导读:结合单细胞基因表达谱和 T细胞受体序列,研究者系统刻画了肿瘤浸润性T细胞的异质性和动态性,并系统比较了癌症类型之间的异同。
CD8+ T细胞是杀伤癌细胞的最主要细胞类群。肿瘤浸润T细胞中含有应答肿瘤抗原的T细胞。然而伴随着肿瘤发生过程,这些T细胞经常分化为功能失调状态,即T细胞耗竭。调节肿瘤浸润T细胞的治疗方法已经取得了显著的临床效果,但在不同癌症类型之间差异很大。越来越多的证据显示不同癌症类型的微环境对塑造T细胞的组成和状态发挥着重要作用,但迄今为止仍然缺少对不同癌症类型的T细胞的系统比较。单细胞转录组测序 (scRNA-seq) 已成功应用于精细的表征多种癌症的肿瘤微环境,包括肿瘤浸润T细胞。
2021年12月17日,北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)张泽民课题组联合北京大学肿瘤医院季加孚、步召德课题组以及北京大学第三医院,在Science上发表了题为Pan-Cancer Single Cell Landscape of Tumor-Infiltrating T Cells的研究论文。结合单细胞基因表达谱和 T细胞受体序列,研究者系统刻画了肿瘤浸润性T细胞的异质性和动态性,并系统比较了癌症类型之间的异同。
利用单细胞测序和生物信息技术,研究者之前对三个癌种,即肝癌、非小细胞肺癌和结直肠癌完成了T细胞单细胞水平的研究。为了更好地了解肿瘤浸润T细胞的全貌,了解癌种间的共性和特殊性,本研究收录了更多的癌症类型,包括骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食道癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌,并广泛收集国际上已发表的类似数据。本研究通过创新生物信息方法,校正混杂因素和批次效应后,有效整合了不同实验平台和实验室来源的数据,从而构建了系统的单细胞水平的泛癌症T细胞图谱,图谱最终涵盖了来自21种癌症类型的316名患者的397,810高质量T细胞数据。
本研究一共识别出17个CD8+T细胞类群和24个CD4+T细胞类群。所有T细胞类群都能在至少80%的癌种中找到。比较癌、癌旁组织和外周血的T细胞组成,可以看到明显的差异。外周血的CD8+T细胞由初始T细胞和终末分化效应T细胞主导。癌旁组织则出现较多的记忆T细胞,而癌组织中出现特有的耗竭T细胞。基于香农熵的多样性指数也定量地表明,从外周血到癌旁组织再到癌组织,T细胞组成的多样性逐渐升高。类似的,CD4+T细胞组分的多样性在癌组织中也最高。在癌组织中丰度最高的CD4+T细胞为TNFRSF9+Treg,且其显著高于在外周血和癌旁组织中。这些结果表明,肿瘤微环境明显地重塑了T细胞的状态。
研究揭示了 T 细胞亚群的异质性、分化谱系及其与肿瘤生物学特征的关联。对于 CD8+ T 细胞,研究者分别通过效应记忆T细胞和组织驻留T揭示了T耗竭的两种常见主要途径,以及它们在不同癌症类型中的偏好。研究者还提出了表达干扰素刺激基因的 T 细胞作为 T 细胞耗竭的中间状态。对于 CD4+ T 细胞,研究发现肿瘤中的两种T滤泡辅助细胞,并进一步发现其与肿瘤突变负荷相关,提示了肿瘤细胞如何塑造肿瘤微环境。根据肿瘤浸润T细胞的组成,癌症患者可以分为末期耗竭 CD8+ T 细胞占比高与组织驻留记忆 CD8+ T 细胞占比高的两个组群。基于T细胞的肿瘤免疫分型为理解肿瘤浸润T细胞的总体特性提供了一个参考,也将进一步指导开发新的癌症免疫疗法和病人分层。
T细胞单细胞图谱的主要发现
北京大学前沿交叉学科研究院博士毕业生郑良涛、生命科学学院博士生秦世尚、前沿交叉学科研究院博士后司雯为该论文的并列第一作者,北京大学BIOPIC和生命科学学院张泽民教授、北京大学肿瘤医院季加孚教授和步召德教授、百奥智汇胡学达博士为该论文的共同通讯作者。
来源于:BioArt
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