除了癌症以外,自噬还和感染性疾病、神经退行性疾病和心脏疾病有关。Salk研究所的Reuben Shaw教授等人2011年发现,缺乏营养的细胞会激活一个关键分子启动自噬,这个分子就是ULK1。
Shaw认为,抑制ULK1可以切断能量补给进而杀死癌细胞。为了了解其中具体的内容,他们筛选了可以抑制ULK1的小分子。可以特异性阻断癌细胞自噬的第一步,有效切断它们的补给线。
这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上。“这项研究开辟了攻击癌症的新途径,我们的抑制剂结合靶向治疗可以发挥最大的作用。”
随着肿瘤的不断生长,癌细胞需要掠夺能量来支持自己的快速发展。自噬原本是细胞回收受损细胞器和蛋白的正常程序,这种程序会被癌细胞利用满足它们与日俱增的能量和代谢需求。
研究人员找到的这个药物在体外和肿瘤细胞内都能靶标ULK1。而且这种药物有选择性,不影响健康细胞。人们可以在此基础上开发治疗癌症的新药。
将筛选出的药物称为SBI-0206965。研究显示,SBI-0206965可以成功杀死多种类型的癌细胞,包括人类和小鼠肺癌细胞,以及人类脑癌细胞。
有一些关闭细胞生长和分裂的癌症药物,会使癌细胞更依赖回收程序,比如mTOR抑制剂。这些癌细胞没有死亡而是进入了休眠状态,能够在治疗停止后复发。“抑制ULK1会切断癌细胞的后路,让现有的抗癌治疗更加有效,”文章的第一作者Matthew Chun说。
研究表明,SBI-0206965和mTOR抑制剂联合使用的确更加有效,杀死了两到三倍的肺癌细胞。在此之前人们也曾通过靶标自噬通路来对抗癌症,不过目前唯一的药物是作用于溶酶体的,而溶酶体处于自噬的最后阶段。而且这样的药物会抑制溶酶体的其他功能,副作用可能比较大。
从这项研究来看,SBI-0206965和mTOR抑制剂的抗癌效果明显好于溶酶体药物chloroquine。
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