新英格兰医学杂志最近报道(Tawbi Hussein A,Forsyth Peter A,Algazi Alain et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain.[J] .N. Engl. J. Med., 2018, 379(8): 722-730)PD-1单抗Opdivo(nivolumab)联合CTLA-4 Yervoy(ipilimumab)治疗黑色素瘤脑转移疗效显著,想起之前读过但没有整理上线的关于另外一个免疫检查点TIGIT的文章,分享一下:
别人研究T细胞上的免疫检测点,而且多为PD-1和CTLA-4,文章作者另辟蹊径研究免疫检查点TIGIT,NK和T细胞都表达TIGIT,作者找到了切入点:浸润到肿瘤边缘(PT)的NK细胞TIGIT水平低于肿瘤中心位置(IT),但浸润到边缘、中心的T细胞TIGIT表达无差异
多种肿瘤模型中NK细胞都表达TIGIT,且随肿瘤进展表达水平升高,浸润到肿瘤的NK较脾中NK TIGIT表达水平高
在多种肿瘤模型中,PD-1、CTLA-4、TIGIT三种免疫检测点,NK细胞主要表达TIGIT
比较TIGIT阴性、阳性NK细胞细胞因子分泌能力、功能性marker表达,发现表达TIGIT的NK细胞处在疲劳状态
TIGIT配体CD155各种肿瘤细胞上高表达,暗示在肿瘤微环境中NK功能受限
正看了TIGIT表达对NK细胞表型的影响之后反向看-敲掉TIGIT:TIGIT敲除后肿瘤肺转移减少,小水存活时间延长
TIGIT敲除后T细胞功能和NK细胞功能增强
特异性只敲除NK细胞上TIGIT(红色组),不但NK功能增强(激活marker CD226表达升高,抑制marker CD96表达降低),而且T细胞疲劳降低
特异性只敲除NK细胞上TIGIT亦能延长荷瘤小鼠存活时间,且作用和TIGIT完全敲除相当
前面是用敲除这种“暴力”的手段反向验证,换个“文明”点的手段 – 单抗阻断:CT26结肠癌模型中,TIGIT单抗阻断检查点后抑制肿瘤生长,延长小鼠存活时间,肿瘤浸润NK细胞功能增强
TIGIT单抗还提高肿瘤浸润CD8 T细胞的功能
静脉注射乳腺癌模型中,TIGIT单抗抑制肿瘤细胞肺生长、转移
MCA诱导的纤维素瘤模型中,TIGIT能够抑制肿瘤生长、延长小鼠存活时间
多种方法(皮下接种、静脉接种、高肿瘤负担)的黑色素瘤模型中,TIGIT单抗能够延长小鼠存活时间、抑制肿瘤生长
T细胞、NK细胞都表达TIGIT,很难说TIGIT阻断后对肿瘤免疫的功劳是谁的,所以继续“敲”,先敲了获得性免疫,在三种T、B细胞不同程度缺陷的小鼠上,NK细胞的TIGIT表达水平升高
三种固有免疫缺陷小鼠身上TIGIT阳性的NK细胞依然处在抑制状态
在固有免疫缺陷的小鼠身上,阻断TIGIT后NK功能增强,依然能够抑制肿瘤细胞生长
开始“敲”NK,NK敲除后转移增加,T细胞功能受限,暗示NK细胞可抑制转移、参与调节T细胞功能
敲掉NK之后TIGIT单抗延长荷瘤小鼠存活时间的作用消失,暗示TIGIT单抗起效NK细胞是必要的
开始“组合敲”:单敲CD4 T,TIGIT单抗依然有效,CD4、CD8都敲了TIGIT单抗作用消失,说明TIGIT单抗起效除了依赖NK外不依赖CD4 T细胞,依赖CD8 T细胞
敲IFN-γ,TIGIT单抗作用减弱,暗示单抗起效还部分依赖IFN-γ
除TIGIT单抗依赖NK细胞外,PD-L1单抗起效(抑制肿瘤生长、延长存活时间、增强CD8 T细胞功能)也依赖NK细胞,暗示阻断NK细胞TIGIT,解除NK细胞疲劳的重要意义
用过TIGIT单抗的小鼠可在肿瘤re-challenge模型中继续长时间存活,暗示TIGIT单抗使用后产生了免疫记忆
笔者妄测:基础研究发现了多个免疫检查点PD-1、CTLA-4、TIGIT,好做、效果强的让人先做了,文章作者视角独特,把眼光放到细胞免疫的另一个重要角色NK细胞,由肿瘤边缘、中心的差异为起点,将关注度相对不那么高的免疫检查点TIGIT和NK细胞、肿瘤免疫建立了相关性,同种细胞空间异质性造成了TIGIT表达的差异,是不是还会有其他差异……
Zhang Qing,Bi Jiacheng,Zheng Xiaodong et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity.[J] .Nat. Immunol., 2018.
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