1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS后,血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子,称为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α,把T淋巴细胞产生的淋巴毒素(lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。八十年代人们发现其在消耗症中起了重要作用,又称恶液质素。
主要由活化的单核/巨噬细胞产生,能杀伤和抑制肿瘤细胞的细胞因子。促进中性粒细胞吞噬,抗感染,引起发热,诱导肝细胞急性期蛋白合成,促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化,促进细胞增殖和分化,是重要的炎症介质,并参与某些自身免疫病的病理损伤。
TNF的生物学活性
杀伤或抑制肿瘤细胞:TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞(cytolytic action),或抑制增殖作用(cytostatic action)。肿瘤细胞株对TNF-α敏感性有很大的差异,TNF-α对极少数肿瘤细胞甚至有刺激作用。用放线菌素D、丝裂霉素C、等处理肿瘤细胞(如小鼠成纤维细胞株L929)可明显增强TNF-α杀伤肿瘤细胞活性。体内肿瘤对TNF-α的反应也有很大的差异,与其体外细胞株对TNF-α的敏感性并不平行。同一细胞系可能有敏感株和抵抗株如L929-S和L929-R。此外,靶细胞内源性TNF的表达可能会使细胞抵抗外源性TNF的细胞毒作用,因此,通过诱导或抑制内源性TNF的表达可改变细胞对外源性TNF的敏感性。巨噬细胞膜结合型TNF可能参与对靶细胞的杀伤作用。
抗感染:TNF-α可以使中性粒细胞吞噬作用增强,抑制流感病毒的复制及蛋白合成过程,杀伤病毒感染的细胞,并可释放内源性热原质,引起机体发热,从而发挥抗感染的作用;
调节机体免疫功能:TNF-α可调节一些免疫细胞功能,有些自身免疫病,如红斑狼疮、干燥综合征、肾炎等疾病,当患有上述疾病时,TNF-α水平可能会升高。
TNF与临床
近年来已采用TNF基因治疗开始对黑素瘤等肿瘤进行临床验证。值得重视的TNF又与临床某些疾病的发生有关。
1.感染性休克:目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α,引起发热,心脏、肾上腺严重损害,呼吸循环衰竭,甚至引起死亡,其TNF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞,导致炎症、组织损伤和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNF,IL-1活性升高,且与病情程度相关。目前有关TNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有报道认为TNF能促进前凝血酶原活性物质生成,抑制内皮细胞凝血酶调节毒素休克。TNF抗体(抗血清或单克隆抗体)在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。
2.恶液质:TNF-α又称恶液素(cachectin),可诱发机体发生恶液质。
3.TNF与病毒复制的关系:TNF还具有类似IFN抗病毒作用,阻止病毒早期蛋白质的合成,从而抑制病毒的复制,并与TNF-α和TNF-γ协同抗病毒作用。另一方面,TNF诱导HIV-Ⅰ基因在T细胞中表达。TNF和HIV感染的CD4+细胞中活化或诱导NF-κB,NF-κB结合于HIV的长末端重复序列(LTR)的增强子部位,活化HIV基因,可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-α产生增加,血清中TNF-α水平升高。此外,TNF还表现出抗菌和抗疟疾的功效。
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