三分之一美国人有睡眠障碍,他们中的许多人靠吃褪黑素缓解。然而,科学家们并不完全理解褪黑素在生物钟中的作用,也就是说,研究人员也不知道褪黑素有没有副作用。
现在,由一个国际团队组成的科学家小组对褪黑素的作用进行了非常必要的研究,为开发受褪黑素影响的健康问题以及治疗睡眠障碍打开了大门。
他们建立了两个细胞表面“受体(receptors)”3D模型,这些受体使人体内部的时钟与昼夜循环同步。
“我们的目标是向其他研究人员提供结构信息,让他们得以设计新的药物化合物或研究患者这些受体突变,”通讯作者、南加州大学聚合生物科学中心Bridge研究所的Vadim Cherezov说。
创建两个褪黑激素受体MT1和MT2的3D图对于理解生物钟是如何工作至关重要。科学家们可以利用这些信息设计能与褪黑激素受体结合的药物分子,并监测其潜在影响。除了改善睡眠之外,还有其他好处。
“这些数据将有助于我们设计只与这些受体相互作用的药物,希望我们能够以更有针对性的方式治疗各种疾病,包括糖尿病、癌症和睡眠障碍,”北卡罗来纳大学医学院药理学教授Bryan L.Roth博士说。
4月24日《Nature》杂志刊登了两篇关于褪黑激素受体的研究报告。
褪黑激素来自“灵魂”
褪黑素是由大脑中心的松果体产生的,哲学家笛卡尔曾将其描述为大脑和身体的“灵魂”。
人类通过靠近下丘脑的松果体对日光变化做出自然反应。随着夜幕降临,腺体产生更多的褪黑素,然后与细胞的MT1和MT2受体结合。黎明前,腺体会降低褪黑素的水平,这表明是时候醒来了。
百分之二
人体内估计有800个受体被称为“G蛋白偶联受体”(GPCRs),MT1和MT2是其中之一。这些受体出现在细胞表面,充当电子邮件收件箱,将信息传递到细胞中,引发一连串的活动。
市场上大约三分之一的药物被设计用来与GPCRs结合。每个受体在调节机体功能方面有不同的作用,其中许多对基本生存至关重要,如饥饿和生殖能力。这些受体的主体在人类嗅觉系统中也存在一些作用——引导味觉和嗅觉。
到目前为止,世界各地的科学家已经获得了这些受体中不到十分之一的结构。MT1和MT2是新的。MT1和MT2受体对包括生殖甚至某些癌症在内的多种过程都很重要。
亚利桑那州立大学生物设计研究所的Wei Liu说:“通过比较MT1和MT2受体的三维结构,我们可以更好地辨别这两种受体之间独特的结构差异,以及它们在生物钟中的作用。有了这些知识,设计只与一个或另一个受体结合,但不同时与两个受体结合的类药物分子就变得容易了。这种选择性结合是很重要的,因为它将减少不必要的副作用。”
这两个受体的结构都是通过在SLAC国家加速器实验室使用一种叫做LCLS直线性连续加速器光源的激光获得的,这种激光使用X射线拍摄运动中的受体原子和分子的停止-工作照片。
“由于晶体的尺寸很小,所以除了LCLS外,在任何地方都不可能进行这些测量,”文章合作者、SLAC国家加速器实验室的科学家Alex Batyuk说。“由于LCLS的极端亮度和短脉冲特点,我们能够收集数十万个晶体图像,以确定这些受体的三维结构。”
原文检索:XFEL structures of the human MT2 melatonin receptor reveal the basis of subtype selectivity
Nature:免疫细胞阻止病毒感染后的肺部愈合
《Neuron》大脑中存储和使用视觉知识的机制
Cell子刊:独特的机制保护胰腺细胞免受炎症的影响
《自然心血管研究》:肥胖和心力衰竭之间的联系
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