阿尔茨海默病的发病既有先天原因,也有后天原因。大约1-2%的患者为早发型,即在40-50岁已表现出相关症状,且发展迅速。这些患者通常有家族史,比如携带APP、PSEN1和PSEN2的突变。
然而,哈佛大学医学院的研究人员近日却发现,一名携带常染色体显性突变PSEN1 E280A的女性直到70多岁才表现出痴呆症状。在深入分析其基因组后,他们发现这名女性还携带了两个拷贝的APOE3 R136S突变,这似乎缓解了PSEN1突变的影响。
这一研究成果近日发表在《Nature Medicine》杂志上,也许对阿尔茨海默病的治疗有潜在意义。通讯作者Yakeel T. Quiroz表示:“这一病例为阿尔茨海默病的治疗打开了一扇新的大门。”
Quiroz及其同事研究了一个几千人的哥伦比亚大家族,其中许多人都携带引起阿尔茨海默病的PSEN1 E280A突变。携带这种突变的家族成员大多在44岁开始出现轻度的认知能力下降,大约在49岁出现痴呆症状。不过,研究人员意外发现,一名女性直到70多岁才开始出现认知能力下降,比其他家族成员晚了近三十年。
在确认这名女性确实带有PSEN1 E280A突变后,研究人员又分析了其外显子组的其他部分,发现她还携带了两个拷贝的APOE3 R136S(APOE3ch)突变。他们通过Sanger测序证实了这一变异,并进一步梳理了她的基因组,发现APOE3ch最有可能是“幕后英雄”。他们还指出,6%的家族成员携带了一个拷贝的APOE3ch。
APOE是与晚发型阿尔茨海默病风险相关的主要基因。尽管APOE3/3基因型被认为与疾病风险无关,但APOE2与较低的疾病风险相关,而APOE4与较高的疾病风险相关。通过神经成像,研究人员发现这名女性有较多的β-淀粉样蛋白斑块,而这正是阿尔茨海默病的标志。不过,她的tau蛋白和神经变性则受到了限制。
在体外研究中,Quiroz及其同事分别在重组APOE3蛋白、APOE3ch蛋白以及无APOE蛋白存在的条件下研究了Aβ聚集。他们发现,与APOE3蛋白相比,APOE3ch蛋白更不易引发Aβ聚集。突变所在的区域具有结合脂蛋白受体和硫酸肝素蛋白聚糖(HSPG)的功能,而他们发现APOE3ch结合肝素的能力有所改变。
研究人员解释说,这表明APOE3ch通过改变对HSPG或其他APOE受体的结合亲和力,从而影响tau病理学和神经变性。他们补充说,与该区域结合的其他分子可能会模仿这种效应。
另一名通讯作者、美国Banner阿尔茨海默病研究所的Eric Reiman表示:“我们希望这一研究成果能够激发APOE相关药物和基因疗法的开发,以便我们能尽快将其用在疾病的治疗和预防研究中。”
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