皮肤渗透剂研究进展

一 亚砜类
　　 最主要的是二甲基亚砜（DMSO）和癸基甲基亚砜（DCMS）。二甲基亚砜是最早使用的皮肤促渗剂，具有强烈的透皮促进效果，但是，这种效果具有高度的浓度依赖性，会使皮肤产生红斑、水泡及不可逆的皮肤损伤，角质层分层，角蛋白变性。为降低二甲基亚砜的毒性，对其进行了结构改造，其中癸基甲基亚砜是促渗作用最强的促进剂，它极大的克服了二甲基亚砜的缺点，常用浓度为1-4%，对皮肤的毒性、刺激性及不良臭味都很小，但是它对亲水性化合物的作用大于亲脂性化合物。
二 吡咯酮类
　　 用作皮肤渗透促进剂的吡咯酮及其衍生物有：2-吡咯酮（2-Pyrrolidone），1-甲基-2-吡咯酮（1-Methyl-2- Pyrrolidone，NMP），5-甲基-2-吡咯酮（5-Methyl-2- Pyrrolidone）等，它们对灰黄霉素、茶碱、四环素、布洛芬等药物均有较强的透皮促进作用，被认为与氮酮一样具有用量低、毒性小、作用强等优点，对亲水性药物的作用强于亲脂性药物，对亲脂性药物的促渗作用与1位取代的烷烃链长有关，碳链越长促渗作用越强。此外，此类皮肤促渗剂的效果与使用的溶剂（载体）有关。采用肉豆蔻酸异丙酯作溶剂，以NMP（1），1-hexyl- Pyrrolidone(2),1-lauryl-2- Pyrrolidone(3)为渗透促进剂，考察了对5- Fluoro uracil (A),Triamcinolone acetonide(B),Indomethacin(C),Flurbiprofen(D)的促渗效果，结果见表2 。
表2 Permeation Enhancement of Pyrrolidone Derivatives on Peneyrant
Penetrant Enhancer Solubility
mM Flux
μmol/cm2/h Ea Permeability Coefficient,cm/h Ke/Kb
5-Fluor ouracil None 0.085 0.057 1 0.671 1
1 35.7 0.589 10 0.0165 0.025
2 18.7 8.393 147 0.449 0.67
3 12.1 7.475 131 0.618 0.92
Triamcinolone acetonide None 0.66 0.0018 1 0.00273 1
1 64.2 0.0031 1.7 0.0000483 0.018
2 32.5 0.0079 4.4 0.000243 0.089
3 17.2 0.0043 2.4 0.000250 0.092
Indomethacin None 4.5 0.008 1 0.00178 1
1 151 0.158 20 0.00105 0.59
2 227 0.614 77 0.00270 1.52
3 163 0.265 33 0.00163 0.92
Flurbiprofen None 69 0.552 1 0.008 1
1 495 1.613 2.9 0.00326 0.41
2 415 1.001 1.8 0.00241 0.3
3 336 0.818 1.5 0.00243 0.3
aRatio of fluxes of penetrants with or without enhancer. bRatio of permeability coefficients of penetrants with or without enhancer.
　　由结果可见，各种皮肤促渗剂均能有效增加药物的经皮渗透量，但渗透系数未见增加，反而减少，说明吡咯酮类促进药物的渗透是通过增加药物在角质层中的溶解度而实现的。

三 氮酮（Azone）及其类似物
　　氮酮是1976 年美国从一系列N-烃基氮杂环酮类化合物中开发出来的一种新型皮肤渗透促进剂，自上市以来极大地推动TTS的迅猛发展。
　　氮酮最佳促渗浓度为0.1-5%，对亲水性药物作用大于亲脂性药物，作用起效缓慢，滞后时间可达2-10h不等，但作用时间可长达几天。制剂组分能显著影响其促渗作用。常与极性溶剂丙二醇（PG）合用，产生协同作用。因为PG能增加Azone在角质层的溶解度，从而增加Azone对角质层的作用时间和强度。Azone与PG合用还可有效缩短滞后时间。
四 脂肪酸及其酯
　　最常用的是油酸（oleic acid，OA）、油酸或月桂酸的甲酯或乙酯及肉豆蔻酸异丙酯（IPM）等。其构效关系至关重要，烃链长度、有否支链、是否饱和、以及顺式/反式构象都有影响。月桂酸（C12）是最有效的直链渗透促进剂，碳链中有顺式构象的不饱和双键（如OA）则增加促渗效果。有人研究了饱和脂肪酸（直链与支链）与不饱和脂肪酸（顺式与反式）对纳洛酮（nadoxone）经人体皮肤吸收的影响。对C16-C18的不饱和脂肪酸，顺式和反式的效果无明显差异，所有不饱和脂肪酸的促渗效果都比相应的饱和脂肪酸强。
　　OA常与PG，乙醇并用产生协同作用，常用量<10%，浓度过高产生皮肤损伤。IPM也是常用的促渗剂，其毒性很低，具有很好的皮肤相容性。IPM可以与其它促渗剂并用产生协同作用，IPM与吡咯酮类并用可大大降低后者的起效浓度，减少毒性。
　　辛酸单甘油酯（sefsol 318）可显著增加左旋多巴（LD）、盐酸多巴胺（DPH）、盐酸异丙肾上腺素（IPH）经大鼠皮肤的吸收，5%sefsol 318溶液，可分别使上述药物的渗透率增加5、34、54倍。在体内实验中使用5%sefsol的含水凝胶，可使血药浓度增大。
　　两个新促渗剂对5-氟尿嘧啶（5-FU）的促渗作用，用乙基（3，7-二甲基辛基硫代物）醋酸酯（EDOTA）、3，7-二甲基辛基丙酸酯（DOP）预处理皮肤12h，结果显示，5-FU流量的增加与其浓度线性相关，EDOTA、DOP与皮肤作用迅速（<2h），持续时间至少24h。5-FU流量值差异显著，EDOTA、DOP分别增加5-FU的透皮量 6倍，11倍，分配系数与扩散系数都增大。皮肤中，特别是角质层中EDOTA、DOP的量，可能与其皮肤促渗作用有关。
五 表面活性剂
　　表面活性剂可分为阳离子型、阴离子型、非离子型，其促渗效果和对皮肤毒性依下列顺序下降：阴离子型>阳离子型>非离子型。
　　表面活性剂作为皮肤渗透促进剂，改善皮肤渗透性，很大程度上取决于表面活性剂的物理状态和在皮肤中的浓度。它首先必须溶解进入皮肤角质层才能产生促渗作用，且浓度越高，作用越大。它对皮肤的作用比较复杂，促渗效果也报道不一。表面活性剂在临界胶团浓度以上时能形成胶束，药物在表面活性剂的游离型、结合型、胶束型三者之间的分配也影响促渗效果。因此，为达到最佳效果，必须综合考虑药物、皮肤渗透促进剂和溶剂等各方面的因素。
六 醇类和多元醇类
　　醇类渗透促进剂主要有短链醇（C2-C5）和长链醇（C10-C26），前者常用的有乙醇、异丙醇和异丁醇，后者常用的有正十二醇、正辛醇。其促渗效果与碳链长度有关，增加碳原子数，促渗作用增强，直至一最大值，其后再增加碳原子数，促渗作用反而减弱。低分子量的醇类为降低用量，减小皮肤刺激性，常与其它促渗剂合用。疏水性长链脂肪醇的促渗效果较短链醇强得多，用量也小得多。
　　多元醇类化合物促渗作用较弱，主要是作为溶剂，增加并用的其它促渗剂在皮肤角质层的分配，或减少其刺激性。丙二醇（PG）是最常用的溶剂，可以增加很多促渗剂的溶解度，在适当条件下，也有促渗作用。考察PG、IPA、PEG400对甲氨喋呤的促渗作用，发现药物通过无毛小鼠的稳态流率：IPA>PG>PEG400。