流感季节,多发感冒。但是流感的多发缺乏有效的治疗手段。血凝素(Hemagglutinin,HA)是指红血球凝聚素,呈柱状,能与人、鸟、猪豚鼠等动物红细胞表面的受体相结合引起凝血,故而被称作血凝素。血凝素在病毒导入宿主细胞的过程中扮演了重要角色。血凝素具有免疫原性,抗血凝素抗体可以中和血凝素。中和抗体结合HA后可以有效抑制HA的构像变化,抑制病毒的导入,其中CR6261是其中非常有效的一种。
但是中和抗体是一种无法口服、使用不方便的治疗方案。因此荷兰Janssen Prevention Center的研究人员将这种抗体的结合位点设计药物,筛选出了可以模拟这种中和抗体的小分子。
本文构建了AlphaLISA competition assay,用于小分子化合物的筛选,首先选择HB80.4作为标准化合物,使用His标签作为标记,HA采用生物素化标签。采用亲和素包被的供体微珠和anti-His的受体微珠构成了筛选方案。
利用ALPHAlisa的方法成功的筛选了~ 500,000个小分子化合物,最终获得了300个有结合活性的化合物。在第一轮筛选中,JNJ7918是其中活性最好的化合物,研究人员进一步进行构效分析,对化合物结果进行更改,同样构效分析采用的方法也是ALPHAlisa。改造后的JNJ6715的活性比较JNJ7918有了很大提升。
但是JNJ6715的溶解度和药代动力学都不理想,进一步改造得到了JNJ8897和JNJ4796,这两者在小鼠实验上取得了有效的进展。
采用ATPlite试剂盒检测human bronchial epithelial cell的ATP进行毒性检测。JNJ4796基本没有细胞毒性。
文章最终解析了JNJ4796化合物的结构和结合位点。
ATP检测试剂盒
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biotin和His标签的工具盒
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