国内溃疡性结肠炎(UC)治疗研究进展|流式、显微镜、NGS等助力

仅在2024年7月份，国内就有来自中国科学院过程工程所、清华大学以及中国科学院上海药物研究所的科研团队针对溃疡性结肠炎治疗药物各自发表研究成果见刊，笔者特别整理供大家学习了解。

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性炎症性肠道疾病，其特征是长期炎症，临床表现包括腹泻、粪便中带黏液或血，慢性患者患结直肠癌的风险增加。在全球发病率日益上升，尤其是在亚洲和非洲等许多新兴工业化地区。目前可采用手术的方法或使用皮质类固醇、氨基水杨酸和抗生素等传统药物治疗UC，但这些药物存在严重的不良反应，且成本较高，只能在短期内缓解病情，无法实现疾病治愈和长期的预防。

在临床上，阿米洛利类药物用于治疗轻至中度UC患者，但30%的患者要么完全没有反应，要么随着时间的推移逐渐失去临床疗效。虽然糖皮质激素可以缓解中至重度UC患者的症状，但由于副作用的风险，它不是长期解决方案。鉴于上述不令人满意的治疗结果，15%的UC患者（诊断后20年内）不得不接受结肠切除术。因此，研究人员一直在寻求治疗UC的高效新方法。

氧化应激是UC干预的关键致病因素

研究发现，氧化应激是UC干预的关键致病因素。作为氧化应激的关键信号分子，过量的活性氧（ROS）可触发炎症级联反应，降低ROS水平已被证明有能力恢复氧化还原稳态并预防许多炎症性疾病的恶化。对于溃疡性结肠炎患者来说，他们的肠道微环境活性氧（ROS，Reactive Oxygen Species）较高，这会引起免疫紊乱。

研究涉及技术手段

流式细胞仪、共聚显微镜、PCR、NGS、小动物活体成像技术、类器官技术等

  发表期刊：Cell Host & Microbe

  论文题目：Engineered probiotic ameliorates ulcerative colitis by restoring gut microbiota and redox homeostasis

  研究团队：中国科学院过程工程所生物药制备与递送重点实验室马光辉院士/魏炜研究员团队与北京大学第一医院崔一民教授团队合作

该研究基于机器学习和临床发现，证实了溃疡性结肠炎（UC）患者乳杆菌丰度降低，氧化应激增加，这与炎症严重程度相关，在此基础上设计并创建了嵌合硒点的工程化益生菌制剂，通过协同恢复肠道菌群稳态和氧化还原稳态，安全高效地改善溃疡性结肠炎的症状。

益生菌是溃疡性结肠炎 (UC) 的潜在治疗方法，但其疗效经常受到限制黏附和活动的胃肠道疾病的影响。在这里，我们使用机器学习和生物信息学来确认 UC 患者的乳酸杆菌属患病率降低，氧化应激增加，这与炎症严重程度相关。因此，团队开发了一种基于益生菌的治疗方法，可协同恢复肠道氧化还原和微生物群稳态。干酪乳杆菌 (Lac) 被诱导形成细胞周膜，为超小但高活性的硒点 (Se-Lac) 的空间受限结晶提供多糖网络。口服后，嵌入硒点的细胞周膜可有效增强乳酸细胞的胃酸抵抗力和肠黏膜粘附性。在病变部位，硒点可清除活性氧，而乳酸可调节肠道微生物群。在多种小鼠模型和非人类灵长类动物中，这种疗法可有效缓解炎症并减少结肠损伤，因此有望成为 UC 治疗药物。

相关论文信息：https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(24)00287-7

  发表期刊：Science Advances

  论文题目：“Two-birds-one-stone” oral nanotherapeutic designed to target intestinal integrins and regulate redox homeostasis for UC treatment

 研究团队：清华大学黄龙是第一作者，清华大学邢新会教授、张灿阳副教授和王怡助理教授担任共同通讯作者。

该团队研发出一种“一石二鸟”的口服纳米药物，它能精准靶向、并能有效调控病灶免疫微环境，从而让溃疡性结肠炎得到快速、安全的治疗。本次设计的靶向递送体系分为两个核心模块——活性氧清除模块与靶向模块。这两者彼此相辅相成，能够实现体系靶向炎症部位和原位清除活性氧的双重功效。

在机制研究上，他们从免疫调控和肠道环境调控两方面，揭示了治疗溃疡性结肠炎的深层机制。结合流式细胞术、Confocal、聚合酶链式反应等分子生物学手段，以及结合 16S 和代谢组学等生物信息学分析技术，课题组将两方面机制通过肠道代谢物联系起来。借此找到了调控免疫、以及修复肠屏障的关键菌群和关键代谢物，系统性地揭示了益生菌治疗溃疡性结肠炎的机理机制。从而为益生菌体系的设计、胃肠道疾病以及免疫紊乱类疾病的治疗，提供了新思路和新方法。

设计高效的口服纳米治疗剂，具有针对胃肠道炎症部位的特定靶向功能，用于治疗溃疡性结肠炎 (UC) 是一项值得关注的挑战。在此，我们专注于探索一种特定的靶向口服纳米疗法，作为炎症定向定位和氧化还原稳态调节的“一石二鸟”，从而实现 UC 治疗的“一箭双雕”效果。我们设计的纳米治疗剂 OPNs@LMWH（氧化敏感的低分子量肝素 ε-聚赖氨酸纳米颗粒）同时表现出特定的主动靶向作用和治疗效果。我们的结果表明，OPNs@LMWH 具有较高的整合素 αM 介导的免疫细胞摄取效率，并优先在发炎组织中积累。我们还通过改善氧化应激和抑制炎症相关信号通路的激活，同时模拟炎症，证实了其在小鼠结肠炎治疗实验中的有效性。

相关论文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado7438#tab-contributors

  发表期刊：Journal of Medicinal Chemistry

论文题目：The First Discovery of Marine Polyoxygenated Cembranolides as Potential Agents for the Treatment of Ulcerative Colitis

研究团队：中国科学院上海药物研究所天然药物研发中心研究员郭跃伟/李序文团队联合代谢疾病研究中心研究员李佳团队

该研究对海洋软珊瑚中典型西松烷二萜类分子进行了定向挖掘和系统构效关系分析，并对抗炎机制和体内抗溃疡性结肠炎（UC）药效评价做了深入研究，充分展示了海洋天然产物—西松烷内酯可作为治疗溃疡性结肠炎药物的候选分子。

研究人员从中国南海软珊瑚Sinularia pedunculata中分离出31个西松烷二萜（包括21个西松烷内酯），含6个新化合物。值得关注的是，大样本量且结构多样的西松烷二萜为后续系统构效关系分析提供了坚实基础。

为系统研究西松烷二萜的潜在抗炎功效，研究人员测试发现，具有α,β-不饱和内酯的西松烷二萜普遍具有显著的生物活性，而内酯片段是重要的活性来源。此外，C-11位的β取代显示出更好的活性，而在C-4至C-8的氧化对活性帮助不大，甚至可能导致活性丧失。

值得注意的是，化合物8和9表现出最优的抗炎活性，可显著抑制多种促炎细胞因子的转录和分泌。研究团队研究了两者的作用机制，并在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠急性溃疡性肠炎模型中进行进一步探索。结果表明，化合物8和9可以有效缓解结肠炎症，显著降低疾病活动指数评分及H&E组织病理学评分，同时抑制结肠中炎症细胞因子的表达，改善肠道屏障的完整性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00950