【科学前沿分享】Cell Rep丨中山大学陈克冰团队揭示细胞核HMGB1对T细胞的调节及抗肿瘤免疫中的作用机理

HMGB1（高迁移率族蛋白B1）已被广泛研究，是一种具有分泌细胞因子功能的损伤相关分子模式。然而，它对T细胞的调节，特别是在细胞核中的功能，尚未阐明。

2024年8月7日，中山大学陈克冰团队在Cell Reports 在线发表题为“Nuclear HMGB1 i critical for CD8 T cell IFN-γ production and anti-tumor immunity”的研究论文，该研究使用条件性敲除（HMGB1-f/f；CD2-cre）小鼠，发现HMGB1增强了CD8 T细胞而非CD4 T细胞的增殖和干扰素γ（IFN-γ）表达。

值得注意的是，核内（而非分泌内）的HMGB1通过直接调节Eomes（IFN-γ的转录因子）的活性来支持CD8 T细胞中IFN-γ的表达。功能研究表明，HMGB1在体外和体内促进CD8 T细胞的抗肿瘤能力。最后，肿瘤环境白细胞介素7通过CD8 T细胞中的脂肪酸氧化促进HMGB1和IFN-γ的产生。总的来说，作者确定了核HMGB1在CD8 T细胞分化中的作用，并证明它在CD8 T细胞的抗肿瘤程序中发挥重要作用。

CD8 T细胞在肿瘤免疫中起着关键作用。自从免疫检查点阻断(ICB)和嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法应用以来，许多癌症患者从中获益，这进一步证明了CD8 T细胞在肿瘤免疫中的重要性。在CD8 T细胞的效应分子中，干扰素γ(IFN-γ)是最重要的因子之一，它被发现可以消灭肿瘤细胞，有助于癌症免疫监视。研究发现，IFN-γ通过多种机制控制肿瘤生长，包括直接杀死肿瘤细胞、募集Mϕ或增强肿瘤细胞中主要组织相容性复合体I类的表达。肿瘤内单细胞分析表明，CD8 T细胞和IFN-γ在控制癌症进展中起着关键作用。

因此，研究IFN-γ在CD8 T细胞中的调节对于了解防御或摧毁癌细胞至关重要。之前已发现T-bet和Eomes都是我们小组中CD8 T细胞以及γδT细胞中IFN-γ的重要转录因子。最近，通过质谱(MS)对Eomes相互作用组的研究发现了许多与Eomes结合的因子，表明IFN-γ和效应子能力在CD8 T细胞中可能起调节作用。值得注意的是，HMGB1被发现与Eomes结合，表明HMGB1（高迁移率族蛋白B-1）在调节CD8 T细胞功能方面发挥作用。

HMGB1是多种细胞类型中的DNA结合蛋白。重要的是，当受损细胞或组织释放可溶性HMGB1时，该蛋白质被发现充当细胞因子或DAMP（损伤相关分子模式），激活某些受体，包括Toll样受体4(TLR4)、TLR2和RAGE，以传递下游促炎信号。我们之前的论文表明，在脊髓损伤中，神经元产生HMGB1，促进局部炎症，并升高一系列促炎细胞因子，导致神经功能障碍的发病机制。HMGB1作为DAMP的功能已在许多疾病中得到广泛研究。然而，在HMGB1释放之前（驻留在细胞核中）的调节尚未得到很好的研究。虽然发现HMGB1有助于脐静脉内皮细胞的衰老，但详细机制仍不清楚。此外，T细胞内在HMGB1的调节，尤其是核HMGB1在T细胞中的作用，尚未见报道。

Eomes结合HMGB1在CD8 T 细胞中表达，并与IFN-γ表达相关（图源自Cell Reports）

HMGB1还被发现能调节肿瘤免疫。作为一种细胞因子，HMGB1在调节Mϕ和MDSC以及树突状细胞方面发挥着重要作用，进而影响了免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用。然而，之前对HMGB1的研究发现，它主要作为一种细胞外细胞因子来激活细胞膜受体，而对核HMGB1在肿瘤免疫中调节免疫细胞的作用了解甚少。此外，调节HMGB1表达或功能的信号通路仍然难以捉摸。白细胞介素7(IL-7)被发现是CD8 T细胞稳态的重要调节剂，并通过维持甘油转运和脂肪酸酯化以及甘油三酯的合成和储存来调节肿瘤免疫。IL-7或脂肪酸代谢是否位于HMGB1的上游在很大程度上是未知的。

在本研究中，作者使用条件性敲除(cKO)小鼠(HMGB1-f/f;CD2-cre)，发现HMGB1对CD8 T细胞维持和IFN-γ产生至关重要，有助于抗肿瘤功能。重要的是，核HMGB1而非细胞因子形式与Eomes结合并促进IFN-γ表达。IL-7通过脂肪酸氧化促进HMGB1表达，进而支持必需的IFN-γ产生和肿瘤控制。因此，作者的研究创新性地发现了CD8 T细胞中的IL-7-脂肪酸氧化-核HMGB1-Eomes-IFN-γ通路，有助于肿瘤免疫知识，并可能应用于癌症免疫治疗。

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