使用高剪切湿法制粒工艺充分发挥Delta晶型甘露醇的优势

默克工艺解决方案

2022/04/06 11:13

前言

药用辅料是影响最终制剂质量的重要因素，包括制剂的稳定性、安全性、制剂性能以及生物利用度。近年来，甘露醇因其具有低吸湿性、良好的可压性和安全性等特点，越来越广泛被用作片剂的填充剂。甘露醇至少有三种不同的晶型；α、β和δ晶型，其中β晶型是最稳定的晶型。

在湿法制粒过程中，δ晶型甘露醇转变成β晶型，转晶后其形态发生了变化，比表面积[1]显著增加。

与β晶型甘露醇相比，使用δ晶型甘露醇处方的溶出速率得到了显著地提高。溶出速率与比表面和孔隙体积有关。δ晶型甘露醇湿法制粒后颗粒的比表面积和孔隙率显著地高于β晶型甘露醇制得的颗粒.

此外，原料药与δ-甘露醇混合后共制粒的表现明显比相应物理混合物的表现好。这是因为共同制粒后物料的润湿性更好，同时药物在甘露醇[2]中的分散度更高。

本研究对比了不同的湿法制粒工艺(z型捏合、低剪切和高剪切制粒)对δ晶型甘露醇湿法制粒后片剂性能的影响。

实验方法

Parteck® Delta M (Delta polymorph甘露醇) 由德国Merck公司提供。

使用Glatt Mezcladora GLT MAV-10 (Glatt，Binzen Germany)湿法制粒设备进行高剪切制粒。预混2 min后，以25 g/min的流速加入去离子水，然后制粒10 min。对湿物料整粒后（孔径为1.5 mm），将湿颗粒在真空烘箱 (50 °C, 100 mbar) 中干燥48 - 72小时。

使用Hobart 混合机进行低剪切和Z-型捏合混合制粒(Hobart，Offenburg，Germany)。预混1分钟后，通过漏斗缓慢加入去离子水，并制粒10分钟。对湿物料整粒（孔径为1.5 mm）后在流化床中 (Uni Glatt；Glatt Binzen，Germany) 干燥。

干燥后的颗粒加入1.5% Parteck® LUB MST(硬脂酸镁)进行总混，使用Korsch EKO-DMS单冲压片机(Korsch，Berlin，Germany) 对总混物料压片。使用11 mm平斜冲；主压力分别为5、10、20、30 kN；片重400 mg。

结果和讨论

采用3种不同制粒方法，同时改变水的用量 (去离子水: 5%、10%、15%、20%、25%、30%)对δ-甘露醇的湿法制粒工艺进行优化。晶型转变的分析结果显示，需要加入至少10%的水才能到确保80%以上δ晶型转变成β晶型(图1)，从而获得显著增加的表面积和良好的压片性能(图1 B和C)。增加水的用量至20%，不稳定的α晶型的量可以降低到1-5%以下。

将不同制粒方式获得的物料进行压片，结果表明，高剪切湿法制粒工艺制备的片剂具有非常好的性能(硬度高、崩解时间短、脆性低、出片力低)。

这一现象是由于高剪切制粒获得的物料具有优良的粉体/颗粒特性：更小的休止角和更高的堆密度，如图1B和C所示。

另一个重要的原因是，δ-甘露醇在高剪切制粒后具有独特的表面结构，如图2A所示，其具有典型的独特细棒状和针状结构。而在其它两种湿法制粒方法中没有观察到这种独特的结构（图2B和C）。这种细棒状和针状的微观结构被认为是压片得到优异片剂性能的重要原因。

同时，这些细棒状和针状微观结构增加了颗粒的比表面积，从而有利于加快片剂的溶出。

结论

高剪切制粒是一种能够充分利用δ-甘露醇独特性能的理想的制粒方式。制粒过程中水的用量对晶型转换和片剂性能具有显著的影响。

总的来说，δ-甘露醇在湿法制粒过程中会从δ晶型转变为β晶型，该转晶过程伴随着比表面积的显著增加。同时实验结果表明，高剪切制粒过程中加水量达到20%时，可以制备具有优异流动性的颗粒，以及优化的片剂性能。

参考文献

[1] Yoshinari T., Forbes R. T., York P. and Kawashima Y. (2002). “Moisture induced polymorphic transition of mannitol and its morphological transformation.” Int J Pharm 247(1-2): 69-77

[2] Könnecke T., Moddelmog G., and Langguth P. (2012). “Influence of beta and delta mannitol on dissolution of low soluble fenofibrate.” Poster presentation at American Association of Pharmaceutical Sciences, Annual Meeting and Exhibition

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