海能仪器：药品熔点测定中的影响因素分析（毛细管法）

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药品熔点测定中的影响因素分析 熔点是晶体物质的重要物理特性，测定熔点是对固体有机化合物纯度进行判定的基本手段之一。但由于热分析是一种动态技术：所以在测定药品熔点过程中，有很多因素会影响最终的实验结果，有仪器测试条件方面的影响因素，如传温介质、起始温度、升温速率、毛细管等，也有样品方面的影响因素，如颗粒大小、试样用量、试样纯度等。 1 仪器测试条件的影响 1．1 传温介质传热均匀性的影响 各种熔点测定方法其温度都不是直接从被测样品上得到的。经典的方法是通过导热油传导到水银温度计上，通过读取温度计读数确定熔点。传统的传温介质，对于80℃以下的药品，采用水作为传温介质，80℃以上的药品，采用硅油或液体石蜡作传温介质[1]，为了保证介质传温均匀，必须在介质加热的过程中，用搅拌器搅拌介质，保持介质的温度一致。水的传热均匀性稍好些，液体石蜡和硅油使用时间久了黏度加大，介质内的温度不均匀，使温度计水银球上的温度和样品放置点的温度存在差别，影响熔点的观察，因此，硅油或液体石蜡使用一段时间后，要及时更换，保证传温介质的传热均匀性。 近几年，一种新型熔点测定仪进入中国市场，如美国斯坦福大学研究所研制的OptiMelt熔点仪，该仪器以空气为传温介质，样品被置于一个相对密闭的小空间的样品测定箱内。采用了光吸收及反射技术，可准确检测到样品瞬间的光特性变化。通过毛细管内试样透光率的变化信息，转变为光电管的电导率变化信号信息，确定初熔到终熔的过程。与传统的液体传温介质比较，在相对密闭的小空间的样品测定箱内，气体的热传递均匀性较好，对熔点测定的观察影响更小。 1．2 起始温度对熔点的影响 起始温度偏高，升温速度又快，热量往往来不及传递，使熔点值偏高。起始温度过低，预热时间过长，某些不稳定的样品加热后会产生分解及升华现象，使测得的熔点偏低。 1．3 升温速率对熔点的影响 1．3．1 对熔点测定结果的影响 经典的方法是通过导热介质传导到水银温度计上，通过读取温度计读数确定熔点。这样，读取的温度和样品的真实温度是有一定差异的。同时，理论上纯净样品在熔化过程中的有限时间内，温度应维持常数，而实际上样品量是极微的，而加热器的热容量却很大，因此，测量过程中加热器将继续线性上升。升温速度越快，得到的熔点结果也越高。 在实际中，升温速率的影响是很复杂的，它对温度的控制在很大程度上与试样种类和转变的类型密切相关。从热平衡和过热现象两方面进行解释，可以认为：药物的熔化过程是固一液相变，在低升温速率下，加热炉和试样接近热平衡状态,在高升温速率下却相反；高升温速率会导致试样内部温度分布不均匀，在高升温速率下试样会发生过热现象。由此可见，测定熔点前选择合理的加热速度是十分重要的。在精度不能满足要求时，不能选择过高的速率。 1．3．2 对熔点测定重现性的影响 加热速度越大，读数的重现性越差。这一现象可以用二元混合物的相图来解释。被测的样品在熔化过程的不同温度下熔解的液体成分是不同的。在低的升温速度上，液相成分可以充分扩散、光学性能比较一致，光电检测的结果易接近；在高的升温速率下，由于液体未能充分扩散、光学性能不一致，致使测定值上下波动。另一方面，由于速率加大时热平衡困难，使样品填装数量及结实程度的差异、毛细管内外径大小不一的矛盾突出，计数的离散性增加心J。因此，只有在低的升温速率下才能得到较可行的结果。 为保证测定结果的一致性，《中国药典》规定升温速率为每分钟上升1．0～1．5℃，熔融同时分解的样品升温速率为每分钟2．5—3．0℃。 2 测试样品的影响 2．1 试样颗粒大小与测试用量对熔点的影响 通常大颗粒试样的热阻较大而使试样的熔融温度和熔融热焓偏低，试样的不规则形状也会影响熔融温度和熔融热焓[2]。所以一般建议减小试样的颗粒度。因此受试样品在测定前须置玛瑙研钵中研细，保证试样的均匀性。 样品测试用量的多少也是一个非常关键的影响因素。它会直接影响试样内温度梯度。对于药物的熔化这一吸热反应，太多的试样用量将使温度偏离线性温度变化，即记录的温度总是大于实际温度，试样的熔点向高温方向偏移。因此，用毛细管法测定物质熔点时，试样装填高度应一致，并以使填装结实。 2．2 试样纯度对熔点的影响 熔点测定结果的重现性与试样本身的纯度也有关系。随着纯度的降低或污染杂质的增加，熔点明显下降(实验证明纯度在95％一100％范围内，熔点和纯度成线性)。因此，每次测定应事先对样品的纯度有所了解，否则实验的置信度就很难确定。 参考文献 1 中华人民共和国药典委员会．中国药典．二部．北京：化学工业出版社，2005．附录37． 2 王防．药物熔点测定中的DSC实验影响因素研究．南京师范大学学报，2004，12(4)：58—60． PAGE - 1 -