山中伸弥深入解析调控iPS过程的关键因子let-7

上海信裕生物科技有限公司

2013/11/18 09:20

日前，诺奖得主、京都大学教授山中伸弥等人针对重编程过程中一种关键因子展开了深入研究，揭示出了一种以 let-7 为基础的调控新途径，这一途径能通过促进前分化基因表达抑制重编程因子活性。相关研究论文在线刊登在了近期出版的《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。

人类诱导多能干细胞（human-induced pluripotent stem cells, hiPSCs）分化的各种细胞为细胞转变带来了想象的空间，最初科学家们是通过导入 KLF4、OCT4、SOX2 和 C-MYC 这四种基因，重编程成纤维细胞，使其转变为了干细胞。此后又有一些科学家发现在重编程过程中扮演重要作用的一些作用因子，比如 let-7/LIN-41。

去年一组研究人员在最终变为多能干细胞的细胞中确定了四个很早（在重编程基因传递约 6 天后）就开启的基因 Esrrb、Utf1、Lin28 和 Dppa2，指出它们控制了参与多能性的其他基因的转录。但是其中具体的调控机制还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现 microRNA 的 let-7 家族能通过一种调控途径，对重编程过程产生抑制作用，这个过程涉及到一些前分化（prodifferentiation）因素，比如 EGR1。

抑制人体细胞中的 let-7，能促进重编程达到c-MYC、OCT4、SOX2 和 KLF4 共同作用的结果，而 let-7 的存在则会抑制重编程。

研究人员还发现重编程过程抑制 let-7 ，会导致 let-7 靶标 LIN-41/TRIM71 水平的增加，从而促进重编程，这对于克服 let-7 在重编程过程中的障碍作用具有重要意义。机理研究还表明，LIN-41 能调节许多分化基因，比如说通过结合在 EGR1 同源 mRNA 上抑制其翻译。

这些研究结果共同揭示出了一种以 let-7 为基础的调控新途径，这一途径能通过促进前分化基因表达抑制重编程活性。

山中伸弥研究组一直致力于 iPS 的研究，不仅是这种关键技术在临床上的应用，而且对于其中的细致分子机制，也是其研究组的重点研究对象。比如近期他们提出了重编程过程的一些新观点——指出在人成纤维细胞直接重编程进程中，是成熟过程，而不是启动过程限制了重编程。

研究人员发现在七天内，约有 20% 的转导细胞成为 TRA-1-60 抗原阳性，这也就是人多能性干细胞最具特异性的标志物之一。但是这些新生的重编程细胞中只有一小部分（约 1%）在换板后繁殖成诱导多能干细胞。这些研究数据表明，在人成纤维细胞直接重编程进程中，是成熟过程，而不是启动过程限制了重编程，而且各种重编程作用因子具有各自不同的作用方式。

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