天然杀伤细胞(Natural killer cells, NK cells)是免疫系统的重要组成部分,在机体抗病毒和抗肿瘤中发挥重要作用。NK细胞的发育和功能受到细胞因子、活化性受体和抑制性受体等多种信号调控。田志刚教授课题组已发现和证实了多种活化性受体和抑制性受体对 NK细胞发育与功能的调控作用。IL-15是调控NK细胞发育成熟、存活增殖及效应功能的关键分子,目前对IL-15信号通路的负相调控及其对NK细胞成熟与功能的影响研究尚少。
中国科学技术大学生命科学与医学部等处的研究人员发表了题为“IL-17 constrains natural killer cell activity by restraining IL-15–driven cell maturation via SOCS3”,发现IL-17通过上调SOCS3抑制IL-15驱动的 NK细胞成熟,对NK细胞的抗病毒抗肿瘤活性行使负相调控。
这一研究发现公布在8月12日的PNAS杂志上,由田志刚院士课题组完成,第一作者为王学富博士。
这项研究发现,IL-17A-/-、IL-17F-/-、IL-17A-/-IL-17F-/-、IL-17RA-/-等IL-17信号缺陷小鼠含有更高比例和数量的终末成熟NK细胞。同时,这些缺陷小鼠表现出更强的抗肿瘤和抗病毒的能力,且此能力依赖于NK细胞。联体实验、骨髓移植实验及骨髓嵌合实验证实,生理水平的IL-17A即可抑制NK细胞的终末成熟,而持续高表达IL-17A则可更加显著地降低体内终末成熟NK细胞的比例和数量。
体外和体内共刺激实验显示,IL-17A可抑制IL-15介导NK细胞的存活、成熟和增殖。分子机制研究发现,IL-17A并未下调NK细胞表面的IL-15受体而是抑制了IL-15受体信号通路下游的STAT5磷酸化,且该抑制作用是依赖于IL-17A诱导的SOCS3,抑制SOCS3可以阻断IL-17A对STAT5磷酸化及NK细胞终末成熟的抑制作用。
综上所述,该研究发现IL-17A通过上调SOCS3抑制IL-15信号以阻碍NK细胞发育成熟,一方面提示IL-17对于NK细胞的过度活化具有约束效应,以阻止过度免疫应答或维持NK细胞免疫功能的稳态;另一方面也提示阻断IL-17通路,有利于恢复肿瘤或病毒感染时NK细胞的功能不足,有利于基于NK细胞的免疫治疗。该研究揭示了调控NK细胞发育成熟和效应功能的新机制,为基于NK细胞的免疫治疗提供新思路新靶点。
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