上海亿倍冻干机在线灭菌新工艺（三）

上海亿倍冻干机在线灭菌新工艺（三）

13.将上海亿倍冻干机加装过氧化氢（VHP）在线灭菌装置需要确认的工作有哪些？

    将上海亿倍冻干机加装VHP（气化过氧化氢）在线灭菌系统，设备在常温、常压下进行灭菌，使用与高压蒸汽灭菌锅相同的生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌孢子）进行验证同样达到6-log的杀灭率。

您选择的供应商不同或VHP设备工作原理不同，则改造方案也不一样。目前市面上大体有两类VHP设备可供选择。

一类以进口VHP设备为代表，如美国STERIS公司、英国Bioquell公司、法国LA CALHENE均有产品有中国销售，报价30-40万元左右，国内仿制品报价20多万。这些产品全都是为生物安全柜、培养室、隔离器的灭菌而制造的，但其国内代理商均称其可以用于冻干机灭菌。该类VHP设备需冻干机提供进气、出气两个专用接口，与VHP设备连接形成一个循环系统。因此选择这类设备前，应确认下列因素：①要确认冻干机是否具备这样的专用接口，否则应在冻干机前箱、后箱开孔并加装接口。因为在冻干机上自行开口会涉及下列问题：保温层的破坏、冻干机箱应力的改变、焊接点的重新钝化、真空泄漏率变化等一系列问题。②由于这类VHP设备并非为冻干机专门设计，而气态过氧化氢扩散速度较慢，因此使用中无法迴避冻干机内数量众多、形态各异的层板、冷凝盘管等构件对气态过氧化氢扩散的影响，特别是与（如清洗用喷淋球及管道、真空管道、排水管道、进气或渗气管道等），气化过氧化氢无法到达。致使冻干机内各处过氧化氢浓度不一，最终可能导致灭菌失败。

另一类VHP设备是为冻干机灭菌专门设计制造的VHP设备，是本人在多年从事冻干粉针剂生产过程中自主研制的产品，最大的特点是：

①国内唯一：该机是目前国内唯一专门为冻干机灭菌设计的VHP设备。在设计时充分考虑并有效解决了上海亿倍冻干机内层板、冷凝管、各种连接管道等许多构件对气化过氧化氢扩散的影响，使冻干箱、冷肼、连接管道各处的浓度趋于一致。

②冻干机零改造：不用对现有冻干机进行任何改造（即冻干机零改造），可依据冻干机的大小选择合适的VHP设备型号，设备购回后即可直接应用或验证合格应用。

③价格合理：该设备价格只有国外VHP设备的1/2-1/3。且移动方便，如果冻干车间有一台以上冻干机，可以共用一台VHP设备，这样设备配置费用成倍下降。

④验证服务：该设备操作简单，岗位员工容易掌握，可以提供操作及验证培训。

对于已经配置SIP系统的冻干机也可以再配置一台VIP灭菌设备，两种灭菌系统交替使用，从面缩短灭菌周期，降低运行费用，延长上海亿倍冻干机的使用寿命。

国内冷冻干燥制药方面的权威人士钱应璞（国家食品药品监督管理局认证中心客座教授、中国制药协会理事等）在其专著《冷冻干燥制药工程与技术》中对VHP灭菌进行了比较详细的介绍，并推荐使用。详细内容可参阅其专著。

14.上海亿倍冻干机使用蒸汽灭菌或VHP灭菌如何验证？

    中国药典（2010版）附录—灭菌法：使用纯蒸汽和VHP灭菌工艺均采用生物指示剂进行验证。气化过氧化氢（VHP）最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子（如NCTC10007、NCIMB8175、ATCC7953），每片活孢子数1*106-5*106个。

目前国内许多公司均有生物指示剂销售，尽量使用进口生物指示剂，确保验证的可信度。

15. 既然VHP灭菌有如此多优点，为何在上海亿倍冻干机中没有得到普遍应用呢？

    采用热湿蒸汽灭菌被公认为是有效和可靠的，目前配置SIP系统的冻干机已经成熟，且价格较高，能给生产商带来更大的利润。而且开发VHP灭菌的冻干机需要投入经费，对于习惯了仿制为主的国内药机厂家肯定不乐意为之。

国外知名的美国STERIS公司、英国Bioquell公司、法国LA CALHENE均有产品有中国销售，国内高得泰林公司也于数年前研发成功。但均为生物安全柜、隔离器、无菌室的灭菌而设计制造，由于设计时未考虑冻干机结构特点，将其应用于冻干机时遇到如下三个问题：①设备改造的问题：目前市面上的VHP需要提供进、出两个专用接口，而一般情况下冻干机上很少有多余的接口。如果重新开孔，将面对箱体应力、保温层、接口钝化、真空泄漏等一列问题。②浓度均一性问题：由于过氧化氢蒸汽在常温常压下扩散速度慢，而冻干机内有层板、冷凝管等许多构件，阻碍了过氧化氢扩散，而这些因素在设计时未考虑进去，因此浓度的均一性是一个很大的挑战。③费用问题：目前市面上进口VHP报价30万元左右，阻碍了制药企业应用的积极性。

16.为何不推荐臭氧用于上海亿倍冻干机灭菌？

    近年来臭氧用于洁净室的消毒已经很普遍，也有臭氧机生产企业推荐将臭氧用于上海亿倍冻干机灭菌，但未见有成功的报道。本人不推荐的原因如下：①中国药典（2010版）将臭氧列为气体灭菌方法之一，但未指明验证用生物指示剂，目前市面上未见臭氧用的生物指示剂出售。不能用法规方法进行验证的工艺当然不能采用。②目前上市的臭氧机的工作原理注定臭氧在冻干机内浓度及分布的均匀性不好。③许多报道认为：臭氧对各种微生物的杀灭效果不一，对霉菌的杀灭效果比对杂菌的效果好，臭氧在低浓度下对细菌的杀灭作用不大，因为细菌在低浓度臭氧作用下暴露一定时间，会产生抗体。在较高浓度时，对橡胶、塑料等高分子材料。④一些企业进行了将臭氧应用于工衣、铝塑盖灭菌的试验，从无菌培养的情况来看，臭氧只能起到消毒作用，根本不能达到灭菌效果。⑤用空气作原料来生产臭氧时，会产生少量的氮氧化合物，对冻干机有较大腐蚀性。

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