空间生物学指南（上篇）

徕卡显微系统(上海)贸易有限公司

2024/10/25 10:26

空间生物学简介

测序技术、质谱技术、多组学方法、成像技术和人工智能分析技术的进步，大大提高了从生物样本（尤其是人体组织）中获取信息的深度。这些相互关联的工具及其提供的不同见解，催生了一个快速发展的领域，即空间生物学。通过整合这些先进技术所提供的背景，空间生物学正在改变生物研究。但什么是空间生物学，研究人员如何利用其工具来满足后组学时代日益增长的生物学问题的需求？

本文简要概述了空间生物学及其技术，以及这一动态领域的关键研究问题。

什么是空间生物学？

简单地说，空间生物学就是研究分子、细胞和组织在其原生二维或三维空间环境中的组织和相互作用，以及它们之间的关系。通过空间生物学，研究人员可以探索原生组织微环境中的相互作用，揭示其细胞表型多样性和空间结构。

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《空间生物学指南》电子版（英文）

如何生成空间生物学数据？

空间生物学数据是通过不同的技术方法生成的，或者通常是这些方法的组合，其中最主要的方法包括：

基于图像的方法，如转录组学和蛋白质组学，使用基于抗体的多路复用或 RNAScope 等技术

将质谱、质谱或测序技术与激光显微切割等互补方法结合起来的工作流程，这种方法可以分离出区域，甚至是单个细胞，用于下游的 omics 分析，同时保留空间上下文

基于人工智能的空间关系量化分析是所有这些方法的补充，也是从复杂数据集中获得有意义的见解所必需的

空间转录组学/基因组学

利用显微镜、RNA 测序、原位杂交及其他自动计数和剖析方法，研究具有空间背景的转录组或基因表达。为了提高灵敏度，在采用显微切割技术后还需要进行下游分析，以便将 RNA 测序读数分配到特定的物理位置。

空间蛋白质组学

使用基于抗体的多重成像或质谱方法来了解蛋白质的定位及其动态，这些技术之间的主要区别在于所需的灵敏度。成像技术正越来越多地与下游质谱技术相结合，利用微切片组织区域，将分析数据与参考图像重新对齐，以提供空间背景。

空间代谢组学

利用精确的测量标准，提供非蛋白质代谢物的定量空间信息，如脂类（脂质组学）、糖类（糖组学）和药物分子，以深入了解人体组织化学。

空间多组学是什么？

空间多组学是一个新兴领域，它将多种组学技术结合起来，以获得更大的背景和更深入的见解。例如，结合蛋白质组学和转录组学数据，深入了解组织切片内的定位情况。

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空间生物学在组织研究中的重要性

肿瘤微环境（TME）等异质组织是具有不同表型变化的细胞的复杂组合。因此，研究肿瘤、基质和免疫细胞之间的组织和相互作用需要一种空间多重成像研究方法，为此需要高灵敏度和特异性的抗体。与传统的显微镜相比，多重成像技术能观察到更多的生物标记物，因此能从人体组织样本中提取更多的信息。

清晰的全组织成像。

生物标记物的多重成像

通过同时观察多种生物标记物，可以识别和分析复杂的组织和细胞表型。基于抗体的多重成像技术使研究人员能够研究蛋白质表达的时间和地点，并按细胞类型、生物标记物表达谱和特定特征（称为空间表型）绘制正常和患病组织的图谱。通过对细胞的空间图谱绘制和分析，可以更深入地了解组织状况和疾病进展，这对生物标记物的发现至关重要。

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多重成像有哪些不同类型？

在基于显微镜的方法中，“复用性”（即样本中分析的分析物数量）存在差异。低/中复用方法分析的生物标记物数量较少，而高复用方法则可分析数百或数千个生物标记物。研究人员可以选择基于低复合物成像的技术，如传统的光学显微镜，对组织样本进行更高分辨率的成像。当样本具有复杂的三维结构（如球体或厚组织）时，这一点至关重要。

目前已有许多不同的复用成像方法，每种方法都采用不同的方法来实现更高的复用性。主要分为以下几类：

单步染色和成像、针对有限靶点的单轮染色（一次通过）。

综合多组学工作流程和迭代染色，可对组织样本中的蛋白质分布和相互作用进行详细分析。

剖析目标区域，进行重点空间生物学分析

例如基于全息技术的方法，或者在不受周围细胞污染的情况下对特定切片进行进一步研究。例如，在癌症生物学中，肿瘤区域和非肿瘤区域之间以及肿瘤内部都存在明显的分子差异。只有通过分离这些区域的特定切片，才能解读这些差异。激光显微切割（LMD），又称激光捕获显微切割（LCM），正越来越多地用于空间生物学，从各种样本中分离和解剖单个目标细胞或整个组织区域。这种方法可与人工智能（AI）引导的方法相结合，自动定义需要解剖的感兴趣区（ROI）。

激光显微切割简介 - 精确定位或分离单个细胞和组织结构。

人工智能在空间生物学中的兴起

空间生物学技术可生成大量数据，通常以图像的形式存在，其中蕴含着许多研究问题的答案。然而，这些数据的庞大数量和复杂性给分析工作带来了挑战。此外，在分析多个标签和成千上万个数据点时，克服分析的主观性也是一大障碍。这些因素助长了使用人工智能驱动的多路复用图像分析从空间数据中获得有意义和可量化见解的趋势。例如，对异质组织样本进行人工智能驱动的机器学习分析，可以揭示独特的、以前未识别的细胞表型及其在组织微环境中的分布。这种洞察力能让科学家更好地对肿瘤类型进行分类，并对治疗反应做出更准确的预测，最终改善患者的预后。

用 STELLARIS 系统采集的标有 8 种 OPAL 染料和 DAPI 的多重人体扁桃体组织，用 Aivia 14 进行细胞分割。

空间生物学包括各种工具、方法和分析，它们将不同的技术（如组学技术）与基于成像的方法相结合，以获取位置信息，从而增强我们对组织结构和空间相互作用的理解。随着这些技术的进步，研究人员可以解决的问题范围将变得更加复杂。癌症生物学、神经科学和发育生物学等复杂领域有望从这些突破中获得重大影响。采用空间生物学思维方式将促进这些方法的整合，并激励研究人员在其实验系统中探索新方法。

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