昼夜护航
对糖尿病患者来说，保证全天候血糖“不高不低”至关重要。但是要想模仿正常人体基础胰岛素分泌形式，最直接的方法是患者24小时带着注射针和输液瓶，进行静脉滴注，这样的做法显然没有实际操作意义。因此，在胰岛素发现之初，专家就在不断研究如何让胰岛素变得长效，更加长效一点。进入21世纪，随着基因工程技术的迅猛发展，我们今天故事的主角：人类历史上第一个实现24小时“昼夜护航”的胰岛素——甘精胰岛素获批上市。今天我们就跟大家分享一下甘精胰岛素的前世今生。
越长越好？
1922年，我们有了常规（天然）胰岛素；
1946年，我们有了中效胰岛素——中性鱼精蛋白锌胰岛素被发现；
2000年，我们有了长效胰岛素。
胰岛素研发历史
常规胰岛素（regular insulin）是短效的，它在人体内的半衰期只有4~6分钟，且进入血液循环后1小时左右就会被完全降解。为了控制血糖，患者必须一天进行多次注射，严重影响了生活质量。
中效胰岛素（intermediate-acting insulin），相较于短效胰岛素，半衰期有所延长。它在不改变胰岛素化学结构的情况下，通过添加剂改变微观晶体结构，实现了皮下注射之后胰岛素的缓慢释放，增强和延长了血糖控制。
长效胰岛素（long-acting insulin），则是通过对胰岛素本身化学结构的修饰，来实现“有效”胰岛素的缓慢释放，模拟人体内“基础胰岛素”（basal insulin）的活动模式，实现了一天一次皮下注射的给药方式，进一步提高了患者的疾病控制和生活质量。
从常规胰岛素到长效胰岛素的研发历史，我们也可以间接的了解到胰岛素的更迭从第一代，第二代到第三代胰岛素，科学家在不断致力于更长效的胰岛素以减轻患者的痛楚，更便捷的给药途径也是近期科研人员不断突破的方向。
资料来源：中国2型糖尿病防治指南2017版
残基替代
迄今为止，通过化学修饰胰岛素来延长其作用的策略主要有两种：一种是给胰岛素分子加上不同长度的脂肪酸，这些油性的脂肪酸可与白蛋白结合，从而减缓游离胰岛素的释放；另一种是通过替换胰岛素分子中的氨基酸残基而改变其衍生物的理化性质，比如降低在生理条件下的溶解度，甘精胰岛素（insulin glargine）就是其中最成功的的一个经过残基替换而得到的长效胰岛素衍生物。
基因工程方法改变晶体结构。甘精胰岛素的结构相比人胰岛素在双链上分别取代了一个甘氨酸，增加了两个精氨酸，因此而得名“甘精胰岛素”。B链的末端增加两个碱性的精氨酸残基可以将胰岛素的等电点从酸性变成中性，A链末端的天冬酰胺残基使用甘氨酸替代后，可以使晶体的含水量降低。
资料来源：国家知识产权局，汉邦科技整理
结构修饰影响代谢过程，作用时间超过24小时。甘精胰岛素注射液注入皮下后，由于等电位点变化，会在中性的皮下组织聚集成稳定的微晶体沉淀，微晶体逐步分解为游离的六聚体、二聚体、单体，最后以单体分子的形式进入血液循环，在肝脏中被代谢酶转换成一种高度活性的代谢产物，从而发挥起到降糖作用。这一代谢过程能够在体内形成动态平衡，从而平稳缓慢进行，从而使得甘精胰岛素发挥降糖作用的有效时间超过24小时。
长效胰岛素能够模拟基础胰岛素分泌，与口服降糖药或速效胰岛素配合。正常人胰岛素的生理性分泌可分为基础胰岛素分泌和进餐后的胰岛素分泌，甘精胰岛素能够模拟基础胰岛素分泌，使空腹时胰岛素水平保持稳定。
资料来源：The Journal of the American Board of Family Practice
甘精胰岛素作为首款长效胰岛素类似物，也是作为第三代胰岛素的代表性品种，自上市以来，多年占据糖尿病药物销售榜首，在2014年达到销售峰值84.3亿美元。随着其化合物专利过期，更多的胰岛素厂家布局这一品种，以形成对二代胰岛素的替代。有机构预测，甘精胰岛素在中国区域市场规模在2023年有望达到100亿。
在最新的第六批国家组织药品集中采购（胰岛素专项）中，我们也发现了甘精胰岛素品种竞争较为激烈，也是国产厂商和国外厂商进行的最直接的对话。甘精胰岛素作为第三代胰岛素的代表性品种，无论是国外厂商对于中国市场的战略性定位还是国产厂商进一步扩大市场份额的需求，势必在胰岛素领域掀起新的一轮变革。11月26日是第六批药品集采（胰岛素专项）开标的日子，我们拭目以待。
未来：超长效与口服
诺和诺德是全球胰岛素行业领导者，是最早进入中国市场的胰岛素跨国企业，也是全球糖尿病药物研发领头羊之一。从诺和诺德的产品线布局与研发管线来看，未来糖尿病药物的研发方向：超长效注射剂、胰岛B细胞保护用药、口服剂型。
GLP-1的研发方向：长效与口服。GLP-1对胰岛B细胞具有一定保护性作用，能够延缓糖尿病进程。胰岛素研发方向：超长效胰岛素、血糖敏感型胰岛素、治愈性疗法。超长效胰岛素能够提高胰岛素使用利性，提高患者依从度，诺和诺德在研的LAI287是一种每周注射一次的基础胰岛素类似物。
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