法是使用热电偶或其他温度探头确定产品温度，然后找到该温度下相应的冰蒸气压。终点测定对于确保所有冰都已从产品中升华非常重要，因为残留的水分会影响稳定性和保质期。另外，不要不必要地延长干燥阶段，因为它既不节省成本，也不节能，甚至有可能导致产品损坏。终点测定的方法多种多样，包括温差测试（样品和货架之间）、压差测试和压升测试。BUCHI 冻干机BUCHI 冻干机搭载 Infinite TechnologyTM，具备丰富实验室蒸发经验，精巧灵活高性能，模块化的配置，且可以通过实施自动终点测定来自动确定终点。这种跟踪干燥过程的过程分析技术允许实时调整，从而加快优化过程。自动终点确定为监控过程可重复性提供了必要的工具，确保了批次之间的一致性。终点测定的使用可防止过早过渡到后续干燥阶段，从而确保最佳干燥结果。初级干燥后，由于水分子紧密结合，通常有 5-10% 的残余水分含量；因此需要二次干燥。目标是使结合的水汽化，这通常是在较低的压力和较高的温度下完成的。然而，如果温度过高，可能会导致蛋白质或多肽的降解。二次干燥对于确保稳定性和保质期很重要。虽然蛋白质在干燥过程中会变得不稳定（变性），但只要折叠机制是可逆的，蛋白质就可以完全复叠（复性），并且在复溶后仍显示出药物稳定性。

2021年7月31日，辽宁沈阳和平区一加气站内，一辆液化天然气罐车泄漏起火。据悉，起火原因是罐车罐体阀门损坏，导致天然气泄漏起火。该起事故造成附近6辆公交车不同程度受损，导致途径此地的多辆高铁不同程度晚点运行，以及夹河变电所及砂山变电所采取停电措施，所幸无人员伤亡。天然气罐车运输属易燃易爆的危险品运输在存储、运输、停放的过程中要严格遵守规定，定时检查才能规避风险本次事故的原因是罐车罐体阀门损坏导致天然气泄漏，与空气混合起火如果此次能够及时对天然气罐车进行检查早些发现逃逸的气体也许此次火灾就可以成功避免今天，小菲来推荐几款天然气检测“神器”定时检测逃逸天然气：FLIR GF77新款FLIR GF77可以从安全距离扫描气体排放情况，可实时显示逃逸的天然气等气体，实现更快、更高效的气体泄漏检测。高效的泄漏检测与修复(LDAR)有助于消除泄漏隐患，维护生产安全和保护环境，同时避免原料泄漏产生的经济损失，是电力公司、石油和天然气企业、化工/制造设施、食品和农业行业以及急救人员的理想选择。FLIR GF77是一款突破性的非制冷型光学气体成像红外热像仪，可更换镜头检测多种气体。。它提供两种波段：低波段 (LR)和高波段 (HR)。LR用于可视化甲烷、一氧化二氮、二氧化硫、R-134a和R-152a。HR可视化六氟化硫、氨和乙烯。当然，借助内置热成像仪还能检查关键组件。扫描二维码，获取更多GF77资料7*24实时监测：FLIR GF77aFLIR为工业自动化市场带来了气体泄漏可视化监测的有效解决方案：GF77a。这是一款非制冷热像仪，可对天然气和其他工业气体进行7x24连续监测泄漏，实时光学成像。这款热像仪可为石油和天然气企业、天然气运输管道、场站、罐区和天然气发电厂提供连续、自动的天然气泄漏监测功能，自动发现泄漏，锁定泄漏点并报警。FLIR GF77a集成了多种特色功能，搭载高灵敏度模式(HSM)，可提高泄漏检测能力，远程自动对焦，可确保不同距离物体成像的清晰度和测量精度。GF77a兼容RTSP、GigE和ONVIF协议，可轻松与标准安全和NVR解决方案集成，连接灵活，满足众多工业通信需求，也可连接至网络，真正实现了气体泄漏的连续、自动监测。扫描二维码，获取更多GF77a资料天然气作为目前最重要的能源之一广泛被应用到生产生活中但由于泄漏造成的事故时有发生我们应想办法在源头处杜绝因此，一定要做好天然气泄漏的检测FLIR GF77系列光学气体热像仪为天然气存储、运输等过程保驾护航将天然气泄漏的苗头扼杀在摇篮里

3月31日，在2024肿瘤健康管理大会暨分子肿瘤学全国重点实验室年会上，备受瞩目的《中国临床肿瘤类器官标准化实验室及样本库建设》专场活动顺利召开，继1月6日全国项目启动会召开后，本次大会上又重磅发布了《中国临床肿瘤类器官标准操作及样本管理质控标准及推荐建设方案》以及《中国临床肿瘤类器官标准化操作及应用能力提升项目》两项重要内容，为中国临床肿瘤类器官标准化建设推进迈出重要一步。为此，特别邀请国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞教授就中国临床肿瘤类器官的应用现状及该项目对推动中国临床肿瘤精准诊疗发展的重大意义进行权威解析。Q1：近年来，3D类器官技术如热浪席卷科研界，肿瘤类器官被誉为“试药替身” ，请您谈谈肿瘤类器官在优化肿瘤临床生态的应用前景及价值。马飞教授：当前肿瘤研究领域面临两大共性问题——异质性及肿瘤进化，相关临床诊疗及科研活动主要围绕这两方面开展。类器官是利用组织样本或多能干细胞进行体外3D培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物，能够在结构和功能上模拟真实器官，具有组织器官功能，并可以稳定传代，因此也称为“微型器官”。肿瘤类器官是将类器官和肿瘤结合起来的概念，由患者的肿瘤样本直接构建的肿瘤类器官，高度还原人源肿瘤的组织结构和基因谱系，可以保持肿瘤的异质性。肿瘤类器官为肿瘤研究和体外高通量筛选药物提供了比传统2D细胞系或小鼠模型更有效的检测模型，同时其精准度、周期、准确率以及成本等，相较于传统NGS等间接手段，也具有巨大优势。目前，肿瘤类器官技术在肿瘤精准治疗、基础医学研究、新药开发三个应用领域价值越来越凸显，例如更快更精准地为肿瘤患者制定治疗方案，同时对临床用药方案进行疗效评估；构建更精准地肿瘤疾病模型；创造更高效的新药研发的实验工具，而这三方面的应用正是精准医学时代最重要的三个价值领域。当然，随着生物技术的快速发展，肿瘤类器官技术不仅可以作为当前循证医学的重要手段补充，甚至在药物经济学、临床和科研应用转化等方面有着无可替代的优势。Q2：目前，与国际相比，中国类器官技术正处于什么阶段？主要挑战是什么？马飞教授：目前，我国类器官培养技术正处于技术爆发和科研成果井喷的阶段。从发表的论文数量来看，2022年我国发表文章占比达到了14%，仅次于美国，处于全球领先水平。再加之，近年来国家政策的大力支持，为我国肿瘤类器官事业的发展吹响了时代的号角。2021年，类器官技术纳入首批“十四五”重点专项加强重大难治性疾病类器官模型研究。国务院发布《医疗器械管理条例》明确医疗机构可自行研制、使用有临床需要的检测项目（LDT模式）。2023年国家药监局药品审批中心发布《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》明确类器官模型可作为非临床研究替代性模型应用。尽管类器官是一种革命性的体外疾病模型，在干细胞与发育、再生医学、肿瘤研究、药物开发和精准医疗等领域的应用发展迅猛，但由于国内对肿瘤类器官构建、鉴定、保存及应用尚无质量控制标准，同时也缺乏针对肿瘤类器官技术标准统一的操作流程及平台建设方案，很大程度上间接制约了肿瘤类器官技术转化及产业化进程。回归到临床和科研转化上，无论是在临床常规药敏检测服务还是临床科研（尤其是多中心临床科研研究）的开展过程中，临床肿瘤类器官（Clinical Patient-derived organoids,CPDOs) 培养的稳定性、培养周期、通量、成本等方面的要求均远高于常规实验室基础研究所需的培养要求，堪比军工级别和民用级别的差别。因此，临床肿瘤类器官（CPDOs）技术要想实现普及和更充分的价值转化，标准化建设势在必行。基于此，今年1月6日，我们在北京正式启动了《中国临床肿瘤类器官标准化实验室及样本库建设项目》；同时在本次肿瘤健康管理大会上，隆重发布了全国首个通用的临床肿瘤类器官标准化实验室及样本库建设方案及质控标准，这将为肿瘤类器官技术的临床规模化普及应用提供引领性指导，开启我国临床肿瘤类器官（CPDOs）标准化、规范化、规模化新纪元。Q3：如您前面提及，我们也观察到从1月6日《中国临床肿瘤类器官标准化实验室及样本库建设项目》全国启动以来，在全国肿瘤临床诊疗及科研领域反响巨大，能否请您再详细介绍下该项目阶段性目标和主要内容？马飞教授：《中国临床标准化实验室及样本库建设项目》是由国家癌症中心分子肿瘤学全国重点实验室、博鳌肿瘤创新研究院联合开展，该项目本着同质互助原则，汲取当前国内外最新前沿类器官技术，竭力帮助所有项目参与单位熟练掌握相关技术操作及科研能力。在国家癌症中心的牵头指导下，分子肿瘤学全国重点实验室及博鳌肿瘤创新研究院联合发起，邀请国内各省市权威医疗中心临床、科研专家团队参与，同时得到包括嘉士腾等企业单位支持，从理论基础到技术应用全流程帮助参与中心提升相关技术能力。该项目主要目标是统一技术标准、建设规范平台、凝聚行业共识和实现价值转化。第一阶段目标是通过1年左右建设时间多维度实现：1）建立一组科学、规范的符合项目专家委员会认证的肿瘤类器官标准实验室及样本库建设标准（人员技能、设备配置、流程规范、质控体系）；2）制定一系列关于类器官技术开展及应用转化的专家共识、质控标准、指导手册、培训及验收体系；3）建设若干国际水准的高素质类器官实验室科研团队；4）建设若干国家或区域级肿瘤类器官标准样本库。同时，在全国率先建立至少15家以上符合项目建设标准的肿瘤类器官标准实验室和样本库，包括京津冀、长三角、川渝、华中华南等多个区域的权威医疗中心，同心协力，带动区域普及。此外，2024年项目关键文件成果产出，例如《中国临床肿瘤类器官标准实验室及样本库建设方案》操作手册（2024第一版）、《恶性肿瘤类器官标准化建设与应用》专著（清华大学出版社）、《中国临床肿瘤类器官标准化操作及样本管理质控标准》（2024第一版），以统一标准促进技术广泛普及。在完成关键的第一阶段建设后，在2025年将会进入全面建设期，届时会进行全国第二批更大规模的标准化中心建设，实现该技术在临床的全面普及。当然，我们期待全国更多优秀中心和科研团队能从现在开始就积极报名参与第一阶段的技术引进和平台建设，共同推动肿瘤类器官技术标准化和规范化建设。Q4：近年来，国内涉足推广类器官技术的企业不断增加，但当前国内仍缺乏相对统一的技术及质控标准，培养体系及试剂耗材繁杂，不同体系及试剂可靠性、稳定性参差不齐。对此，在临床肿瘤类器官（CPDOs）类器官标准化培训上是否有一些探索？马飞教授：随着我国越来越多临床科研转化成果的产出，临床及科研人员对类器官技术的关注愈发强烈，国内临床医疗机构对临床肿瘤类器官（CPDOs）技术的学习需求日趋增加。基于“中国临床肿瘤类器官标准化实验室和样本库建设项目”，建立了“临床肿瘤类器官标准化实验室建立和应用的培训体系”。通过线上线下一体化模式，开展“临床肿瘤类器官（CPDOs）类器官标准化培训”，内容包括全国直播课、线下实操培训、线下科研培训等，以促进广大临床和科研团队了解肿瘤类器官的原理和方法，掌握临床主流癌种类器官的标准化培养操作、样本管理及相关科研开展能力，进而推动国家级标准化肿瘤类器官样本库建设、临床精准化诊疗应用及相关技术科研成果转化。最后，结合本次中国肿瘤健康管理大会上发布的《中国临床肿瘤类器官标准化操作及样本库管理质控标准及推荐建设方案》，计划于在4月6日（周六），由博鳌肿瘤创新研究院牵头，在20余家医学媒体及相关单位的支持下，以线上形式，召开《中国临床肿瘤类器官标准化操作及应用能力提升项目》暨中国临床肿瘤类器官标准化操作技术引进及科研培训合作沟通交流会。在此也邀请国内所有目前正在开展细胞生物相关科研技术活动的实验室机构、团队、专家同道们共同参与本次线上沟通会及后续相关技术引进与科研培训合作开展，共同推动我国临床肿瘤类器官（CPDOs）技术标准化、规范化发展，共同迎接中国肿瘤精准诊疗拐点的到来。2024年4月6日(星期六)上午9:00云端相见，不见不散！

当今科研领域中，纳升级移液工作站所扮演的角色越发显著，并在类器官研究方向发挥着关键作用。纳升级移液工作站：引领类器官研究的技术创新在生命科学领域的不断发展中，类器官研究成为了解人体生理和疾病机制的重要途径。而在这个科研探索的过程中，纳升级移液工作站正逐渐崭露头角，成为类器官研究的得力助手。1. 纳升级移液工作站简介MANTIS® (绿螳)是一台可编程，纳升微量移液，低死腔残留，非接触式自动分液设备；它可以稳定的分液各种液体，包括一些特殊物质，例如细胞、蛋白、酶、引物、底物甚至液态微珠。2. 在类器官研究中的应用a. 3D细胞培养纳升级移液工作站在类器官研究中的一个关键应用是在3D细胞培养中的液体处理。通过精确的液体操控，科研人员能够构建更真实的细胞环境，促进细胞自组织形成，从而更好地模拟人体器官的生理状况。b. 药物筛选和毒性测试纳升级移液工作站在药物筛选和毒性测试中的应用也日益受到重视。通过精确分发药物和测试化合物，科研人员能够高通量地评估它们对类器官模型的影响，为新药开发提供有力的支持。c. 细胞-基质相互作用研究了解细胞与周围基质的相互作用对于类器官研究至关重要。纳升级移液工作站的高精度液体操控使其成为研究这种相互作用的理想工具，帮助科学家深入了解细胞在复杂微环境中的行为。3. 技术创新带来的优势a. 高通量纳升级移液工作站能够实现高通量的液体处理，显著提高了实验效率。这对于大规模的类器官研究和筛选实验尤为重要。b. 精准度其精准的液体操控确保了实验结果的可重复性和准确性，为科研人员提供了可靠的数据基础。c. 可编程性纳升级移液工作站的高度可编程性使其适用于各种实验设计，能够满足不同类器官研究的需求。在这个科技飞速发展的时代，纳升级移液工作站的应用为类器官研究提供了新的技术手段，推动着我们更深入地理解生命的奥秘。作为技术创新的代表，纳升级移液工作站正引领着类器官研究的新时代。

样品采集通常简称采样，是一种取样的方式，是一种科学的研究方法。我们实验流程的第一步就是样品采集，这一步也是至关重要的。为了我们实验结果的准确性，一定要正确选择采样方法和容器，执行采样操作规程哦~样品采集样品采集是指从待测样品库中抽取数量一定的具有代表性的样品作为检测分析的材料。在分析测量过程中，只有采集到合理且正确的样品，才有可能取得到有用的数据，得到正确可靠的结论。关于样品采集，有四大原则：代表性原则、典型性原则、适时性原则、程序原则。样品保存从样品的采集到样品的分析测定这一段时间里，由于空间、时间的变化，有可能会导致样品中的某些物理参数和化学组分发生变化，以致于检测失败或数据不准确。如何减少这些变化，保证检测结果的可靠性准确性呢，就需要采取一定的措施，尽快检测或者妥善保存。常见的保存方法有三种：1、密封保存法对于含水分或者具有挥发性的样品，放置在密闭的容器中，防止样品风化、挥发；对于需要干藏的样品来说，也可以有效的防止外源的空气与水分侵入，污染样品。2、化学保存法在样品中加入某些物质来保证样品的性质稳定。常见的有加生物抑制剂、酸（碱）化，可以有效的防止生物作用、防止样品物理性质改变等。需要注意的是加入的物质不应干扰其他组分的测定。3、冷藏保存法将样品放置在光暗处或者是冰箱中，可以有效的抑制样品中的生物活动，防止外源微生物污染样品导致变质，同时也可以减缓样品自身的物理作用与化学速度。样品的采集和保存是整个样品分析检测过程中最为关键的部分，如何采集正确的样品、防止污染、防止被测组分的损失，显得尤为重要。根据不同的样品、不同的分析项目及分析方法，我们可以采用不同的采样方法和保存方法来对样品进行采样与保存哦。

此前，有媒体报道居民在社交平台上反映，上海多位居民核酸检测结果为阳性，复核后均为阴性，后经调查发现假阳性均出自同一家机构。近日，北京市市场监督管理局网站显示，一核酸检测点正在使用的样本保存液超过保质期，丰台区市场监督管理局对其依法予以处罚。核酸检测是诊断新冠病毒感染的“金标准”，在疫情防控工作中起到了“前哨”的关键作用，其规范、准确至关重要。核酸检测如何在控制成本、批量检测的同时，还要确保结果准确、快速？在5月23日的国务院联防联控机制新闻发布会上，国家卫生健康委相关负责人给出详解。假阳性的可能原因“尽管核酸检测理论上的特异性是100%，但在实际工作中，实验室可能会因试验过程以及操作造成的一些污染而导致假阳性。”国家卫健委医政医管局监察专员郭燕红解释，假阳性的污染源包括遗留污染、交叉污染。郭燕红进一步解释，在大规模核酸检测的过程中，检测流程采取“停人不停机”的连续工作方式，可能出现扩增产物的遗留污染，这是由于每轮扩增检测之间的清洁不到位造成的。另外，由于无法保证每个扩增管都处于绝对密闭，检测过程中样本之间可能会发生交叉污染，比如说阳性样本或者质控品污染了本来是阴性的样本，这样的交叉污染也可能造成假阳性。此外，个别实验室、个别技术人员没有严格按照规定的工作程序进行操作，也会造成假阳性的结果。如何避免假阳性郭燕红强调，由于污染和操作不当造成的假阳性出现不意味着核酸检测对奥密克戎毒株的敏感性有所下降。为最大限度避免出现“假阳性”，国家卫健委要求各检测机构进一步落实核酸检测的技术指南和工作规程的要求，特别是要做好质控管理，包括室内的质控和质间的质评。“针对一些容易发生问题的环节，要强化工作要求和措施落实，特别是要严格落实实验室环境的清洁消毒，降低实验室污染的可能。”郭燕红表示，当实验室出现阳性结果异常增高的情况时，实验室必须要认真梳理工作流程、分析可能原因，特别是要排除因为操作或者是实验室污染所造成的假阳性的可能，加强环境仪器设备和工作台面消毒、清洁的频次，最大限度减少实验室污染。郭燕红提醒，要合理安排好工作人员的班次，避免过度疲劳导致的工作疏漏，最大限度保证核酸检测质量。加大监督力度目前，国内有多个城市和地区都已经陆续探索实施常态化的核酸检测工作。多个城市开展了15分钟步行核酸采样圈的工作部署，主要是集中在输入风险较高的省会城市以及人口千万级的城市，这些城市根据本地实际情况合理布局核酸采样点，不仅让市民就近就便进行核酸检测，而且不挤占医疗机构的核酸检测服务。据介绍，有些地方通过联合采购核酸检测试剂等耗材，进一步压低了检测成本，降低了检测价格，促进了常态化检测工作的有序开展。郭燕红强调，核酸检测对实施“四早”，落实好“外防输入，内防反弹”和“动态清零”的总方针，具有非常重要的作用。在加强做好室间质评工作的基础上，相关部门应进一步加大对核酸检测机构的监督检查力度，特别强调要依法执业，要严格检测质量。对违法违规行为，要坚决进行严肃查处，并在全国进行通报。近期，相关部门对核酸检测单位加强了监督检查。例如，此前北京某医学检验公司被发现原始检测数据明显少于样本检测数量，被卫健部门吊销相关实验室《医疗机构执业许可证》，市场监管部门亦立案查处，相关责任人被依法采取刑事强制措施。

4月2日-3日，“CGT Asia 2024第五届亚洲细胞与基因治疗创新峰会&3DCC 第二届3D细胞培养与类器官研发峰会”在上海隆重召开，会议聚焦商业化与创新药入院、临床导向的创新疗法、干细胞治疗、基因治疗、3D细胞培养、类器官模型、类器官与再生医学等行业前沿关注热点。同期举行“CGT Awards"-第二届亚太区细胞与基因治疗行业之星颁奖盛典，艾玮得生物受邀参会并斩获“2024年度最具投资价值类器官企业”奖项。 该奖项是对艾玮得生物品牌实力，以及在类器官与器官芯片领域技术实力的充分认可。自成立以来，艾玮得生物始终坚持提供类器官、器官芯片、智能装备及生物试剂等创新技术与产品。 艾玮得生物研发总监张静博士介绍器官芯片新进展 &check 活动现场，咨询观众络绎不绝。2021年，类器官被列为“十四五”国家重点研发计划重点专项；2022年6月，美国众议院将器官芯片和微生理系统作为独立的药物非临床试验评估体系纳入法案。减少对动物实验的依赖，构建具有高仿真人体微环境的3D体外模型成为必然趋势。 类器官与器官芯片具有突破传统动物模型与2D细胞模型限制，解决种属差异难题、实现体外模型3D动态培养，构建高仿真的人体微环境、提高实验数据的准确性的特性，为肿瘤精准诊疗、疾病建模、药物筛选、药物评价、化妆品评价、再生医学研究、航天医学研究等领域的研究有着重要推动作用。 目前，艾玮得生物已为国内外众多知名药物与化妆品企业、CRO公司、医院、CDC、检验检测机构、高校及研究院所提供产品与服务，获得诸多认可。 成立至今，艾玮得团队已入选“江苏潜在独角兽企业”“高新技术企业”等企业认定名单，获得“高新区创业领军人才企业”“姑苏创业领军人才企业”等荣誉。 在技术创新上，取得首届全国颠覆性技术创新大赛总决赛最高奖项，“中国sg进入空间站并实施科学实验的器官芯片”“中国sg用于申请新药IND的器官芯片”“中国sg立项的器官芯片技术标准”等好成绩，并已完成融资超亿元。

29日，齐鲁晚报《两三万岛城人“恐艾”中度日》见报后，引起市民关注。不少市民打来热线称，感觉艾滋病的检测过程很神秘，也是部分人虽然“恐艾”但是却不去检测的原因，记者走进青岛市疾控中心艾滋病确证实验室一探究竟，揭秘艾滋病到底是怎样检测的，是否会漏诊、误诊? 　　工作人员正在对样品进行检测。 　　本报记者走进艾滋病确证实验室 　　工作人员将手伸进安全柜进行操作。 　　29日，在青岛市疾控中心6楼的检测室，一进大门，确证实验室主任赵国有指着门口一台显示着“-80℃”的冰箱说，-80℃是用来保存血样的，其他温度都不合适。再往里走，一位穿着白大褂、戴着口罩、帽子和橡胶手套的工作人员正在操作台上忙碌着。记者注意到，这个操作台和其他的不同，整个操作台被一个玻璃罩罩住，工作人员通过下面大约10厘米的空隙把手伸进去，对血样进行各种操作。“这个叫做生物安全柜，是为了保护工作人员的。”赵国有说，玻璃罩可以避免血液飞溅造成的传染，而且通过这个设备还能净化进入的气体，使空气过滤后才能排出来。 　　赵国有告诉记者，样品采集后，工作人员首先将血样登记编号，检查血样是否符合要求，比方说不能有溶血、血脂不能过高。合格的血液被送去做筛查试验，如果是阴性的话，直接出具阴性报告，说明抽血者没有感染艾滋病毒。如果是阳性，就将进入下一轮检测。复检中，分别用不同厂家、不同原理的两种试剂检测，如果都是阴性，那么就出具阴性报告。只要有一种试剂检测出阳性，血样就进入确证试验。确证试验后阴性的出具阴性报告，阳性的就确证为艾滋病病毒感染。两者之外，如果还有一种是不确定，就需要追查血样主人，重新采样检测。 　　那么有没有筛查出来是阳性，最后确证却是阴性的呢?赵国有说，初次检测只是为了筛查，不要让阳性的漏掉，所以筛查范围可能大一些，后面的复检以及确证是为了不要误判，所以精确度较高。因此这种情况会遇到，不过很少，而且最终结果不出来，是不会告诉被检测者的，所以不会出现虚惊一场的情况。 　　记者采访中了解到，随着国际艾滋病日的临近，关于艾滋病的宣传报道力度加大，来疾控中心咨询以及要求检测的人也明显增多，当天上午就有十几名市民来到疾控中心抽血检测。“其中有个市民吓得一晚上没睡着觉，半夜给我们打电话。”工作人员徐岐山说，这些人平时有高危行为，但因对艾滋病了解得很少，所以并不担心，直到看到宣传报道后，感到害怕才赶紧过来检测。

新华网北京8月17日电(记者张旭)北京奥组委运动会服务部兴奋剂处处长陈志宇17日说，北京奥运会兴奋剂检测样品将被保存8年，这是比以往更严格的措施，更长的追诉时间。 　　17日，在2008北京国际新闻中心举行的北京奥运会和城市医疗保障新闻发布会上，陈志宇说，北京实验室能够检测出在世界反兴奋剂机构禁用清单上 　　的所有物质，但一个药物能否被检测出来有很多因素，取决于使用药物的长短，取决于检测时间，取决于停药因素，因素非常多，并不能根据某一项因素评定某一种药物是否能被检出，对此国际奥委会有相关规定。 　　陈志宇介绍，北京奥运会兴奋剂检测样品将被保存8年，在这8年里，根据国际奥委会的要求，在任意时间都可以拿出追诉，在任何时间都是有效的，这能确保防止任何想逃脱检查的行为。“截至目前北京奥运会已检出三例兴奋剂阳性，国际奥委会都一一公布了”。 　　陈志宇说，实验室把检查结果报送国际奥委会，具体的报告公布和所有的处理权都在国际奥委会。据了解，北京实验室只是把一个瓶号报给国际奥委会，并不知道这个瓶号是哪个国家的哪个运动员。国际奥委会根据相应的一套完整程序，对某个瓶号是阳性还是阴性进行结果管理。 　　北京奥运会要检查4500例兴奋剂检测样品，统计数据每天报给国际奥委会，由国际奥委会官方发布。北京奥运会期间所有的兴奋剂检查都跟随比赛进程进行。

（一）产业化方面44岁的贝克罗莱那大学教授Wilson描述了体外生物再生的第一次尝试，他证明了分离的海绵细胞可以自我组织以再生整个生物体，从1907年至今，类器官的发展历程不断获得突破。类器官技术的产业化方面国外起步较早，多家知名的类器官技术公司相继诞生，如美国的HesperosInc. 英国的Kirkstall Ltd. 美国并陆续将人体器官芯片送往外太空进行实验，以观察地球重力对脑细胞及其认知功能的影响。其中有企业也成功将类器官技术应用于新药研发、疾病诊断等领域，并取得了显著成果。相较于国外，中国在类器官技术的产业化方面起步较晚。直到2019年前后，中国才相继出现以研发类器官试剂，类器官构建等工业企业。（二）科研方面-环境毒理中国科学院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室关于《环境毒理学中疾病特异性体外模型重要性》的文章，发表于2023年12月。文章摘要与核心观点体外模型：环境毒理学是研究环境化学物质对人类健康的影响，考虑已有疾病的人群对环境污染物的敏感性可能更高，传统的疾病特异性动物模型存在种间差异，可能无法准确模拟人类疾病。体外模型对于模拟疾病和评估毒理学至关重要，可以更接近地复制整个生物体的环境条件和复杂性。疾病特异性2D iPSC模型：iPSCs（诱导多能干细胞）能够分化为人体中的多种细胞类型。通过重编程成人细胞，避免使用人类胚胎的伦理问题。可用于疾病建模、潜在治疗开发和药物测试。疾病特异性类器官模型（Organoids）：类器官是实验室中培养的3D器官或组织的微型版本。包含多种细胞类型，能够自我组织形成类似原始器官的结构。可用于研究癌症、神经退行性疾病和遗传疾病。疾病特异性器官芯片模型（Organ-on-a-Chip）：微流控细胞培养装置，复制人类器官和组织的结构和功能。与传统的单层细胞培养不同，器官芯片创建3D组织结构，更接近体内环境。可用于高通量药物筛选、毒理学研究和疾病建模。结论：尽管人类基础和动物模型的互补使用是理想的，但体外生物工程疾病模型有望加速药物开发、降低成本，并提高研究的临床转化。美国印第安纳大学，辛辛那提儿童医院医学中心使用《人类中脑类器官微生理系统来模拟产前全氟辛烷磺酸(PFOS)暴露影响》的研究文章，发表于2024年7月。文章摘要与核心观点PFOS是一种在多种环境中检测到的合成化学物质，与人类中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关。但是，由于缺乏相关的人类模型，PFOS暴露的神经毒理学在很大程度上尚未得到充分研究。本研究报道了生物工程化的人类中脑类器官微生理系统(hMO-MPSs)，以模拟胎儿大脑对多种同时发生的PFOS暴露条件的反应。研究了PFOS暴露对神经活动、神经发育、神经炎症的影响，并使用神经功能、解剖和分子测试来评估PFOS的神经毒性。主要发现：PFOS暴露对hMOs的神经活动有初始的增加和随后的减少效应。PFOS暴露损害了神经发育，减少了神经前体细胞和多巴胺能神经元的数量。PFOS诱导了神经炎症，增加了活性氧(ROS)的产生和星形胶质细胞的激活。PFOS暴露导致神经元凋亡和神经突密度降低。结论：研究提供了PFOS对人类大脑功能和发育影响的宝贵见解，并展示了hMO-MPSs在模拟污染物对功能性神经障碍影响和进行环境毒素发育毒性研究方面的潜力。（三）前景与展望近年来，中国政府也加大了对类器官技术的支持力度。通过出台相关政策、设立专项基金等方式，鼓励企业和科研机构开展类器官技术的研发和应用。南方财经7月31日电，上海市人民政府发布加强本市临床研究体系和能力建设支持生物医药产业发展的实施意见，意见指出推动人工智能、组学技术、类器官等前沿技术在临床研究中的应用。中国类器官技术市场同样具有广阔的发展前景。随着技术的不断成熟和政策的持续支持，预计未来几年中国类器官技术市场将迎来爆发式增长。同时，中国丰富的临床样本资源和庞大的市场需求也将为类器官技术的发展提供有力支撑。附：常用的三大毒理学数据查询网站参考文献：1.Francesco Faiola,Nuoya Yin, and Renjun Yang. Environmental Toxicology: The Importance of Disease-Specific In Vitro Models. Environment & Health2.C.Tian, H. Cai, Z. Ao, et al., Engineering human midbrain organoid microphysiological systems to model prenatal PFOS exposure, Science of the Total EnvironmentKirkstall Quasi Vivo® 类器官芯片微生理系统：又称为微流体“芯片上器官”系统，具有相互连接的细胞培养单元，为类器官生长提供更具生理相关性的体内微环境。通过提供一种近生理的体外模型，模拟细胞微环境，具有更完整的结构和功能，解决动物与人类之间的种属差异，且可在体外模拟多种器官特异性疾病状态，反映药物在体内的动态变化规律和人体器官对药物刺激的真实响应，捕捉复杂的生理学反应，并满足高通量的要求。它是一个多室流动系统，为类器官培养提供了一个紧凑、易于使用的解决方案，包括2D、3D、屏障，或多器官。在疾病模型，药物筛选和毒性测试，再生医学和组织工程，发育生物学研究，感染与免疫研究，个性化医学，癌症研究等领域被广泛应用。

类器官使研究人员能够以非凡的保真度研究组织生物学。通过使用3D体外培养系统显示特定器官关键特征，这些复杂的多细胞结构给予了我们与生理相关的见解，帮助推动了许多研究领域。传统类器官培养的一个主要限制是它通常是一个劳动密集型、高接触的过程，需要高度专业化的人员来实现中等通量。麻省理工学院 (MIT) Shalek 实验室的研究人员使用 FORMULATRIX公司 的 MANTIS® 液体处理器，能够快速筛选超过 450 种不同剂量的小分子，以了解它们增强小肠类器官内潘氏细胞分化的能力。MANTIS® 提供了之前无法实现的通量水平，对于推进对有限样品材料的多重变化的理解至关重要。肠上皮屏障是重要的治疗靶点由皮肤、气道和肠道细胞形成的组织屏障提供与环境的相互作用和保护。它们起到平衡体液、营养、电解质和代谢废物水平的作用，与免疫系统密切合作，提供对病原体的防御，并在肿瘤监测和根除中发挥重要作用。 组织屏障功能障碍与广泛的疾病状态有关，比如感染、癌症、过敏和各种自身免疫性疾病。尽管可以通过抗病毒药物和抗生素等疗法来减轻环境暴露，而且还可以使用疫苗和免疫疗法改变免疫反应，但在某些情况下，靠现有方法并不能解决问题。 尽管是组织屏障的关键组成部分，但迄今为止，肠上皮屏障作为治疗靶点尚未得到充分利用。使用类器官系统对不同来源的肠上皮屏障组织进行建模，研究人员可以更好地了解这些复杂的系统，从而开发出治疗多种疾病的疗法。类器官模型正在推动研究进展类器官代表了近年来干细胞研究中最有价值的进展之一。源自单个成体干细胞、包含成体干细胞的组织样本或通过多能干细胞的定向分化，类器官包含能够分化为器官特异性细胞类型的干细胞群。这些细胞表现出与所代表器官相似的空间组织和功能，产生模拟体内条件的生理相关系统。图 1. 类器官表现出与代表器官相似的空间组织和功能，例如这种小肠类器官的隐窝/绒毛形态。类器官研究受到通量的限制有多种方法可以培养类器官。这些方法包括在存在成纤维细胞饲养层的情况下或在受控生物材料基质的表面上培养干细胞，但最流行的方法是将干细胞封装在生物衍生的细胞外基质 (ECM) 中，例如 Matrigel® 。通过用含有特定生长因子的细胞培养基包裹平板接种的 Matrigel® dome，细胞随后增殖形成代表研究者感兴趣器官的三维结构。图2. Matrigel® dome 包裹干细胞，促进它们增殖以形成与生理相关的三维结构。Matrigel® dome上进行类器官平板接种有三个特定要求：1) 将载有细胞的 ECM 精确沉积到预热的组织培养板上，避免孔的边缘以保持最大生长所必需的dome形状； 2) 以非常小的体积进行精确操作，因为样品材料通常非常有限； 3) 合理程度的温度控制，因为 Matrigel® 和类似基材在 4℃ 时以粘性液体形式存在，需要温暖的表面和环境才能形成固化的水凝胶。由于这些要求，将类器官培养物小型化以达到与传统筛选设备（96/384/1536孔格式）兼容的规模是极具挑战性的。虽然，相当琐碎且耗时的Matrigel® 沉积过程可以在 48 孔板上通过手动完成，但是在更大的孔板容量时液滴错误形成率会显著上升，并极大地限制了实验的可重现性。MANTIS® 是一种用于小型化类器官研究的实验台大小的解决方案为了克服手动 Matrigel® 沉积方法的局限性，麻省理工学院 Shalek 实验室的研究人员使用 FORMULATRIX 的 MANTIS® 液体处理器将 Matrigel® 液滴分配到各种板格式（最多 384 孔）中。本研究的目的是在适合高通量方法的规模下使用小肠类器官系统完成化合物筛选活动。 MANTIS® 使用单通道非接触式微流控分配器一次输送单个试剂至单个孔中，将液体限制在一次性芯片内，以防止交叉污染，且无需清洗。行业领先的小于3%的CV支持着低至0.1µL的精确体积输送，同时通过容纳6-48个芯片和处理高达25 cP的水溶液（相当于室温下约60%的甘油）实现了多个工作流程的灵活性。除了这些功能外，MANTIS占地面积很小，仅1ft3，这意味着它可以轻松地安装在冰箱或培养箱等温度控制环境中。它还与广泛的实验室软件和仪器兼容，能够无缝集成到现有的工作流程中。图3. MANTIS® 的占地面积非常小，可以在温度受控的环境中进行密封。在本次试验中将MANTIS® 放置于冰箱内，使得在 4℃下将 Matrigel® 平板接种到加热表面（灰色 =冷，红色 = 暖）。这些是形成

随着塑料品的消费量逐年增加，塑料污染已然成为全球面临的最紧迫的环境威胁之一。而这些塑料制品释放出的塑料碎片，又会在物理、化学和生物的进一步降解后分解成为“更微小但更严重”的威胁，即「微塑料」或「纳米塑料」。 微塑料（Microplastic），是指直径在1μm至5mm之间的塑料碎片和颗粒，在塑料制品使用过程中释放，特别是食物用途的塑料制品。事实上，越来越多的实验表明，塑料聚合物的碎裂并未止步于“微米级”，而是进一步形成了纳米塑料，数量上更是比预期高出了好几个量级。 纳米塑料（Nanoplastics），则是目前已知最小的微塑料，尺寸在1μm以下。与微塑料相比，纳米塑料更易进入人体，其体积小到可以穿过生物屏障（比如细胞膜）并进入生物系统，包括血液、淋巴系统，甚至全身。 胎盘中微塑料检出率高达100% 微/纳米塑料可能会遍布全身并产生损害？ 这并非空穴来风，Toxicological Sciences上最新刊登的研究，采用了一种新的分析工具测量了人类胎盘中存在的微塑料，得到的结果令人震惊！在接受测量的62个胎盘样本中100%地检测出了微塑料，浓度为每克组织中6.5-790微克。 微克，听起来不多？但正如毒理学中的基本原理“剂量决定毒性”所述，积少成多聚沙成塔，如果剂量不断增加，很可能带来一定的健康危害。“如果连胎盘中都存在微塑料，那么地球上所有哺乳动物的生命均可能受到影响，说明事态很严峻了！”美国新墨西哥大学的Matthew Campen博士强调。 图源：https://hsc.unm.edu/news/2024/02/hsc-newsroom-post-microplastics.html 人类胎盘由贝勒医学院数据库提供，收集时间为2011-2015年，最终有62个符合条件的胎盘被用于Py-GC-MS分析。 为了能更精准地确定和量化纳米和微塑料（NMPs）在人体组织中的累积程度，研究者开发了一种新方法：通过皂化反应和超速离心从人体组织样本中提取出固体材料，从而可以采用热裂解-气质联用（Py-GC-MS）来对塑料进行高度特异性和定量分析。 具体来说，研究者首先对样本进行化学处理，使得脂肪、蛋白质进一步水解和皂化成小分子。接着，将样品放入超速离心机中，最终在试管底部观察到一小块塑料。 再然后，研究者采用Py-GC-MS对收集到的塑料块儿进行处理，将其加热到600℃后，从而捕捉不同类型的塑料在特定温度下燃烧时释放出的气体。“很酷的是，气体进入质谱仪后，会留下属于自己的印迹。”Campen解释道。 实验流程 Py-GC-MS分析显示，纳入分析的62个胎盘样本中均存在微塑料，每克胎盘组织中的NMPs浓度从6.5µg到685µg不等，均值为126.8±147.5µg/g。 其中，胎盘组织中最常见的聚合物是聚乙烯（PE），几乎所有样本中都存在。按重量计算，PE占NMPs总量的54%，平均浓度为68.8±93.2µg/g。事实上，生活中聚乙烯的使用率非常高，主要用于食品包装和塑料瓶，比如水果、蔬菜、超市采购回来的半成品都是用PE保鲜膜。 聚氯乙烯（PVC）和尼龙紧随其后，各占总量的10%左右。而剩余的26%，由其他9种聚合物组成。 胎盘中的NMPs含量 研究者表示，在胎盘中发现如此高浓度的微塑料，是一件非常令人担忧的事儿！胎盘是孕期母体和胎儿循环系统之间的接口，约在怀孕后一个月开始形成。时间跨度上来说，胎盘组织仅有8个月左右的生长期，就能囤积如此之高浓度的NMPs；那么，这些微塑料也会在人体内其他器官进行更长期的积累。 警惕！微塑料已入侵人类心脏及全身 而这绝不是杞人忧天。去年，来自中国首都医科大学的研究学者们竟然在与外部环境没有接触的器官——心脏及其周围组织中发现了微塑料的存在！ 研究者从心脏收集来的5种不同类型的组织中，包括心包、心外膜脂肪组织（EAT）、心包脂肪组织（PAT）、心肌和左心耳（LAA），检测到直径20-469μm不等的微塑料颗粒。 doi: 10.1021/acs.est.2c07179. 为了获得人体内器官存在微塑料的“直接证据”，研究者招募了15名正在经历心脏手术的参与者，最终收集到6个心包样本、6个EAT样本、11个PAT样本、3个心肌样本和5个LAA样本。最终，在所有的5类样本中均检测到了微塑料的存在，直径从20到469μm不等。 其中，最常见的微塑料类型是聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET），约占总数的77%，在心包、EAT、PAT和心肌中的具体占比分别高达96%、83%、49%和43%；其次为占12%的聚氨酯（PU），主要存在于LAA样本中。 值得注意的是，虽然PE只占到微塑料颗粒总数的1%，但在所有的组织样本中均检测到。同时，在9号患者的心肌样本中也能找到PE，说明微塑料的污染已达到了人体最深的解剖结构！ 微塑料在人体中的分布情况 由于此次样本是接受心脏手术的患者，研究者还发现了另一个微塑料的来源途径——没错，就是心脏手术本身。 在手术过程中，患者会接触到各种带有塑料成分的医疗器械，这也使得手术前后患者血液样本中的微塑料类型以及直径分布出现了改变。举例来说，手术前血液中检测到的最常见的微塑料类型为PET，占67%；而聚酰胺（PA）则是手术后血液样本的含量最高的微塑料颗粒类型。 因此，研究者强调，侵入性医疗程序很有可能成为被忽视的微塑料暴露途径，值得重视！ 心脏中的各种微塑料类型分布 先前，加拿大的Kieran D. Cox教授和他的团队以美国人饮食为基础，根据食物消费种类以及不同种类食物所含有的微塑料数量，估算出每人每年会吃掉5万个微塑料颗粒，如果算上漂浮在空气中、被呼吸吸入的微塑料，那么每人每年吃掉的微塑料颗粒数量在7.4万-12.1万之间。 按照重量计算的话，每人每周大约吃掉5g微塑料，相当于一张银行卡的重量！还真是活到老，吃微塑料到老呢。 微/纳米塑料的“温水煮青蛙”式健康危害 不夸张地说，NMPs对人的影响往往是“温水煮青蛙式”的——很容易被忽视，但对健康的危害或是积年累月的。 去年，维也纳医科大学等多院校联合开展的研究，揭示了一个令人惊讶的现象：仅摄入后2小时，纳米塑料便会穿过血脑屏障（BBB）抵达大脑，而这可能会增加炎症、神经系统疾病以及神经退行性疾病的风险。 本研究中，研究者选择了聚苯乙烯（PS）来模拟塑料微粒通过血脑屏障后的转移。PS属于热塑性塑料，经常被用来制作各种需要承受开水温度的塑料杯、一次性泡沫饭盒；因其使用广泛，污染环境的程度较高，而被纳入了本次的重点研究对象。 令研究学者意想不到的事情发生了！在灌胃的仅仅2小时后，小鼠脑组织中便出现了特定的纳米级绿色荧光信号。这表明，0.293µm的PS微粒能在很短的时间内被胃肠道吸收，并穿透BBB进入脑组织中。 有意思的是，脑组织中只检测到了绿色荧光颗粒（即0.293µm的纳米塑料），而没有更大颗粒的信号。也就是说，塑料微粒的大小或是影响其穿透BBB能力的关键因素。 给药的2小时后，小鼠脑内检测到纳米级PS塑料微粒 此外，Science Advances上最新刊登的研究揭露了微塑料的另一大新罪证——纳米塑料能够进入大脑，与神经元中的蛋白纤维发生作用，从而加剧帕金森病的风险。 这些“狡猾”的塑料微粒不仅仅是进入大脑这么简单，还诱导了严重的神经毒性，成为某些疾病的“铺路石”。 DOI: 10.1126/sciadv.adi8716 帕金森病（PD）的病理特征是α-突触核蛋白在脆弱的脑神经元中病理性积聚，可以说α-突触核蛋白是PD发病中的中心环节。 为了探明塑料微粒与帕金森病之间的关系，第一步，研究者先在体外将高浓度的野生型人类α-突触核蛋白单体蛋白（~1 mg/ml）与聚苯乙烯纳米塑料（平均直径~39.5±0.7nm的1nM）进行混合。 结果显示，在阴离子纳米塑料污染物的催化下，α-突触核蛋白发生了聚集。具体来说，在α-突触核蛋白与纳米塑料污染物持续混合的6天后，产生了浑浊的白色泡沫界面，整体也出现了浑浊。使用负染色透射电镜（TEM）观察溶液中的产物发现，早在第3天就有多条α-突触核蛋白纤维从单个微塑料中发出。纳米塑料污染物与α-突触核蛋白的混合过程 第二步便是探究“how”——具体来说，阴离子纳米塑料是如何加速α-突触核蛋白的聚集的呢？ 分子动力学（MD）模拟表明，α-突触核蛋白与阴离子纳米塑料形成了相当稳定的复合物，其特点是在两亲结构域和邻接非淀粉样成分（NAC）结构域中具有很强的静电吸引和压实作用。然而，如果使用中性或阳离子纳米塑料来取代阴离子纳米塑料时，则未能形成类似的复合物。 仔细观察发现，阴离子纳米塑料能够置换水，插入α-突触核蛋白的两亲结构域和NAC结构域，并与之形成强烈的相互作用。正是两亲结构域和NAC结构域的存在，促成了阴离子纳米塑料与α-突触核蛋白的特异性结合，从而促进α-突触核蛋白成核。 与此同时，阴离子纳米塑料还会导致神经元的轻度溶酶体损伤，减缓α-突触核蛋白聚集体的降解。生成的增多，降解的减少，自然会导致“不平衡”的发生。 阴离子纳米塑料与α-突触核蛋白共同形成了稳定的复合物 第三步便是追踪真实的脑内链路，研究者构建了小鼠模型，将不同浓度的人类α-突触核蛋白纤维滴定在小鼠的初级神经元上。光片显微镜和共聚焦分析表明，α-突触核蛋白纤维很容易扩散开来，在大脑皮层、丘脑和杏仁核的神经元以及黑质紧密区（SNpc）的多巴胺能神经元中积聚。 当共同注射纳米塑料与α-突触核蛋白纤维时则出现了更令人惊讶的情况——注射3天后，SNpc中大约20%的多巴胺能神经元的α-突触核蛋白纤维和纳米塑料均呈阳性，且有75%的α-突触核蛋白纤维信号与纳米塑料共定位。 事实上，当给小鼠同时注射纳米塑料和α-突触核蛋白纤维时，会在多巴胺能神经元中观察到成熟的胞质磷酸化Ser129-α-突触核蛋白包涵体，同时在整个皮质幔、杏仁核和SNpc中均出现了pS129-α-突触核蛋白病理变化的大幅增加。 总结而言，在较高的纳米塑料浓度下，这些大脑中的阴离子纳米塑料污染物会与α-突触核蛋白纤维发生协同作用，上调pS129-α-突触核蛋白包涵体在相互连通的大脑区域中的传播，进而增加了小鼠大脑皮层、杏仁核和SNpc中的病理沉积。 纳米塑料在小鼠脑内聚集并形成包涵体 最后一步，也是与人类关联性最强的一步——研究者采用裂解气相色谱-质谱法在人脑中检测到清晰的苯乙烯纳米塑料。 聚苯乙烯并非止步于血液中，其纳米塑料颗粒可穿透哺乳动物的血脑屏障。在先前的研究中，研究者在路易体痴呆症患者的额叶皮层脑组织中观察到很强的α-突触核蛋白种子活性，同时也发现了强烈的苯乙烯离子痕迹。 这些数据首次测量了纳米塑料可能作为污染物进入人脑组织中，但其浓度与作用还需要更进一步的人体试验进行探究。 神经元α-突触核蛋白和纳米塑料污染物之间的病理相互作用 综上，纳米塑料污染能够促进帕金森病以及痴呆症相关的α-突触核蛋白的聚集。具体来说，阴离子纳米塑料污染物能够进入大脑组织，通过与α-突触核蛋白的两亲和NAC结合域的高亲和相互作用，导致α-突触核蛋白病理学的传播和积聚，进而诱导帕金森等神经性疾病的发生。 众所周知，塑料降解速度很慢，通常会持续数百年甚至数千年，这也增加了微塑料被摄入并累积在许多生物体和组织中的可能性。 为了避免人类的五脏六腑变成“塑料制品”，最简单的办法就是——尽量在生活中减少塑料制品的使用并及时治理塑料污染，别让地球被塑料“攻陷”之后再追悔莫及。

类器官是一种三维多细胞结构，作为一种体外模型，类器官可以代替动物模型模拟器官中发生的情况，目前类器官已成为基础和应用研究中越来越重要的模型。这种体外模型可以模拟原始器官在体内环境、结构、分化等方面的功能，因此可以广泛应用于干细胞、药理学、疾病病理、再生医学等研究。例如，作者为筛选得到肠道类器官模型最适合的透明化方法，分别用多种不同的透明化方法，对DAPI、蔗糖酶、鬼笔环肽标记的肠道类器官模型进行标记观察[1]，从而筛选出最适合该模型的透明化及成像方法，以对肠道吸收、疾病等相关的研究提供帮助。探索单个细胞的行为对于复杂过程的研究（如早期的细胞传播、癌症转移等）至关重要。作者通过将乳腺类器官的原位移植与uDISCO的方法相结合[2]，清晰观察到正常乳腺上皮扩散到周围基质中，这将有益于乳腺发育和肿瘤进展等相关研究。不仅如此，目前已有多种类器官模型广泛应用于健康、肿瘤等组织研究中。对类器官进行 3D 成像不仅可以对培养环境中细胞形态、类型、组成和细胞内过程提供真实的可视化结果，也可代替动物模型模拟原始器官在组织层面为药理学、疾病病理、再生医学等多种学科提供研究模型。 参考文献：[1] Lallemant L, Lebreton C, Garfa-Traoré M. Comparison of different clearing and acquisition methods for 3D imaging of murine intestinal organoids. J Biol Methods. 2020 Dec 28 7(4):e141. doi: 10.14440/jbm.2020.334. PMID: 33564693 PMCID: PMC7865078.[2] Lagoutte E, Villeneuve C, Fraisier V, Krndija D, Deugnier MA, Chavrier P, Rossé C. A new pipeline for pathophysiological analysis of the mammary gland based on organoid transplantation and organ clearing. J Cell Sci. 2020 Jun 23 133(12):jcs242495. doi: 10.1242/jcs.242495. PMID: 32467329 PMCID: PMC7328142.点击以下链接，查看往期回顾透明DISCO：透明化方法的缩写里究竟藏着多少秘密之第一期Cubic组织透明化使3D成像变得更简单3D全器官染色如何实现？主动式染色！SmartLabel！组织透明化染色、大组织3D荧光成像科研服务想要了解更多信息请联系021-37827858或13818273779

对照品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，包括杂质对照品，不包括色谱用的内标物质。在药品检验工作中我们常会用到一种用来检查药品质量的特殊参照物——药品标准物质(对照品)。它在药品检验中具有十分重要的地位。随着仪器分析的广泛使用，必将越来越多地使用药品标准物质。下面远慕生物就来介绍一下如何对对照品进行保存和使用：　　(1)对照品应按说明书规定的条件妥善保存，一般置干燥阴凉处保存，某些对照品如维生素E等需避光低温保存。要注意对照品的使用期限，过期、变质的对照品不宜再使用。开瓶后建议短期内用完，避免开瓶后长期不用，同时，在重复使用过程中应尽量避免对照品的分解、污染或吸潮。　　(2)使用中检所对照品时，应严格按说明书执行。一般情况下，供鉴别、检查用的对照品不能用于含量测定。红外鉴别用的对照品使用时应注意与样品在晶型上的差异，必要时可采用相同的方法对样品和对照品重结晶。例如氨苄西林钠具有多种不同的晶型，可用丙酮对样品和对照品重结晶后测定，以确保二者晶型和红外光谱图的一致。　　(3)由中国药品生物制品检定所提供的对照品或国际对照品为法定对照品，以法定对照品作对照标化的原料可称为二级对照品或工作对照品。药品生产单位为节约成本，可使用工作对照品进行日常检验，但药品检验所必须使用法定的对照品，出具的检验报告书才具有法律效力。　　(4)除另有规定外，对照品使用时应采用适宜的方法测定其水分的含量，按干燥品(或无水物)进行计算后使用，否则会造成含量测定结果偏高。对热稳定的对照品可直接干燥后使用；对热不稳定的对照品可同时另取一份作干燥失重，扣除水分后使用。此外，对照品若含有结晶水或盐基，使用时应注意其换算。　　远慕生物提供以下服务：　　1.中药提取物的定制研发和生产，中药提取物代加工相关服务。　　2.中药高含量提取物的工业化高效分离及分离纯化生产　　3.天然产物原料药和中间体的生产，定制（包括合成，半合成）

实验室冻干机（小型冻干机）从功能上分，可分为：普通型冻干机、压盖型冻干机、多岐管型冻干机、多岐管压盖型冻干机。 普通型冻干机：物料散装于物料盘中，适用于食品、中草药、粉末材料的冻干。 压盖型冻干机：适合西林瓶装物料的干燥，冻干准备时，按需要将物料分装在西林瓶中，浮盖好瓶盖后进行冷冻干燥，干燥结束后操作压盖机构压紧瓶盖，可避免二次污染、重新吸附水分，易于长期保存。 多歧管型冻干机：在干燥室外部接装烧瓶，对旋冻在瓶内壁的物料进行干燥，这时烧瓶作为容器接在干燥箱外的歧管上，烧瓶中的物料靠室温加热，通过多歧管开关装置，可按需要随时取下或装上烧瓶，不需要停机。 多岐管压盖型冻干机：结合了压盖型和多岐管型的特点。普通型、压盖型、多岐管型冻干机参数：（非标可定做）型号冷凝温度 ℃真 空 度（空载）冻干面积 ㎡捕水能力功率wtf-fd-1普通型＜-50＜15pa0.123kg/24h1100压盖型＜-50＜15pa0.073kg/24h1100多歧管普通型＜-50＜15pa0.123kg/24h1100多歧管压盖型＜-50＜15pa0.073kg/24h1100型号冷凝温度℃真空度（空载）冻干面积 ㎡捕水能力功率wtf-fd-1pf普通型＜-50＜15pa0.123kg/24h1100压盖型＜-50＜15pa0.073kg/24h1100多歧管普通型＜-50＜15pa0.123kg/24h1100多歧管压盖型＜-50＜15pa0.073kg/24h1100tf-fd-1l普通型＜-80＜15pa0.123kg/24h1600压盖型＜-80＜15pa0.073kg/24h1600多歧管普通型＜-80＜15pa0.123kg/24h1600多歧管压盖型＜-80＜15pa0.073kg/24h1600tf-fd-18s带加热功能冻干曲线普通型＜-50＜15pa0.186kg/24h1700压盖型＜-50＜15pa0.116kg/24h1700多歧管普通型＜-50＜15pa0.186kg/24h1700多歧管压盖型＜-50＜15pa0.116kg/24h1700tf-fd-18普通型＜-50＜15pa0.186kg/24h1500压盖型＜-50＜15pa0.116kg/24h1500多歧管普通型＜-50＜15pa0.186kg/24h1500多歧管压盖型＜-50＜15pa0.116kg/24h1500型号冷凝温度 ℃真空度(空载)冻干面积 ㎡捕水能力功率wtf-fd-27s带加热功能冻干曲线普通型＜-80＜15pa0.276kg/24h2200压盖型＜-80＜15pa0.116kg/24h2200多歧管普通型＜-80＜15pa0.276kg/24h2200多歧管压盖型＜-80＜15pa0.116kg/24h2200tf-fd-27普通型＜-80＜15pa0.276kg/24h2200压盖型＜-80＜15pa0.116kg/24h2200多歧管普通型＜-80＜15pa0.276kg/24h2200多歧管压盖型＜-80＜15pa0.116kg/24h2200型号冷凝温度℃真空度冻干面积㎡捕水能力功率wtf-fd-1sl带加热功能普通型＜-80＜15pa0.128kg/24h2200压盖型＜-80＜15pa0.078kg/24h2200 t型架冷冻干燥机参数：产品优势：样品冷冻干燥后封装在小安瓿内，它具有保藏期长、变异小，便于大量保藏及适用范围较广等优点型号冷凝温度℃真空度安瓿瓶接口捕水能力功率wtf-fd-1e＜-50＜15pa243kg/24h1100tf-fd-18e＜-50＜15pa246kg/24h1500tf-fd-27e＜-80＜15pa246kg/24h2200 小型原位冷冻干燥机技术参数： 型号TF-LFD-1TF-LFD-4TF-LFD-6TF-LFD-1ATF-LFD-4ATF-LFD-6A隔板面积0.1㎡0.4㎡0.6㎡0.1㎡0.4㎡0.6㎡冷阱温度≤-40℃≤-75℃真空度10Pa10Pa处理量(KG/批)146146板层间隔（mm）454550454550电源220V 50HZ220V 50HZ功率(W)75011002300170026003300重量（KG）50801205080120物料盘尺寸（W*L）145*275mm3层200*450mm4层330*440mm4层145*275mm3层200*450mm4层330*440mm4层外形尺寸W*D*H（cm）40*55*7051*70*8571*85*10855*62*8560*90*9570*80*130信息来源:上海田枫仪器有限公司 www.tfyqchina.cn www.tfsye.com上海田枫仪器有限公司专业生产各类制冷设备，包括冷库，冻干机，冷水机，超低温冰箱，恒温槽，层析冷柜等，我们专业，我们用心，田枫是您的不错选择！

《自然》杂志12月6日发表的一篇生物科学论文首次提出了一种新方法分析人体器官的老化，其可更好地预测疾病风险和老龄化影响。这项对逾5000人的调查分析显示，其中近20%的人表现出某一器官明显加速老化，这表明可能存在器官特异性疾病，或增加其死亡风险。老化造成组织结构和功能衰败，使大多数慢性病风险快速上升。此前动物研究表明，老化在不同个体之间和同一个体各器官之间都有所不同，但还不清楚这在人类中是否适用以及对老化相关疾病的影响，也不清楚人体器官如何随着年龄发生分子改变。鉴于此，美国斯坦福大学研究团队此次评估了来自特定器官的人类血浆蛋白的水平，衡量活着的人不同器官的老化差异。利用机器学习模型，团队分析了5676名成年人在生命周期中11个主要器官（心脏、脂肪、肺、免疫系统、肾脏、肝脏、肌肉、胰腺、大脑、脉管系统和肠道）的老化情况。在评估器官年龄后，他们发现有20%的人表现出一个器官加速衰老，1.7%的人显示出多器官的衰老。研究团队发现，器官加速老化使死亡风险增加20%—50%，而且特定器官疾病与器官更快老化有关。心脏加速老化的个体发生心力衰竭的风险增加250%。此外，大脑和血管的加速衰老可预测阿尔茨海默病的进展，与磷酸化tau蛋白（该疾病的主要诊断标志物）的预测性一样强。

在水质检测的过程中，水样的采集和保存是水质分析的重要环节。要想获得准确、全面的水质分析资料，首先必须使用正确的采样方法和水样保存方法并及时送样分析化验，正确的采样和保存方法是获得可靠检测结果的前提。水样采集和保存的主要原则：(1)水样必须具有足够的代表性；(2)水样必须不受任何意外的污染。既然水样的采集和保存这么关键，那对于水样的采集和保存，有什么样的要求呢？又有哪些是需要注意的？一、水样的采集1、首先要选择好具体的采样位置，避免周围环境对采样器或采样装置进水口的污染，包括采样者手指污染的可能性也要防止。图片源于网络特别是采集微生物指标的水样，使用前要求严格无菌，因此就要对容器进行干热或湿热灭菌处理。曾有朋友弱弱抱怨，这些前处理工作不仅增加了工作量，也增加了实验室的仪器维护、安全保障等压力。事实上，这些工作并非一定如此。因为，必要的是灭菌的容器，而不是容器灭菌工作。清时捷无菌采样袋，预先灭菌，即开即用2、采样前，应让水放流数分钟，特别是采集自来水或具有抽水设备的井水时，以冲去水管或采样装置管线并积留的杂质。3、水样采得后应立即在盛水器(水样瓶)上贴上标签或在水样说明书上作好详细记录。水样说明书内容应包括水样采集的地点、日期、时间、水源种类、水体外观、水位高度、水源周围及排出口的情况、采样时的水温、气温，气候情况，分析目的和项目、采样者姓名等等。图片源于网络二、水样的保存水样采集后，应尽快进行分析检验。某些项目还要求现场测定(如水中的溶解氧、二氧化碳、硫化氢、游离氯等)。但由于各种条件所限(如仪器、场地等)，往往只有少数测定项目可在现场进行(温度、电导率、pH值等)，大多数项目仍需送往实验室内进行测定。因此，水样的保存是个很重要的问题。水样在采集后，如不妥善保存，水中所含物质发生物理的、化学的和生物学的变化是很普遍的。对于水样保存的方法主要有以下几种：1、冷藏或冰冻保存原则上讲，从采样到分析的时间间隔应越短越好。水样若不能及时进行分析，一般应保存在5℃以下(大约3～4℃左右为宜)的低温暗室内。这样可使生物活性受到抑制，生物化学作用显著降低。2、加入保存药剂水样保存的另一种方法是加入保存药剂。加入的方法可以是在采样后立即往水样中投加化学药剂，也可以是事先将化学药剂加到盛水器里。对保存药剂的一般要求是，有效、方便、经济并且应对测定无干扰和无不良影响。不同水样和不同的被测物要求使用不同的保存药剂。三、采样的注意事项1.微生物：同一水源、同一时间采集几类检测指标的水样时，先采集供微生物学指标检测的水样。采样时直接采集，不得用水样刷洗已灭菌的采样袋，并避免手指或其他物品对袋口的沾污。2.理化指标：采样前先用水样荡洗采样器、容器和塞子2-3次。3.水龙头水的采集：应注意采样时间，夜间可能析出可沉渍于管道的附着物，取样时应打开龙头放水数分钟，排除沉积物。采集用于微生物学指标检验的样品前应对水龙头进行消毒。4.采样时不得搅动水底沉积物。5.注明水样编号、采样者、日期、时间及地点。以上关于水样采集及保存的简单分享。如果大家在水质检测中有其他的疑问，欢迎您给我们留言，也可拨打“400-660-7869”联系我们。●往期推荐 ●● 水厂加氯消毒工艺改进，看看绍兴市上虞区水司是怎么做的！● 我国自来水处理工艺常见问题及解决措施，你了解么？● 农村饮水安全问题，你那里解决了吗？● 南方暴雨引发洪涝，灾区饮用水安全该如何做好？长按关注清时捷公众号微信号 : sinsche-com联系热线：400-660-7869

为什么在药物研发中选择类器官？缺乏能够准确代表特定组织和疾病状态的合适体外模型是基础研究和转化研究的重大障碍。这导致了3D类器官的发展，它提供了比2D模型更大的复杂性，并建立了稳定的、与生理相关的模型，可以长时间培养。类器官已经被用来模拟多种组织类型，包括胰腺、肝脏、肾脏、视网膜、大脑和肿瘤，并且已经证明了这些系统在促进我们对复杂系统生物学的理解方面的广泛潜力。类器官在药物筛选、毒性试验、疾病建模和研究胚胎发育方面具有潜力。什么是类器官？类器官是干细胞衍生的自组装3D结构，可以复制 器官的某些特征。类器官由成体干细胞或诱导多能干细胞(iPSCs)产生，诱导分化依赖于细胞粘附分子的不同表达谱和空间限制的谱系承诺。在组织中限制细胞空间或使用生物支架促进干细胞的进一步分化，在类器官的生成中至关重要。来自Engelbreth-Holm-Swarm (EHS)小鼠肉瘤细胞的生物支架，如基底膜提取物，最常用于实验室，并提供环境线索，包括生长因子，鼓励细胞附着并形成类器官结构。小分子在培养基中也被广泛用于指导类器官的生长和分化。利用类器官筛选新化合物类器官可能是药物发现的一个特别有用的领域。从患者来源的iPSCs中产生的类器官已被发现可重现疾病特征，并在新疗法的临床前筛查中有用，以在细胞水平上建立疗效。然而，Pellegrini等人最近的一篇论文对类器官如何用于药物筛选提供了不同的视角。脉络膜丛(ChP)由围绕毛细血管和结缔组织的一层上皮细胞组成，负责产生脑脊液(CSF)。它还在血液和脑脊液之间形成一道屏障，防止循环中的有毒物质到达大脑。ChP位于大脑深处，迄今为止，这使得其结构和功能难以研究。佩莱格里尼和他的团队通过调整从人类iPSCs中生成脑类器官的方案，将BMP-4和CHIR 99021添加到成熟培养基中，建立了ChP类器官。所形成的类器官在立方上皮中富集，并形成含有无色液体的充满液体的腔室，在结构和功能上与脉络膜丛相似。对这种无色液体的分析显示，它与脑脊液非常相似。在结构上，ChP类器官有紧密连接，初级纤毛，广泛的微绒毛，多泡体，以及细胞外囊泡，这些都是ChP的特征。这些类器官有可能预测正在开发的新疗法的中枢神经系统渗透性，以确定一种化合物治疗神经疾病的潜力或其可能的毒性。在体内，脉络膜丛对左旋多巴和多巴胺的通透性不同。ChP类器官也表现出对这些化合物的不同渗透性，前者被运输到类器官中，而后者则没有，这证明了这个3D系统可以用于模拟药物的CNS渗透性的原理证明。2016年，BIA 10-2474的临床试验正在法国进行，BIA 10-2474是一种脂肪酸酰胺水解酶抑制剂，可用于各种神经系统疾病的治疗。试验中有5名参与者患上了严重的急性神经中毒，其中一人死亡。该化合物尚未在动物身上表现出神经毒性作用，但来自人类iPSCs的ChP类器官表现出BIA 10-2474的毒性积累，揭示了该系统在新疗法毒性测试中的潜在用途。类器官和癌症治疗多种不同癌症类型的肿瘤类器官，如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和子宫内膜癌，已经从患者的癌症活组织检查中生成。最近Maenhoudt等人报道了从高级别严重卵巢癌(HGSOC)患者中生成卵巢癌(OC)类器官的方法，该方法采用了Boretto等人(2019)的方法，以改善类器官的建立和生长。这些活检来源的肿瘤类器官表现出与原发肿瘤和复发性疾病相同的表型。它们为OC的发展研究提供了一个有用的模型，还可以用于筛选新的治疗方法，以确定它们对这种类型的癌症的有效性。然而，它们还有另一个潜在用途，那就是个性化医疗。来自不同患者的OC类器官对常规化疗药物如紫杉醇、卡铂、吉西他滨和阿霉素表现出不同的敏感性。因此，它们可以在临床实践中发挥效用，使临床医生能够为个别患者选择最有效的治疗方法。更新:类器官和COVID-19研究自发表原创论文以来，佩莱格里尼和团队使用ChP类器官来了解更多关于COVID-19的信息。这种病毒感染的特征是严重的呼吸道症状，但一些患者也会出现神经系统症状，如头痛、精神错乱和癫痫发作。佩莱格里尼的团队因此检查了SARS-CoV-2或携带SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒粒子对ChP类器官的影响，发现病毒主要感染脉络膜丛上皮屏障细胞，而不是神经元或胶质细胞。这导致上皮细胞损伤，并导致血- csf屏障渗漏。参考文献1.Boretto et al. (2019) Patient-derived organoids from endometrial disease capture clinical heterogeneity and are amenable to drug screening.Nat Cell Biol 21, 1041. PMID: 313718242.Maenhoudt et al. (2020)Developing organoids from ovarian cancer as experimental and preclinical models. Stem Cell Rep 14, 717. PMID: 322438413.Pellegrini et al. (2020) Human CNS barrier-forming organoids with cerebrospinal fluid production. Science 369, eaaz5626. PMID: 325279234.Pellegrini et al. (2020) SARS-CoV-2 infects the brain choroid plexus and disrupts the blood-CSF barrier in human brain organoids. Cell Stem Cell 27 951. PMID: 33113348这有帮助吗？ 是 否 第一个投票!标签:类器官相关产品列表A274862 A 83-01,ALK4、5和7激酶抑制剂 ,≥98%SDS| 价格C125082 CHIR-99021,GSK-3抑制剂 ,≥98%SDS| 价格D126677 DAPT,γ-分泌酶抑制剂 ,≥98%SDS| 价格D133402 地诺前列酮 ,98%SDS| 价格D139352 吗啡肽 ,≥98%SDS| 价格F127328 佛司可林 ,≥98%SDS| 价格G127588 GDC-0068,Akt1 / 2/3抑制剂 ,≥98%SDS| 价格G118956 Gastrin Ⅰ, 人 ,≥97% (HPLC)SDS| 价格A105422 N-乙酰-L-半胱氨酸 ,用于细胞培养,≥99.0%SDS| 价格R106320 维生素A酸 ,98%SDS| 价格S134307 SB 202190,p38 MAPK抑制剂 ,99%SDS| 价格S125924 SB431542,ALK抑制剂 ,≥98%SDS| 价格Y125330 Y-27632 ,98%SDS| 价格

色谱柱的安装 色谱柱在使用过程中避免强烈的碰撞和震动。各个厂家生产的色谱柱在接口尺寸上会有差异，如果柱头类型和不锈钢毛细管接头两者类型不匹配，将会产生漏液或者死体积过大的现象。接头比柱头深度长，不易拧紧而漏液；接头比柱头深度短，柱头内留有空隙而产生死体积，使谱带展宽和峰拖尾。色谱柱的使用 色谱柱平衡指的是用完整的分析程序，运行几遍测试，等观察到峰形、保留时间和峰面积稳定为止，平衡即完成。另外，在使用缓冲盐时，应该先使用同等比例的水过渡，再将缓冲盐引入色谱柱，以防止盐析发生，从而损坏色谱柱。同理，使用缓冲盐之后，一定要用较大比例的水相冲洗60min以上，将色谱柱中的缓冲盐彻底冲洗干净，防止盐析。如果不使用缓冲盐流动相，也需要冲洗，用大比例的有机相彻底冲洗柱内的有机物，防止其沉积影响柱效或影响下一次实验谱图。色谱柱的保存最好遵守色谱柱说明书中的保持方式。在实际应用中为了方便也可以如下使用：短期保持用所用的流动相保存为佳，这样做可以减少下次使用的平衡时间。一般情况下，建议长期用80%甲醇或乙腈来保存反相柱。纯有机相保持有最大限度减少键合相水解的作用，但纯甲醇（乙腈）又会将已水解而暂时吸附在柱内的键合相洗脱出去，使固定相流失进程加快，缩短寿命；另外，纯有机相保存时，溶剂易挥发，导致柱床变干，也会容易损坏色谱柱。正相柱一般应保持在所用流动相中。

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