Cell Stem Cell：自然界的奇葩蛋白，驯服基因组的“跳跃”序列

上海钦诚生物科技有限公司

2019/05/02 10:38

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瑞士联邦理工学院（EPFL）科学家发现了一个蛋白质家族如何调节基因组中转座因子的活性，从而使它们能够对生长中的胎儿进行遗传性改变。

人类的基因组很迷人。曾经预测含有大约10万个蛋白质编码基因，现在这个数字似乎接近2万个，甚至更少。尽管我们的基因组由大约30亿个单位（碱基对）组成，但其中许多似乎不属于特定的基因，因此它们被认为是遗传学的垃圾桶：字面上称为“垃圾DNA”。

但事实证明，垃圾DNA在协调和调节实际基因的工作中是至关重要的。例如，有一些DNA序列在基因组周围“跳跃”并影响基因表达。这些跳跃单元被称为“转座元件”，它们的数量在一个基因组中估计超过450万。

转座因子通常包含的序列是转录因子的结合位点，而转录因子是调节DNA转录成RNA的蛋白质，标志着基因表达的一步。通过在整个基因组中移动，转座因子更新了转录因子的结合位点库，成为基因组进化的“动力”。

但与此同时，转座因子对宿主也非常危险；它们具有遗传毒性，它们会引起基因突变而使基因功能丧失，导致严重疾病甚至死亡。问题是，在不影响基因调控的前提下，转座因子的基因毒性是如何被控制的？

现在，来自EPFL的Didier-Trono实验室的科学家发现，一个被称为KZFP的蛋白质家族（含有Krüppel相关结构的锌指蛋白）通过驯化嵌入转座元件中的调控序列来充当“关键促进剂”。

当人类胚胎的基因组在精子受精后不久被激活时，转座因子是一个被表达的序列。研究人员发现KZFP蛋白家族能迅速“驯服”这些转座因子，从而在胚胎发生的早期阶段将它们对转录的影响降到低。而转座因子可以在随后的发育和成人组织中发挥作用。通过这种方式，KZFP蛋白通过调控转座元件介导的将控制序列整合到转录网络中，从而在人类基因组调控方面发挥了关键作用。

“我们的研究结果揭示了一个长期被视为自然界奇葩的蛋白质家族是如何将敌人变成朋友的。”Didier Trono说，“他们表明，KZFP蛋白不仅可以将转座因子沉默，而且为了我们的基因组的利益，驯化了它们强大的调控潜力。但我们的研究结果也表明，这一过程的异常将致命地危及人类胚胎发育的早期阶段。”

原文检索：Hominid-specific transposable elements and KZFPs facilitate human embryonic genome activation and control transcription in naive human ESCs. Cell Stem Cell 18 April 2019. DOI: 10.1016/j.stem.2019.03.012

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