医药寻根之旅--阿司匹林的前世今生

艾吉析科技（上海）有限公司

2021/03/12 09:31

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lgc mikromol医药寻根之旅系列推文开播啦！

作为在iso17034体系下生产药物api和杂质的供应者

lgc mikromol医药寻根之旅系列推文

旨在用有趣的语言

探索和概述药物物质的最初来源

并提供更深入的用途，风险和作用机制的研究

本期作为开篇之作

当然要从医药史上三大经典药物之一

百年老药阿司匹林

开始

那么

让我们开始我们的探索之旅吧

阿司匹林（乙酰水杨酸 MM0133.00）可以说是世界上最常用的止痛药，是一种用途极为广泛的药物化合物。虽然阿司匹林最出名的可能是它的镇痛特性，但它也可用于退烧、作为血液稀释剂和非甾体抗炎药（NSAID）。现代前沿研究不断发现阿司匹林的新应用，包括预防和治疗心血管疾病、癌症，甚至COVID-19。

然而阿司匹林的发现，可以说，起始于一场阴差阳错的误会。

阴差阳错中摸索

人们最早认识阿司匹林可以上溯到古埃及时期，公元前5000 年，两河文明(底格里斯河和幼发拉底河) 的石板书中就刻有包括柳树在内的十多种药用植物名。3500 年前的古埃及纸草书也记录了柳树皮可用于消炎止痛。我国东汉的《神农本草经》及明代《本草纲目》中均有柳树皮的用药记载。

然而直至18世纪起，人们才真正开始认识和发现阿司匹林。

18世纪正是欧洲经历剧烈变革的时期，也是欧洲工业革命的开始。战火连绵，加上疟疾肆虐，整个欧洲迫切需要治疗疟疾的金鸡纳树皮，但西班牙垄断了这种只在中美洲地区生长的珍贵药材的贸易，欧洲各国除了忍受盘削，也不断寻求其他替代品。

偶然之下，英国牧师Edward Stone发现晒干的柳树皮能够治疗热病。虽然后来科学证明柳树皮中的有效成分(水杨酸 MM0045.00)与金鸡纳树皮中的有效成分(奎宁)不同，柳树皮中的有效成分只能起到退烧等缓解疟疾症状的作用，并不能真正杀死疟原虫。但正是这样的阴差阳错，才开启了阿司匹林的伟大发现。

法国大革命后，拿破仑与英国争夺世界霸权，英国封锁了大西洋，使得与法国结盟的西班牙中断了南美金鸡纳树皮的贸易。金鸡纳树皮一价难求，但欧洲寒热病(疟疾)却还在继续，科学家们竭尽所能，致力于从金鸡纳树皮和替代品柳树皮中提取有效成分。法国、意大利、德国等科学家相继提取出了尼古丁、番木鳖碱、马钱子碱、咖啡因和奎宁，以及柳树皮中的水杨酸。

由于金鸡纳树皮的稀有，化学家们想尽办法通过化学合成获取奎宁。1857年，18 岁的年轻英国皇家工学院学生Perkin企图用煤焦油合成奎宁，实验失败了，他却意外完成了第一种人工合成的新型染料——苯胺紫，浪漫的紫色染料受到了欧洲各国皇室的喜爱，也激发了德国化学家和商人对合成染料工业的热情，作为第一批合成染料公司，拜耳诞生了。

阿司匹林的诞生

然而，由于染料工业的激烈竞争，拜耳面临经营困难，开始寻求转型，新任当家广揽人才，重用了一大批刚取得博士学位或正在做博士后研究的青年化学家，其中包括了药理处长海因里希• 德雷泽，药研处长阿图尔• 艾亨格伦和青年化学家费利克斯• 霍夫曼(Felix Hoffman)，发明了阿司匹林的“三剑客”。

在拜耳的官方历史记载中，流传着一个很美的故事。

霍夫曼的父亲就长年饱受关节炎疼痛的困扰，不得不长期服用水杨酸驱除关节疼痛，但却有了新的痛苦，水杨酸药物不仅味苦，且由于其是一种中强酸，口感火辣不说，它对胃部的伤害也十分明显，以至于霍夫曼父亲还要忍受呕吐、胃痛等副作用。

孝顺的费利克斯·霍夫曼为了缓解父亲的痛苦，开始了对水杨酸的改造。他注意到，水杨酸的分子结构是由6 个碳原子组成的苯环和连在苯环上的2 个基团——羟基和羧基组成的。当水杨酸羟基基团接触胃壁时，会对胃黏膜产生强烈的刺激，这正是水杨酸对人体产生副作用的原因。霍夫曼设想，如果用乙酰基团取代羟基，把水杨酸上的强酸基团改成弱酸，是不是就可以减轻水杨酸对人体的副作用。遵循这一思路，霍夫曼把水杨酸和乙酸酐放在一起加热回流，最终得到了乙酰水杨酸 (MM0133.00) ——这正是今天阿司匹林的有效成分。

事实上，还有另一种说法，拜耳阿司匹林的真正发明人是霍夫曼当时的上司，犹太化学家阿图尔·艾兴格林。但是由于德国纳粹统治的压迫，阿图尔·艾兴格林被关进集中营，不得不将阿司匹林发明人的头衔拱手让人。

无论如何，拜耳关于其最早的实验记录是霍夫曼写下的，公司官方也承认他发明人的身份。他们将乙酰氯中的 "a "与拜耳从水杨酸中提取的植物Spirea ulmaria中的 "spir "结合起来，确定了一个名字--"阿司匹林"。而"in "在当时只是药品的一个时髦的结尾。拜耳同时申请了阿司匹林的专利和注册商标，并在1899年投产，开启了制药巨头的征程。

合成路径

阿司匹林是通过水杨酸和醋酸酐在酸性条件下进行比较简单的酯化反应合成的。通常使用硫酸作为催化剂，产生阿司匹林和乙酸。

拯救世界的阿司匹林

阿司匹林问世之初，只作为治疗风湿类疾病和消炎止痛的药物登场。真正使它名扬天下的是1918-1919 年的全球性大流感。一战末期，美国对德宣战，并向欧洲大陆派兵。于是，这场起源于美国的流感就随着美国大兵来到了欧洲，在全世界造成逾10亿人的感染。据事后统计，全世界死于这场流感的总人数在一亿上下。

在这次全球性大流感中，阿司匹林大放异彩，有效阻止了大规模的人口灭亡，创造出其彪炳史册的最辉煌的篇章。虽然不能杀死流感病毒，但它退热止痛的作用可以有效缓解流感病人高烧、头痛的症状，减轻病人痛苦，因此迅速获得了人们的青睐。即使1920年冬季大流感销声匿迹，但阿司匹林在幸存者的印象中根深蒂固，成了家家户户居家旅行的必备神药。阿司匹林已经迅速上升为一种文化形象，西班牙作家加塞特称之为“阿司匹林时代”。

但是，随着阿司匹林的广泛应用，它的副作用也愈加凸显，即药物对胃黏膜的刺激作用。尽管与水杨酸相比，阿司匹林出现不良反应的机率低很多，但考虑到服用阿司匹林的人数基数太大，这一现象仍是一个不容忽视的问题。

为了保障战争时期阿司匹林的供应，1041年，英国利高曼公司根据英国医生杜斯韦特的发现，在阿司匹林制备中添加辅料碳酸钙，生产出可稳定保存的可以快速溶解的阿司匹林，解决了残留的阿司匹林对胃黏膜的损伤。

然而，随着对乙酰氨基酚（扑热息痛 MM0042.00）、异丁苯丙酸（布洛芬 MM0002.00）等止痛药的发现与应用，阿司匹林在更新迭代的止痛市场竞争中日渐不敌。

揭示机理，重回巅峰

阿司匹林问世近半个世纪后的1945 年，Rudolf Singer 首先发现行扁桃体切除术的患者应用阿司匹林止痛会导致术后继发性出血发生，其认为阿司匹林可能影响凝血过程。而大量观察也发现，服用阿司匹林的人群，尤其是老年人群，心血管疾病特别是血栓的发生风险降低。

1971年，英国药理学家约翰·范恩 (John Vane) 用实验揭示了阿司匹林抗炎镇痛的机理，也让阿司匹林更加重要的作用——抗凝血公诸于世。为此，1982年，约翰·范恩获得诺贝尔医学奖。

范恩发现，阿司匹林和其他非甾体抗炎药会抑制环氧酶（COX）的活性。COX以两种亚型存在：COX-1和COX-2，它们负责生产前列腺素和血栓素，这两种类型的脂质几乎在人体的每个组织中都能找到。前列腺素负责向大脑传递疼痛和炎症信息，而血栓素则与导致心脏病发作的血液凝固有关。相较于其它其他非甾体抗炎药（如布洛芬和双氯芬酸），阿司匹林的乙酰基可以与COX不可逆地结合，抑制脂质的产生。这种不可逆的结合使阿司匹林脱颖而出，变身预防中风和心血管疾病的“神奇灵药”。

从此，医学界们对阿司匹林的研究层出不穷，阿司匹林的疗效、作用不断被发掘。研究表明其可预防中风，改善老年痴呆认知能力，治疗先兆子痫、牙周炎、白内障、偏头痛，甚至治疗结肠癌等某些癌症。阿司匹林的销售也重现巅峰，尽管有多种药物竞争，阿司匹林全球年消耗量仍达到1500亿片(5万吨) 左右。

心血管疾病

ASPIRIN

有大量证据表明，低剂量(75-325毫克)的阿司匹林对预防心血管事件非常有效。在心脏病发作或中风期间服用阿司匹林可以挽救生命，但存在与脑部或胃部出血相关的风险，导致许多医生对推荐阿司匹林作为预防措施持谨慎态度。关于阿司匹林和预防心血管疾病的研究还在进行中。

癌症

ASPIRIN

虽然没有确凿的证据表明阿司匹林可以预防癌症，但有数千项研究表明，阿司匹林可以降低患癌症的风险。特别是，人们认为阿司匹林可以作为乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的额外治疗方法，而且这种药物的抗炎特性可以帮助防止癌症扩散到身体的其他部位。对风险和益处的研究仍在进行中。

新冠肺炎

SPRING

众多研究显示，阿司匹林可能有助于COVID的治疗。一项在美国东海岸医院进行的回顾性研究发现，那些已经在服用阿司匹林治疗心血管心脏病的患者，其死亡率降低了47%，而被安排使用呼吸机，甚至第一时间入院的风险也降低了40%。牛津大学进行的另一项研究发现，阿司匹林的血液稀释特性可以防止因COVID而常见的血栓引起的并发症。

科学，为了一个更安全的世界

多种适应症的发现，促进了阿司匹林的市场容量和不同制剂的开发，包括包衣丸和非包衣丸、可溶性片剂和咀嚼胶。因此，药物与辅料之间存在着很大的降解反应空间，因此，对各种杂质产品的检测至关重要。

LGC医药标准品一直为您的质控提供全方位的保证，与君携手，同赴卓越。

LGC旗下品牌Mikromol为您供应多种阿司匹林相关杂质，包括十种降解产品。我们的部分产品现在可提供新的25mg包装规格。此外，我们的ISO 17034认证的阿司匹林原料药为您提供了可以信赖的质量，以便进行准确的分析。

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关于作者

Dulcie Phipps：LGC全球助理产品经理，格拉斯哥大学化学硕士研究生，曾在瑞典乌普萨拉大学从事镧系化学研究。随后就职LGC。

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