脂肪过剩导致现代人众多疾病。例如脂肪肝或肝脂肪性变性,通常在人体产生过多脂肪或无法充分有效地代谢脂肪时发生,影响全球约25%的人口。多余的脂肪储存在肝细胞中,在肝细胞中积累并会引起脂肪肝和其他疾病。在刚刚发表在《Cell Reports》杂志上的一项研究中,研究人员首次发现SIRT6蛋白在燃烧脂肪和调节肝脂肪代谢中也起着至关重要的作用。SIRT6蛋白参与调节许多生物过程——例如衰老,肥胖,胰岛素抵抗,炎症和新陈代谢,被视为与长寿有关的蛋白质。
不同寻常的SIRT6
Sirtuins是一个NAD+依赖性脱乙酰酶家族,与酵母SIR2脱乙酰酶同源,在7种哺乳动物脱乙酰酶中,SIRT6被证明调节寿命和各种生理途径,包括胚胎发育、DNA修复、转座子稳定性、碳水化合物、胆固醇和脂肪代谢、炎症、昼夜节律、癌症和衰老。灵长类动物的SIRT6缺失或人类的SIRT6失活突变导致胚胎期死亡,而过度表达SIRT6的转基因(TG)雄性小鼠的寿命延长,且这些小鼠在老年期不易受到与衰老相关的一系列功能障碍的影响。SIRT6参与代谢的许多方面,调节关键代谢途径,如胰岛素样生长因子(IGF-1)和AMP活化蛋白激酶AMPK,葡萄糖代谢也由SIRT6通过抑制HIF1α依赖性转录(包括葡萄糖转运蛋白基因)来控制。SIRT6对新陈代谢的影响,使之成为健康衰老的关键调节因子。
参与脂肪调节
SIRT6蛋白可通过激活另一种蛋白——过氧化物酶体增殖物激活的受体α(PPAR-alpha)的蛋白质来调节脂肪代谢。PPARα是三种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)亚型之一,是肝脏β-氧化的关键转录因子。
PPARα与SIRT6结合并被激活促进脂肪酸β氧化,促进肝脏中脂肪的燃烧。SIRT6失活会显著抑制PPARα信号转导基因表达,从而抑制PPARα调控的代谢通路,降低PPARα诱导的β-氧化及其代谢产物,降低丙氨酸和乳酸水平,同时诱导丙酮酸氧化。SIRT6结合PPARα辅激活因子NCOA2,并降低肝脏NCOA2 K780乙酰化,刺激其以SIRT6依赖的方式激活PPARα。这些协调的SIRT6活动导致全身呼吸交换率和肝脏脂肪含量的调节,揭示SIRT6能够同步各种代谢途径的相互作用,并提示SIRT6维持健康肝脏的机制。
Shoshana说:“ SIRT6不仅可以与PPAR-α结合使用,从而使身体燃烧更多的脂肪并协调肝脏中的脂肪代谢,而且还可以调节与肝脏中脂肪相关的其他代谢途径,例如胆固醇和甘油三酸酯代谢。”Shoshana是巴伊兰大学的博士生,该研究的共同作者。这项研究的主要作者,Bar-Ilan大学的首席作者Haim Cohen教授说:“ SIRT6就像是一个杂技演员,在体内的代谢过程之间保持平衡和协调。” “通过与PPAR-alpha共同作用,SIRT6实际上可以向身体发出“燃烧吧!更多脂肪”的信号。这种共同作用是SIRT6蛋白预防脂肪肝和脂肪性肝疾病、以及防止与肥胖相关的损害的一种方式。”
Cohen及其同事先前的研究表明,增加SIRT6可以延长寿命。为了研究这种蛋白质如何能延长健康寿命,研究人员提高了正常SIRT6的水平,以抵消高脂饮食和脂肪肝疾病中SIRT6的减少。他们采用由卡内基梅隆大学(Carnegie Mellon University)的Ziv Bar Joseph教授开发的计算工具,研究了不同的代谢状态,例如禁食和定期饮食,发现SIRT6的更高表达会导致更多脂肪的燃烧,特别是在肝脏中。
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