中药，化学药品，生物制品中质量控制检测方案(离子色谱仪)

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整体解决方案 农残及有毒有害物质 全面高效合规 2020版《中国药典》色谱与质谱解决方案 作为药品生产企业研发、注册、生产、质量管理和药品监管机构的关键技术标准，药典在保障公众用药安全的同时，也在推动我国药品质量提高、加快企业技术进步和产品升级换代、促进我国医药产业结构调整，并将进一步扩大和提升我国药典在国际上的积极影响。正因如此，新版药典从编制之初，就“高标准、严要求”，同时又具备“先进性、创新性””一方面，管理维度上，新《中国药典》标准体系建设对标国际标准，有着更为严谨而严格的提升，强调与国际相接轨。二是品种维度，实现中药、化学药品、药用辅料、生物制品标准从不同程度上与国际先进水平基本保持一致，在部分优势领域引领国际标准。 归纳起来，新版药典有七个特点：药品标准体系进一步完善，药品质量控制水平不断提高，新技术新方法应用进一步扩大，全过程质量控制体系逐步构建，标准形成机制不断完善，与关联审评审批制度改革相适应、相补充，标准与国际逐步接轨、更加协调。 ●助力合规，严格驻守药企生命线“合规”数据系统，确保流程遵循、数据完整性 高效赋能，差异化提升生产力创新技术与独特应用，助力效能提升 目录 .中药篇 农残及有毒有害物质. 5 中药配方颗粒. .10 化学药篇 基因毒性杂质. 12 离子色谱 16 辅脒及包材. .18 生物制品篇 生物制品(总) .20单克隆抗体类.. .23 四部通则篇 电雾式检测器 28 二维液相色谱.. .31 方法转移. .32 质谱检测器. 34 数据合规 .35 2020版《中国药典》编制大纲强调以中医临床为导向构建中药质量控制技术体系，制定中药标准。 安全性方面：有效控制外源性污染物对中药安全性造成的影响，全面制定中药材、饮片重金属及有害元素、农药残留的限量标准；全面制定易霉变中药材、饮片真菌毒素限量标准。有效控制内源性有毒成分对中药安全性产生的影响，重点解决符合中药特点的肝肾毒性预测及评价方法。 赛默飞可以提供完整的中药分析解决方案，涵盖了从提升中药安全性、有效性分析到中药临床组学分析等应用领域，为保证中药质量，阐明作用机理，和明确临床价值贡献自己的一份力量。 第四法：多农残检测法 。 GC-MS/MS： 91种 (检出限0.005-0.025ppm) 2020 新增第五法： 加入33种禁用农药清单 (检出限0.01-0.1ppm) ● GC-MS/MS： 22 种 LC-MS/MS： 30 种 两种方法皆可：11种 2341农药残留量测定法 新增33种禁用农药列表 序号 农药名称 英文名称 定量限 (mg/kg) 推荐方法 1 甲胺磷 Methamidophos 0.05 LCMSMS 2 甲基对硫磷 Parathion-methyl 0.02 GCMSMS 3 对硫磷 Parathion 0.02 GCMSMS 4 久效磷 Monocrotophos 0.03 GCMSMS/ LCMSMS 5 磷胺 phosphamidon 0.05 LCMSMS 6 六六六 Hexachlorocyclohexane 0.1 GCMSMS 7 滴滴涕(4种) Dichlorodiphenyltrichloroethane 0.1 GCMSMS 8 杀虫脒 chlordimeform 0.02 GCMSMS/LCMSMS 9 除草醚 Nitrofen 0.05 GCMSMS 10 艾氏剂 Aldrin 0.05 GCMSMS 11 狄氏剂 Dieldrin 0.02 GCMSMS 12 苯线磷 fenamiphos 0.02 GCMSMS/ LCMSMS 13 地虫硫磷 FONOFOS 0.02 LCMSMS 14 硫线磷 cadusafos 0.02 LCMSMS 15 蝇毒磷 Coumaphos 0.05 GCMSMS/ LCMSMS 16 治螟磷 Sulfotep 0.02 GCMSMS/ LCMSMS 17 特丁硫磷 Terbufos 0.02 GCMSMS/ LCMSMS 序号 农药名称 英文名称 定量限 推荐方法 (mg/kg) 18 氯磺隆 chlorsulfuron 0.05 LCMSMS 19 胺苯磺隆 Ethametsulfuron-methyl 0.05 LCMSMS 20 甲磺隆 metsulfuron-methyl 0.05 LCMSMS 21 甲拌磷 Phorate 0.05 GCMSMS/LCMSMS 22 甲基异柳磷 isofenphos-methyl 0.05 GCMSMS/LCMSMS 23 内吸磷 Demeton-S 0.05 GCMSMS/LCMSMS 24 克百威 Carbofuran 0.05 LCMSMS 25 涕灭威 Aldicarb 0.1 LCMSMS 26 灭线磷 Ethoprophos 0.02 GCMSMS/LCMSMS 27 氯唑磷 isazofos 0.01 LCMSMS 28 水胺硫磷 Isocarbophos 0.05 GCMSMS/LCMSMS 29 硫丹(共3种组分) endosulfan 0.05 GCMSMS 30 氟虫腈(共4种组分) Fipronil 0.02 GCMSMS 31 三氯杀螨醇 Dicofol 0.2 GCMSMS 32 硫环磷 phosfolan 0.03 LCMSMS 33 甲基硫环磷 phosfolan-methyl 0.03 GCMSMS ( 公示稿中禁用农药推荐 LCMSMS 方法检测的有30种化合物，推荐应用 GCMSMS 方法检测的有22种(34种化合物，含内标 TPP)，其中11种化合物可同时用两种方法检测，最低定量限0.01 mg/kg。 ) TIC of 100 ppb mixed standard solution 定量限：0.001~0.010 mg/kg线性范围：0.005-0.200mg/L， R²>0.99 回收率： 添加水平(ug/kg) 回收率分布(%) 10 66~128 100 71~116 定量限完全满足药典的要求! 一针进样检测99种农残 LC-MS/MS方法 中药中30种农药残留及其代谢物提取离子离色谱图：10.0ng/mL 2341 农药残留量测定法耗材推荐 2341农药残留量测定法产品描述 货号 第四法农药多残留量测定法- 质谱法 供试品溶液的制备(样品前处理) 6g MgSO4， 1.5g NaOAC， 50/box 货号 60105-335-B 300 mg PSA/300 mg C18/90 mg Carb/900 mgMgSO4/300 mg Silica， 15mL， 50/box 60105-509-B 仪器方法 色谱柱 货号 检测项目 1.GCMSMS 法 TG-5SilMS， 30m x0.25 mm x0.25 um 26096-1420 91种农药(包含3内标) 2.LCMSMS法 Accucore aQ， 150x3.0mm， 2.6 um 17326-153030 526种农药(包含3内标) 供试品溶液的制备(样品前处理) 产品描述 货号 1.直接提取法 2.快速样品处理法(QuEChERS 法) 6g MgSO4， 1.5g NaOAC， 50/box 60105-335-B 300 mg PSA/300 mg C18/90 mg Carb/900 mgMgSO4/300 mg Silica， 15mL， 50/box 60105-509-B 3.固相萃取法方式一 1200 mg MgSO4， 300mg PSA， 100 mg C18，15mL 50/box 60105-510-B 3.固相萃取法方式二 HyperSep Retain PEP， 200mg， 6ml 固相萃取小柱30/包 60107-212 3.固相萃取法方式三 HyperSep Retain PEP，200mg， 6ml 固相萃取小柱 30/包 60108-509-B 仪器方法 色谱柱 货号 1.GCMSMS 法 TG-17MS， 30mx0.25 mmx0.25 pm 26089-1420 2.LCMSMS 法 Accucore aQ， 100x2.1mm， 2.6 pm 17326-102130 真菌毒素 2020版药典草案9305通则中真毒毒素检测品种扩大至60余种。2351通则也按照真菌毒素种类增添了多种真菌毒素测定法。2015版《中国药典》要求对药材，饮片和饮剂中黄曲霉毒素B1(AFB1) B2(AFB2)， G1(AFG1)、G2(AFG2)建立高灵敏度分析检测方法，其中黄曲霉毒素 B2， G2最低浓度点0.04 ng/mL， 黄曲霉毒素B1， G1 最低浓度点是0.12 ng/mL。赛默飞 TSQ Altis 三重四极普质谱检测灵敏度高，检测限均小于1 ppt。 Time (min AFB1， AFB2， AFG1， AFG2 化合物的色谱图(LOQ，进样体积5pL) 2351 真菌毒素测定法耗材配置推荐 测定项目 供试品溶液的制备 产品描述 货号 色谱柱 第一法 第二法 (HPLC法) (LCMSMS法) 一、黄曲霉毒素测 定法(以黄曲霉毒素 黄曲霉毒素总量检测柱，3mL， 20/包 60105-103-B B1、B2、G1 和 G2 Hypersil Gold aQ 1.9pm， 2.1×100mm(PN：25002-102130) 或 Accucore aQ， 2.6 pm，2.1×100mm 总量计) Acclaim 120 C18， 二、赭曲霉毒素A测 定法 赭曲霉毒素免疫亲和柱， 3mL，20/包 60105-105-B 5 pm， 4.6x150 mm(PN： 059148) 三、玉米赤霉烯酮测 玉米赤霉烯酮免疫亲和柱，3mL， 20/包 60105-106-B (PN：17326-102130) 定法 四、呕吐毒素测定法 呕吐毒素检测柱，3mL， 20/包 60105-104-B 测定项目 供试品溶液的制备 LCMSMS 法 五、展青霉素测定法 6g MgSO4， 1.5gNaOAC， 50/box 60105-335-B HyperSep Retain PEP， 200mg， 6ml 固相 60107-212 萃取小柱30/包 六、多种真菌毒素测 Hypersil Gold aQ， 1.9 pm， 2.1×100 mm 定法(黄曲霉毒素 (PN：25002-102130) 或 Accucore aQ， B1、B2、G1、G2， HyperSep Retain PEP， 60mg， 3ml 固相萃 取小柱50/包 60107-203 2.6um， 2.1×100 mm (PN： 17326-102130) 赭曲霉毒素A， 呕吐 毒素，玉米赤霉烯酮， 伏马毒素B1、B2及 T-2毒素) 六法通用耗材 重金属 2020药典三次征求意见稿针对重金属在不同价态表现出不同的药理和毒性作用的特点，逐渐修订完善了汞和砷元素形态及其价态测定法，可以说，经过修订和完善，我国2020年版药典重金属及有害元素检测可达到国际先进的水平。征求稿中四部通则2322采用高效液相色谱-电感耦合等离子质谱法测定供试品中中、砷元素形态及价态。 砷汞价态分析——ICPMS 中 安宫牛黄丸是我国传统药物中最负盛名的急症用药，是中医治疗高热症的“瘟病三宝”之一。安宫牛黄丸具有清热解毒、镇惊开窍的功效。主治瘟病高热、神昏，中风、口眼歪斜、筋脉牵引、痰痫壅盛。 砷形态 Parameter Value 色谱柱 lonPac AS7 (4×250mm) 流动相 A相5mmol碳酸铵；B相100 mmoL 洗脱方式 梯度 流速 1.0 mL/min 进样方式和进样量 20 uL 自动进样 Trace(s) of Analysis No 10："1" 100 80 60 mg/kg AsB AslII DMA AsC MMA AsV toal 20160611-1 ND 263.2 ND ND ND 34.8 298.0 20160611-2 ND 269.3 ND ND ND 36.3 305.6 20160705-1 ND 99.4 ND ND ND 10.8 110.2 20160705-2 ND 97.1 ND ND ND 10.1 107.2 汞形态 Parameter Value 色谱柱 Acclaim C18 2.2 um， 2.1*50mm(PN： 068981) 流动相 60mM乙酸铵，5%甲醇，0.1%的2-巯基乙醇 洗脱方式 等度 流速 0.4 mL/min 进样方式和进样量 20 pL自动进样 Compound Intensities Graph (1)MetnFg WHg (3)Etny Hg70 (1)MeonFg 20 T?mm 60 .. ：.一o50二a4030：20 10 0 0 100 200 300 202Hg(1) Meth Ho 2Hg (3)Etny Hg ： ： ： mg/kg 甲基汞 Hg2+ 乙基汞 汞形态 20160611-1 ND ND ND <1 20160611-2 ND ND ND <1 20160705-1 ND ND ND <1 20160705-2 ND ND ND <1 赛默飞联用方案针对药典要求的As、Hg 形态分析给出了很好的分离效果(基线分离) 。分开时间短提高检测效率 有效性方面：强化中药标准的专属性和整体性，不断创新和完善中药分析检验方法。推广指纹和特征图谱、多成分含量测定等整体控制中药成分的检测技术；加强以替代对照品为对照的多成分定量分析技术研究，包括以内标或自身内标、对照提取物为对照的多成分含量测定等。 黄芩特征图谱分析 黄芩供试品特征峰相对保留时间结果 特征峰编号保 保留时间/min 公示稿相对保留时间规 定值 实验测试 相对保留时间* 1 10.5 0.65 0.69 2(S) 15.2 / / 3 17.9 1.19 1.18 4 19.7 1.32 1.30 5 22.6 1.51 1.49 6 26.5 1.76 1.74 7 29.8 1.97 1.96 *公示稿规定：特征峰相对保留时间应在规定值的±10%之内 峰2(S)：黄芩苷；峰5：汉黄芩苷；峰6：黄芩素；峰7：汉黄芩素 葛根特征图谱分析 葛根供试品特征峰相对保留时间结果 峰3(S)：葛根素；峰8：黄豆苷元 特征峰编号保 保留时间 /min 公示稿相对保留时间规 定值 实验测试 相对保留时间* 1 3.1 0.40 0.39 2 4.7 0.62 0.59 3(S) 7.9 / / 4 9.4 1.18 1.19 5 10.9 1.35 1.38 6 12.2 1.41 1.54 7 16.1 2.01 2.04 8 18.6 2.20 2.35 附子黄芩配伍分析 Thormo 用 Q Exactive 高分辨质谱对附子单煎组、黄芪单煎组、附子黄芪合煎组、附子黄芪混合的化学成分进行系统分析，以期为黄芪对附子的解毒机理提供物质基础。 利用 Compound Discoverer 软件，结合标准中药数据库，共鉴定179种可能的成分，主要为氨基酸、生物碱、黄芪皂苷、黄酮类。附子黄芪合煎组中可见乌头碱、新乌头碱等双酯型乌头碱含量降低，表明合煎组的减毒机制。 Thermo Scientific Q Exactive 系列 RT：0.00-22.0 共鉴定179种可能的成分 色谱柱选择： 在中药分析过程中，搭配使用高、低碳载量C18，耐纯水C18，和核壳型C18，可以缩短方法开发时间，并获得更加可靠的分析方法。赛默飞特别为中药客户搭配了不同种类的耗材方法包： 色谱柱 特色 高性能方法包 保留强，分离能力高，稳定性高 Acclaim 120 C18 典型应用：藿香正气胶囊(水，口服液)，生脉胶囊，双黄连颗粒(口服液、片、栓) 耐100%水，可同时分析极性待测物 Hypersil GOLD aQ 典型应用：地黄 Umisil C18(3) Betasil C18 低碳载量，分析速度快，峰形佳 高碳载量，分离能力强 高性价比方法包 典型应用：荨麻 快速方法包 核壳柱，柱效高，背压低，分析速度快 (用于HPLC) Accucore C18 2.6um 典型应用：人参、三七皂苷 核壳柱，高柱效，耐压高，分析速度快 Accucore Vanquish C18+ 典型应用：天冬 快速方法包(用于UHPLC) Gold Vanquish(C18，aQ) 峰形佳，高柱效，耐高压，灵敏度高 典型应用：半夏、丝瓜络 Acclaim Vanquish 高重现性，高保留，高载样量 典型应用：山竹皮 2020年版《中国药典》四部通则增修订内容(第四批)中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》，对药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定进行了指导。 近年来，，一系列基因毒性杂质风波事件加之国内外各大法规的严格要求，将此类杂质的风险评估和分析检测提到了紧迫的位置。 如何应对新版药典及分析挑战? 药物基因毒性杂质解决方案 以缬沙坦及雷尼替丁事件的罪魁祸首--N-亚硝基二甲胺(NDMA)为例，有以下方案推荐。 一、Q ExactiveTM 高分辨质谱方法 本方案充分利用QExactive 静电场轨道阱高分辨质谱保持高分辨的情况下不损失定量灵敏度的特点，运用 PRM(平行反应监测)及 SIM(选择离子监测)同时扫描来实现基因毒性杂质的定量；再根据QExactive 系列质谱能够实现快速正负切换的特点，方法采用正负切换进行扫描，从而达到一针同时分析6个基因毒性杂质。定量时分辨率均在35000以上，从而使方法的专属性极强，能够 有效排除基质或背景的干扰。 色谱柱： Hypersil Gold Phenyl 4.6 mm×100 mm， 3.0 um (P/N：25903-104630) NDMA NDEA NEIPA NDIPA NDMA NMBA _OD(ng/mL)(ppm) 0.10 0.32 0.05 0.15 0.10 0.20 0.005 0.016 0.003 0.008 0.005 0.010 LOQ(ng/mL)(ppm) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 Range(ng/mL)(ppm) 1.0-100 1.0-100 1.0-100 1.0-100 1.0-100 1.0-200 0.05-5.0 0.05-5.0 0.05-5.0 0.05-5.0 0.05-5.0 0.05-10.0 混标样品特征图谱如下图所示： RT：0.00-7.01 SSIM： 11G RT：0.907AA： 5082SN：216 8 100 NDMAc80-60-一40- 20- RT： 0.00-7.01100-80 c c60- 40 20 0 SM： 11GRT： 1.32AA： 43947 SN： 1070 NPYR RT： 0.00-7.011SM： 11GRT：2.93AA： 34766SN： 761 100 NPIP80cc604020- RT：0.01-7.01SM： 11GRT：4.43AA： 21537SN： 1110 10018NDPA016040 20- 02 RT： 0.00-7.00 SM： 11GRT：5.30AA： 32853SN： 1678100 NDBA80-cc60-40-卡一20 0 0- 0 2 6 0 2 4 6Time (min) Time (min) RT：0.00-7.01SM： 11G 120 RT：1.31 NMEAAA： 27058 SN： 268 1100-80-6040- TT 0 2 4 6Time (min) RT：0.00-7.01 SM： 11G RT：2.45AA： 14624SN： 678 100 NDEA 80-cc6040-20 0- 0 42 4 6Time (min) RT： 0.00-7.01 SM：11GRT： 1.05AA： 14925 SN：733 100- NMOR 80-c60-040-20- T 0 2 4 4 6 RT： 0.00-7.01 Time (min)SM： 11G RT： 2.44AA： 32152SN： 291 NDELA100-c80-60-一40WAY 20- 0 2 4 0-0 2 4 6Time (min) RT：0.00-7.01SM： 11G3RT： 5.43AA： 63767 SN： 6877 100NDPhA 80-c60-40201 0 T2 4 6 从上图中可以看出建立的方法灵敏、快速和稳定，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。 二、TSQ Fortis LC-MS 方法 三重四杆质谱 TSQ Fortis 针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立稳定灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化 (ESI) 条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，该方法稳定、快速、满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。 色谱柱： Hypersil Gold AQ 2.1 mmx100 mm， 1.9pm (P/N： 25002-102130) 方法灵敏度如下所示： 化合物 简称 检测限 (PPB) 线性范围 5ppb RSD% 50ppb RSD% 500ppb RSD% N-二甲基亚硝胺 NDMA 1 2-1000 ng/mL 3.77 1.76 1.28 N-亚硝基甲乙胺 NMEA 1 2-1000 ng/mL 3.58 1.06 1.15 1-亚硝基吡咯烷 NPYR 0.2 0.5-1000 ng/mL 2.87 2.33 1.69 N-亚硝基二乙胺 NDEA 0.5 1-1000 ng/mL 4.9 1.61 0.73 N亚硝基哌啶 NPIP 0.5 1-1000 ng/mL 4.5 2.46 0.4 N-亚硝基吗啉 NMOR 0.2 0.5-1000 ng/mL 4.23 2.22 2.81 N-亚硝基二丙胺 NDPA 0.1 0.5-1000 ng/mL 4 2.07 1.39 N-亚硝基二正丁胺 NDBA <0.1 0.1-1000 ng/mL 2.91 1.09 0.84 N-亚硝基二苯胺 NDPhA <0.1 0.1-1000 ng/mL 4.35 1.1 1.71 二乙醇亚硝胺 NDELA 1 2-1000 ng/mL 4.91 2.8 3.73 四、TSQ 9000 GC-MS/MS 方法 该方法具有液体进样法的高灵敏度，而且 GCMSMS 的 SRM模式能有效排除复杂基质的干扰，特别适用于原料药、成品药等复杂基质。 NDMA和NDEA 的线性曲线(1-100 ng/mL范围) 灵敏度测试溶液(5ng/mL)的色谱质谱图 LOQ 为： NDMA 5 ppb NDMA 1.6 ppb(药品中) 线性：0.2-100 ppb NDMA> 99.9% NDEA> 99.9% 重复性：5ppb 6针 NDMA 2.74% NDEA 2.83% 回收率(5ppb加标)：80.3%-110% 离子色谱法自2010年进入中国药典附录以来，在离子型药物和杂质的检测中发挥了越来越大的作用。仿制药一致性评价，离子色谱法成为制剂中阴、阳离子组成及含量测定最便捷的方法；药物基因毒性杂质分析，离子色谱法在不易被 LC 和 GC 测定的难挥发离子型物质分析中展现了突出的优势。 2020版药典中的离子色谱新方法 药品名称 药品类别 检测项目 色谱柱 甲硝唑氯化钠注射液 化学药 亚硝酸根 AS18 甲硝唑注射液 化学药 亚硝酸根 AS18 甲硝唑葡萄糖注射液 化学药 亚硝酸根 AS18 单抗 生物制品 N糖谱测定法 CarboPac PA200 托吡酯片 化学药 硫酸盐和氨基磺酸盐 AS18 注射用洛铂 化学药 乳酸 AS9-HC 洛铂 化学药 乳酸 AS9-HC 羧甲淀粉钠 辅料 氯乙酸 AS11-HC 乳糖玉米淀粉共处理物 辅料 有关物质 CarboPac PA20 实例一：甲硝唑注射液中亚硝酸根的测定 亚硝胺类化合物的来源与原料药的生产工艺密切相关。仲胺类化合物与亚硝酸盐在酸性环境中可生成亚硝胺类化合物(如图)。因此，亚硝酸根的存在成为药物亚硝胺污染的潜在风险之一。 药典委员会公布的涉及亚硝酸根检测的品种有：甲硝唑氯化钠注射液、甲硝唑注射液、甲硝唑葡萄糖氯化钠注射液等三种。含氯注射液中氯离子的含量高达9000 ug/mL，氯离子与亚硝酸根在色谱柱上的保留相近，分离难度较大。 我们推荐采用高容量 AS18 IC 色谱柱和 Aquion RFIC 的方案。 ELUENT therm RBUONRRC 集成免试剂淋洗液发生(RFIC-EG)原创经典技术，给用户带来更便捷、绿色的高效色谱分析体验。系统启动快速、性能可靠稳定，适用于食品、药物、环保及研究实验室等广泛领域。 DionexTM AquionTM RFIC系统 实例二：乳糖玉米淀粉共处理物-有关物质测定 乳糖玉米淀粉共处理物是一种新型辅料，系由乳糖与玉米淀粉在水中共混，经喷雾干燥制得的共处理物。有关物质为除乳糖外的低聚糖，如蔗糖、葡萄糖、半乳糖等。CarboPac PA20 色谱柱对于单糖、二糖、低聚糖等糖类化合物有良好的分离度。使用金电极和安培检测器进行行测，可得到高灵敏度和良好的重现性，保证实验结果的准确可靠。 实例三：羧甲淀粉钠中氯乙酸的测定 羧甲淀粉钠是一种常用的药用辅料，为淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐。氯乙酸作为卤代乙酸的一种，具有潜在的致癌性，在食品、环境、药品等行业中被广泛关注。离子色谱法可分析痕量的氯乙酸，lonPac AS11-HC 色谱柱对于样品中的氯乙酸和氯离子有良好的分离。 《中国药典》2020版四部总则针对药用辅料及药包材有以下要求：完善药用辅料和药包材标准体系，加强药用辅料、药包材通用性要球和指导原则的制定；建议以保障制剂终产品质量为目标的药用辅料、药包材质量控制技术要求和质量控制体系，配合做好药用辅料、药包材与药品关联审评审批制度改革的技术支撑和保障工作。增加常用药用辅料和关键药包材标准的收载，拍进成熟的新型药用辅料和药包材标准的收载，促进药用辅料和药包材品种的更新升级。进一步加强对药用辅料和药包材安全性的控制，并与国际相关要求保持一致。 赛默飞色谱质谱及痕量元素分析产品，以其完整的产品线和多样的检测手段，可为药用辅料及药包材的分析检测创造出全新的可能性。 辅料分析 通用型药用辅料分析检测解决方案——液相色谱+电雾式检测器联用 因为结构特殊性，大量的药用辅料无法使用常规紫外进行检测，而示差折光(RI)及蒸发光检测(ELSD)等通用型的检测器受限于灵敏度及线性范围等问题，给药用辅料带来大量的前处理操作及含量分析问题。赛默飞电雾式检测器(CAD)使用独特的通用型检测技术，为辅料研究提供高灵敏度、宽线性范围、、-一致性响应及兼容梯度分析的解决方案。 举例：蛋黄卵磷脂的测定 150- 100- 50 12000 14000 3040 蛋黄卵磷脂中各种杂质的分离结果 线性考察结果 样品的测定结果 色谱柱： Hypersil Silica 3 pm， 3.0× 150 mm (P/N： 25103-153030)与2015版药典 ELSD 检去方法比较优势：(1)进样量更小，灵敏度更高；(2)方法重现性更好 可提取物&可浸出物解决方案 赛默飞针对药包材可提取物和可浸出物来源种类广泛及不确定的特点提供了全方位全流程的分析检测解决方案。通过分析平台与多样化的样品前处理的优化组合全面覆盖了对应多样复杂的药包材的分析检测方法，综合起来可以归结为“高效”、“可靠”、“易用”。 药品包装材料 制药一次性使用系统 ●·特异添加物 Benchtop QExactive Vanquish UHPLC Single Quad GCMS Q Exactive GC-MS/MS ICP-MS with Auto Dilution System ASE m/z Hr CLOUD Compound Discoverer Mass FrontierSpectral Interpretation m/zCloud Thermo E&L IC Consumables Small Molecule Structure Analysis HR Mass Spectral Database Database with RT Complete Advanced Software & Database Suite 色谱柱选择 色谱柱 特色 杂质检测/含量测定(用于HPLC) 溶出度实验(用于HPLC) Acclaim /Syncronis 保留强，分离能力高，稳定性高 Hypersil GOLD 峰型对称，柱效高 Hypersil GOLD 峰型对称，柱效高，保留较弱，分析速度快 Accucore C18 2.6um 核壳柱，柱效高，可用更短色谱柱，分析速度快 Accucore Vanquish C18+ Gold Vanquish(C18，aQ) 核壳柱，高柱效，耐压高，分析速度快 峰形佳，高柱效，耐高压，灵敏度高 杂质分析/溶出度实验(用于UHPLC) Acclaim Vanquish 高重现性，高保留，高载样量 从早期研发、表征分析、工艺优化到 CMC、QC分析，生物制品在每一个环节均存在着极其复杂的不确定性。正因如此，2020药典从编制之初，就强调要进一步完善生物制品全过程质量控制的要求，进一步补充完善生物检测技术、方法以及相关技术指南，并与国际接轨。 为准确监控整个生物制药过程中可能存在的变化，赛默飞解决方案提供稳定准确的分析方法，从容应对药典升级，接轨国际最高标准，为您的药品申报上市保驾护航。 临床前和临床药物检测 药品质量控制 Pre-Clinical &Clinical Drug Testing Pharmaceutical QA/QC 完善的产品组合，满足药典要求 案例：多糖疫苗多糖结构分析N-糖分析 药典征求意见稿中新增关于N-糖检测的表述，推动多糖结构表征在相关生物制品生产过程中的规范化。对于N-糖检测，如何选择高通量、高性价比的方案应对药典变化，赛默飞为您提供基于 HPLC和IC的两套特色方案： 一站式生物制品解决方案，接轨国际标准 赛默飞基于 OrbitrapM静电场轨道质谱的生物质谱一站式解决方案，能够助力您在生物制品的全过程中，满足国际标准的严格要求。同时，结合功能强大的 BioPharma Finder 软件，简化您的分析，让您从容应对分析挑战。 如 ICH_Q6B 要求对结构鉴定和杂质的分析中，可使用质谱方法进行下属分析： 肽图 .巯基和二 硫键 D 糖结构 。分子量及分子大小 ●异构化 二硫键错配● 糖基 化 、 磷酸 化等变异体 由赛默飞与 Amgen 共同开发的专业化生物制药分析软件能帮助您一站式一决分析挑战。BioPharma Finder 集诸多强大功能于一体，涵盖蛋白分子量及相对含量计算(含不同糖型)； ADC药物 DAR 值计算；肽图/蛋白氨基酸序列鉴定；翻译后修饰定性、定量；降解产物分析；杂质分析；：二硫键解析； De novo分析；解析氢气交换数据等全维度，助您更便捷的应对生物制品分析挑战。 Thermo BioPharma Finder 3.2 ( ●上 BioPharma Finder 软件中自带近 182种 CHO田胞系 N-glycan 糖型； ) ( 带有39种 Human N-glycan 糖型； ) ( · 带 有16种O-glycan糖型； ) 超乎想象的性能，突破研发极限 特色案例-蛋白高级结构解析：氢气交换质谱 氢气交换质谱(HDX-MS)，通过将蛋白质中的氢置换成气水溶液中的原原子。并监测其速率，揭示了溶剂中司原子进入蛋白质特定区域能力的强弱，这个信息能够被用来解释蛋白质的三维结构和构象信息。除此之外，还能够提供蛋白-蛋白或者蛋白-受体相互作用位点以及翻译后修饰引导的构象变化信息，而这些信息对于生物制药的研究者至关重要。 药典编制大纲明确，建立单抗类产品质量特性分析方法。而单抗类产品的表征涉及多个维度，有涉及从研发到 QAQC的各个环节，如何满足不同环节的不同需要，同时兼顾性价比和扩展性，是生物制药企业共同的话题。 赛默飞凭借完整的产品线，提供从基础到高拓展性需求的全面应对方案。 单克隆抗体表征 在蛋白类药物(单抗、抗体药物偶联物)开发和生产的所有阶段都需要进行表征分析，包括完整分子量测定，肽图分析，糖型分析，二硫键确证，高级结构解析等。既需要满足标准的高通量、高性价比方案，又需要从工作流程到高级研发表征的特色应用。 满足标准的完善色谱方案 单克隆抗体高通量表征：纯度、聚集体、电荷变异体、肽图、糖苷 +·异构化 快速肽谱分析析使用 UHPLC 和小颗粒填料 使用更小颗粒的色谱柱可在更短时间内获得获同的分辨率。实验用2.1X100mm柱，填料粒度分别为 5、3、2um， 系统为 Ultimate 3000 RSLC。 使用AminoTrap 预柱与否对 CarboPac PA20柱分离单抗水解产物的影响 案例推荐：单抗样品的N-糖分析 单克隆抗体的糖基化修饰会对抗体的安全性和有效性造成影响。2020版药典新增了单抗N糖谱测定法。N糖谱测定常用的分析方法有： 液相色谱法(LC)、毛细管电泳法(CE)和高效阴离子交换色谱法(IC)。 HILIC (2-AB) CE-LIF(APTS) HPAEC-PAD 标记试剂 2-AB APTS 不需标记安培脉冲检测器 样品处理分析时间 24-36小时 24-36小时 24-36小时 样品量 250 pg单抗 250 pg单抗 500 ug 单抗 特点 分离度高 分离度高 分离度高 离子色谱在2020版药典中的新应用方法，还涉及化学药、生物制品、辅料等不同药物的杂质检测和结构分析，检测项目涵盖了糖、无机阴离子、有机酸等不同结构的化合物。赛默飞领先的离子色谱分析，不仅包括高容量、高效的离子色谱柱，自动淋洗液发生器，以及电解再生抑制器的使用，而且包括全面的药物分析解决方案，使得离子色谱的操作更加简便、快捷、高效，也使离子色谱在药物分析领域的应用得到不断拓展。 离子色谱优势： 无标记过程，减少唾液酸降解； 0 糖型检出覆盖率最高 适用于复杂唾液酸修饰糖型 ICS-6000 HPIC 系统 适应全流程质量监控的MAM 工作流 赛默飞 Orbitrap 质谱以其超高分辨率的特点在全流程质量监控方面使科学家们非常得心应手。多质量属性方法工作流程(HRMulti-Attribute Method， HR MAM)可实现从研发直至 QAQC阶段产品质量属性的全面表征和监控。 Aggregate Assessment Disulfide Isoform Assessment Glycation Assessment High Mannose Assessment Methionine Oxidation Assessment Signal Peptide Assessment Unusual Glycosylation Assessment C-terminal Lysine Assessment Galactosylation Assessment Dimer Assessment Host Cell Protein Assessment Hydroxylysine Assessment Thioether Assessment Trisulfide Assessment Non-glycosylated Heavy Chain DNAAssessment Cysteine Adducts Assessment C-terminal Amidation Assessment O-linked Glycans Assessment Fucosylation Assessment Residual Protein A Identity MAM 优势 MAM 完整工作流程 生物药主成分分析表征色谱耗材选择手卡 表征类型 分离模式 耗材描述 货号 ProPac Elite WCX 5pm，4.0mmX150mm 302972 MAbPac SCX-105pm，4.0mmX150mm 085198 ProPac WCX-10 10pm，4.0mmX250mm 054993 IEC MAbPac SCX-10 10pm，4.0mmX250mm 074625 ProPac WAX-10 10pm，4.0mmX250mm 054999 完 ProPac SAX-10 10um，4.0mmX250mm 054997 整 CX-1 Buffer 250mL 085349 水平 MAbPac HIC-10 5pm，4.6mmX100mm 088480 HIC MAbPac HIC-20 5pm，4.6mmX100mm 088553 征 SEC MAbPac HIC-Butyl 5pm，4.6mmX100mm 088558 MAbPacSEC-1 5pm，7.8mmX300mm 088460 AcclaimSEC 300 5pm，4.6mmX300mm 079723 MAbPac RP 4pm，2.1mmX100mm 088647 RP BIOBASIC 4 5pm，4.6mmX250mm 72305-254630 BIOBASIC 8 5pm，4.6mmX250mm 72205-254630 酶 Smart Digest Trypsin，96个/盒 60109-101 Smart Digest Chymtrypsin，96个/盒 60109-106 Smart Digest Proteinase K，96个/盒 60109-109 Acclaim Vanquish C18 1.9pm，2.1mmX250mm 074812-V RP Acclaim Vanquish PAII 1.9pm，2.1mmX250mm 074814-V Acclaim 120 C18 5pm，4.6mmX250mm 059149 Acclaim 120 PAII 5pm，4.6mmX250 mm 063199 HILIC Accucore 150- Amide HILIC 2.6pm，2.1mmX150mm 16726-152130 AXH GlycanPac AXH-1 1.9pm，2.1mmX150 mm 082472 AXR GlycanPac AXR-1 1.9pm，2.1mmX150 mm 088136 2020版《中国药典》四部0512高效液相色谱法的征求意见稿中，首次添加了电雾式检测器 CAD 的相关表述，并指出其对所有物质均有响应。 CAD是一种新型的、质量型通用检测器；能够检测任何非挥发性和半挥发性物质；既不需要发色团，也不需要离子化。相较传统物理型检测器，其线性宽一个数量级，而灵敏度达十倍以上，同时具有更好的响应一致性。 CAD 原理 洗脱液雾化 去除难以蒸发的大液滴 蒸干挥发性组分 干燥颗粒带电 检测带电粒 四部通则 CAD 检测器可以提供紫外检测器不能提供的信息 与传统质量检测器的区别 与传统的质量检测器相比，更好的响应一致性、更高的灵敏度和更宽的线性范围。 以 ELSD 为例：原理上， CAD 检测干燥气溶胶表面带电荷数，与化合物结构无关；而 ELSD 蒸发光散射检测器检测干燥气溶胶对光的散射，与化合物结构相关， ELSD 信号对于颗粒直径的依赖性，使得其更难获得高灵敏度，并具有更复杂的响应曲线。 CAD 检测限可达1ng/pL， ELSD 的检测限仅为 10 ng/pL 特色应用1：中药指纹图谱 通过黄芪配方颗粒紫外检测与 CAD 检测图谱对比可知， CAD 检测可以提供常规检测方式所不能提供的信息。 就中药指纹图谱而言，使用 CAD检测器可以检测到更多种类的化合物，不但可以做到一测多评，还可做到一测全评。 Time [min1 黄芪配方颗粒紫外检测图谱(上图)与 CAD检测图谱(下图) 黄芪配方颗粒指纹图谱一与UV互为补充，兼顾多类化合物 特色应用2：吐温 CAD 检测器尤其适用于检测那些无紫外吸收的化合物，以蛋白药物注射液中吐温20的测定为例， HPLC-CAD的方法，只需要半小时，无需衍生，前处理过滤即可，也无需使用有毒试剂，关键是方法灵敏度高，定量限可以检测到10 ppm， 远低于过ELSD/荧光/衍生后UV 分光法。 赛默飞特异性生物类药物的辅料吐温监测方案 HPLC-CAD 联用 HPLC-ELSD联用 HPLC-FLD 联用 衍生-紫外分放光度法 时间成本 0.5小时 小时 2小时 4-8小时 衍生 无需衍生 无需衍生 自动在线衍生 必须动手衍生 前处理 过滤即可 无需使用 需除蛋白 需除蛋白、离心 有毒试剂前处理 无需使用 无需使用 接触NPN(N-苯基-1- 萘胺) 衍生/萃取接触硫氧钴胺、 二氧甲烷 重复性 好 差 好 差 基质干扰 无干扰 无干扰 有干扰 有干扰 通量/自动化程度 高 高 高 低 LOQ 10ppm 50ppm 20ppm 20ppm 线性良好(r>0.9999) 方法快速(RT <5min) 特色应用3：接轨国际标准 已纳入官方标准·Gadobutrol MonohydratePh. Eur. 04/20/16：27351 欧洲药典 钆布醇·Desoxycholic acidUSP 40-NF 35 S1 美国药典 脱氧胆酸自Metoprolol SuccinateUSP 41 (3) 美国药典 琥珀酸美托洛尔 进行中 ·(Gadobutrol USP 43 (5) 美国药典钆布醇 Topiramate Pharmeuropa 27.4 欧洲药典托吡酯 lbandronate Pharmeuropa 22.4 欧洲药典伊班酸钠 2020版《中国药典》四部0512高效液相色谱法的征求意见稿中，添加了对于多维色谱技术的相关表述。 多维色谱又称为色谱/色谱联用技术，是采用匹配的接口将不同分离性能或特点的色谱连接起来，第一级色谱中未分离开或需要分离富集的组分由接口转移到第二级色谱中，第二级色谱仍需进一步分离或分离富集的组分，也可以继续通过接口转移到第三级色谱中。由于二维色谱基本可以满足对绝大多数难分离混合物样品的分离或富集要求，所以一般的色谱/色谱联用都是二级，即二维色谱。 二维色谱技术主要分为：中心切割式二维色谱和全二维色谱，其具有更大的理论峰容量，能够更好地解决药企的药物分离检测需求。 从一维收集的目标性馏分直接通过切换阀注入到二维色谱柱中进行分离 第一维色谱分离的全部馏分连续的、直接的通过切换阀注入到二维色谱柱中分离 双三元液相二维色谱应用 以杏仁苷测定为例，原方法一维液相方法测定苦杏仁苷色谱峰有重叠，导致结果偏高。而采用二维液相的方法，峰型能彻底分开，避免假阴性结果产生。 二维色谱分离谱图 以维生素D测定为例，原方法测试过程中需要避光，防氧化，正相试剂毒性相对较大；当干扰严重时，前处理及其复杂。而药典新增二维液相方法，能够更好应对，获得更准确的测试结果，同时避免复杂的前处理。 2020版《中国药典》征求意见稿中，明确提出色谱参数调整的相关原则，相比2015版药典，细化方法调整幅度，与国际接轨，可操作性更强。 品种正文项下规定的色谱条件(参数)，除填充剂种类、流动相组分、检测器类型不得改变外，其余如色谱柱柱径与长度、填充剂粒径、流动相流速、流动相组分比例、柱温、进样量、检测器灵敏度等，均可适当改变调整。 参数变量 ChP 0512 USP<621> 对比 固定相 不允许 (填料材质，表面修饰及键合相均保持一致；从全多 不允许 基本一致 孔填料到表面多孔填料改变是允许的) 填料粒径(dp) 改变色谱柱粒径和柱长后， 改变色谱柱粒径和柱长后， L/dp值在原 完全一致 柱长(L) L/dp 值在原有数值的-25%~+50%范围内。 有数值的-25%~+50%范围内。 流速F F2=F，x[ (dc?xdp)/(dc?×dp2)] 可根据系统压力和保留时间，允许流速在±50% F=F，x[ (dc?×dp)/(dc?×dp2)] 等度条件下，允许流速在±50%的范围 部分一致 的范围内进行调整 内进行调整 进样体积Vi Vinje=Vinjt*[(L2xdc2)/(Li*dc?))] 可以增加，只要满足精密度、线性、检 部分一致 并根据灵敏度的需求进行调整 测限的要求。 简化方法转移，加快实验进程 当分析实验室需要维持现有方法又要提高实验室生产率时， Vanquish Core HPLC 系统通过可调节的梯度延迟体积，从而匹配分析物保留时间和色谱图，轻松实现 HPLC的方法转移。 实现其他品牌液相方法转移 双模式温控柱温箱助力方法 Vanquish Core HPLC 系统可以无缝调节仪器梯度延迟体积来匹配传统 HPLC。 直接加热和空气循环加热，满足 模拟其他品牌液相柱温箱温控方 Ultimate 3000 与 Vanquish Core的方法转移，结果保持一致 Chromeleon CDS 轻松实现 方法转移，保持合规性 Vanquish Core HPLC Time (min) Thermo Scientific M Accucore 系列色谱柱——方法转移简单高效，快到飞起 ·卓越的表面多孔增强核技术，可实现低反压下的高分离度和快速分析。 44 pm， 2.6 pm 和4 pm三种粒径可选。 。耐用的2.6 pm 实心核颗粒可以确保高效并同时兼容 HPLC 和 UHPLC。 出色的重现性和更长的色谱柱使用寿命。 全多孔硅胶化学键合相 对应的 Accucore 键合相 常用货号 Acclaim， Hypersil GOLD； Hypersil BDS等 C18 Accucore C18 17126-104630 Accucore C18 2.6 um 4.6×100mm Hypersil GOLD AQ ； Syncronis AQ Accucore AQ 17326-104630 Accucore AQ 2.6 pm 4.6×100mm Hypersil GOLD C8 等 Accucore C8 17226-104630 Accucore C8 2.6 pm 4.6×100mm Acclaim PAII Accucore Polar Premium 28026-104630 Accucore Polar Premium 2.6 pm 4.6×100mm Acclaim C30 Accucore C30 27826-104630 Accucore C30 2.6 um 4.6×100mm Hypersil GOLD PFP Accucore PFP 17426-104630 Accucore PFP 2.6 um 4.6×100mm Accucore Pheny-Hexyl 17926-104630 Accucore Phenyl-Hexyl2.6 pm 4.6×100mm Hypersil GOLD Phenyl；Syncronis Phenyl 等苯基 Accucore Biphenyl 17826-102130 Accucore Biphenyl 2.6 um 2.1×100mm Accucore Phenyl-X 27926-104630 Accucore Phenyl-X2.6 pm 4.6×100mm Hypersil GOLD Silica； Syncronis Silica Accucore HILIC 17526-104630 Accucore HILIC 2.6 um 4.6×100mm Hypersil GOLD HILIC Accucore 150-Amide HILIC 17326-104630 Accucore aQ 2.6 um 4.6×100mm Accucore Urea-HILIC 27726-104630 Accucore Urea-HILIC 2.6 um 4.6x100mm 其他选择 Accucore RP-MS 17626-102130 Accucore C18 2.6 um 2.1×100mm Accucore 150-C4 16526-104630 Accucore 150-C4 2.6 pm 4.6×100mm Accucore 150-C18 16126-104630 Accucore 150-C18 2.6 pm4.6×100mm 色谱柱：Accucore C18(4.6×150 mm， 2.6 um) 流动相：A-乙腈；B-水 梯度洗脱：在20版药典规定方法转移范围内调整 人参皂苷Rg1和Re分离度2.92，完全满足药典要求，一针分析 35 min 耐用型复合离子源，不易污染降低维护次数 第二代 HESI II 强大的电离能 力，提高杂质检测灵敏度 更高灵敏度助力定性分析 紫外检测器和单四极杆质谱检测器的灵敏度比较： Tenofovir(替诺韦福)和Adenine(腺嘌呤)为例：相比单四极杆质谱，常规UV检测器的灵 敏度更低，且不能够得到结构信息。使用质谱检测器可以达到 pg级，且得到质量数测定，从而进行更准确的定性分析。 紫外检测器定量限只能到100 ng 单四极杆质谱检测器， 1pg腺嘌呤仍然有很好的响应 随着药典对于制药企业实验室的合规要求日趋严格，赛默飞提供从实验室整体运营环境到实验室高效、合规运行的解决方案。Chromeleon CDS 是色声全球的色谱数据系统，以简便、智能、合规为主要特点，是世界上较早实现智能化、人性化、安全性、审计追踪及电子签名的软件之一；也是世界上第一个支持在企业版环境中控制质谱仪器并进行数据处理的色谱数据系统。 Chromeleon色谱数据系统 保持系统的合规性并随时待命 。遵循诸如 GLP、GMP、FDA 21CFR Part 11等法规的要求，且具备丰富智能的功能，通过 Operational Simplicity TM专利技术，使得所有操作都变得非常简单； 。只需一套方法和一个中央存储位置即可实现您的数据采集、处理和报告； 创新的eWorkflowTM 程序，减少了手动数据输入和处理错误，从而提高了分析工作效率和准确性； 。企业版环境中既既控制色谱仪器(GC、LC、IC)，也能控制质谱仪器，简化了应用中的色谱分析和定量工作流程； 。对20多个不同制造商生产的超过500种仪器模块的完全的控制能力，具有强大的兼容性。 帮助使用者轻松而合规地实现“首次即成功”白的分析 赛默飞世尔科技 上海 上海市浦东新区新金桥路27号3，6，7号楼 邮编201206 电话021-68654588*2570 生命科学产品和服务业务 上海市长宁区仙霞路99号21-22楼 邮编200051 电话021-61453628/021-61453637 北京 北京市东城区北三环东路36号环球贸易 中心C座7层/8层 邮编100013 电话+86 1087946888 成都成都市临江西路1号锦江国际大厦1406室邮编610041电话028-65545388*5300沈阳沈阳市沈河区惠工街10号卓越大厦3109室邮编110013电话024-31096388*3901武汉武汉市东湖高新技术开发区高新大道生物园路生物医药园C8栋5楼邮编430075电话 027-59744988*5401 南京 南京市中央路201号南京国际广场南楼1103室 邮编210000 电话 021-68654588*2901 西安 西安市高新区科技路38号林凯国际大厦 1006-08单元 邮编710075 电话 029-84500588*3801 昆明 云南省昆明市五华区三市街6号柏联广场写字 楼908单元 邮编650021 电话0871-63118338*7001 广州 广州国际生物岛寰宇三路36、38号合景 星辉广场北塔204-206单元 邮编510000 电话020-82401600 欲了解更多信息，请扫描二维码关注我们的微信公众账号 赛默飞世尔科技在全国有共21个办事处。本资料中的信息，说明和技术指标如有变更，恕不另行通知。 口 热线8008105118 赛默飞 赛默飞色谱 电话4006505118 口 官方微信 向 与质谱中国 www.thermofisher.com The world leader in serving science 2020 版《中国药典》编制大纲强调以中医临床为导向构建中药质量控制技术体系，制定中药标准。 安全性方面：有效控制外源性污染物对中药安全性造成的影响，全面制定中药材、饮片重金属及有害元素、农药残留的限量标 准；全面制定易霉变中药材、饮片真菌毒素限量标准。有效控制内源性有毒成分对中药安全性产生的影响，重点解决符合中药 特点的肝肾毒性预测及评价方法。 赛默飞可以提供完整的中药分析解决方案，涵盖了从提升中药安全性、有效性分析到中药临床组学分析等应用领域，为保证中 药质量，阐明作用机理，和明确临床价值贡献自己的一份力量。