一、背景介绍
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),也称为集落刺激因子2(CSF2),是一种单体糖蛋白,由多种细胞产生,最初被定义为一种造血因子。它通过分泌巨噬细胞,T细胞,肥大细胞,自然杀伤细胞,内皮细胞和成纤维细胞,其功能如同一个细胞因子。随研究的深入发现其并非调控稳态环境中骨髓细胞生成的关键,而是作为一种炎症因子来调节先天和适应性免疫。
不同于粒细胞集落刺激因子,它特别促进嗜中性粒细胞的增殖和成熟,GM-CSF影响更多的细胞类型,特别是巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。GM-CSF表达失调会导致多器官骨髓细胞数量异常增加,并作用于这些成熟骨髓细胞介导组织炎症。在炎症环境中,GM-CSF主要由Th细胞产生,是沟通T与骨髓细胞间通讯的重要桥梁。
二、功能特性
1.肺巨噬细胞稳态
巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF,参与了前体细胞产生单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性细胞)。GM-CSF在健康人血液中基本检测不到。GM-CSF是肺泡中的一个关键稳态因子,低水平情况下,用于肺泡巨噬细胞的发育和长期维持,在GM-CSF缺失的情况下,产生肺泡蛋白病(PAP), 同时肺部巨噬细胞功能缺陷,增加肺部感染几率。
2.参与炎症
GM-CSF由上皮细胞和白细胞(比如特定Th细胞亚群)等分泌,GM-CSF受体则表达于髓系细胞。GM-CSF在免疫应答中起两个作用:1.将成熟的髓系细胞极化为促炎表型(旁分泌/自分泌功能);2.控制“紧急骨髓生成”,将祖细胞分化为髓系细胞,扩增和动员到炎症部位(内分泌功能)。
活化的髓系细胞分泌活性氧,表达较高水平的促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF)和多种趋化因子(如CCL2、IL-8、CCL17),分别能吸引单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。产生GM-CSF的CD4T辅助细胞(TH细胞)通过激活促炎髓系细胞并将其招募到炎症部位来增强免疫反应。
有人认为GM-CSF是炎症淋巴样细胞和髓系细胞之间的主要通讯管道。
三、GM-CSF与疾病
GM-CSF的异常表达会导致过度的炎症、疼痛、趋化和组织损伤,并促进其他致病细胞因子的产生,“GM-CSF网络”通过持续和过度活跃的炎症反应,促进疾病。该网络是一个正反馈回路,涉及单核细胞/巨噬细胞、TH细胞和邻近细胞群体之间,相互分泌GM-CSF和促炎细胞因子/趋化因子,该网络的细胞因子中最显著的是IL-1、IL-6和TNF,它们已成功地靶向于各种炎症性疾病。
GM-CSF促炎症效应参与了一系列炎症性疾病:如COVID-19 的急性呼吸窘迫,CRS,噬血细胞淋巴组织细胞增生症(PHP),移植物抗宿主病(GVHD),心血管疾病。产生GM-CSF的Th细胞被发现参与了多种自身免疫性疾病。20%的COVID-19会进展到ARDS,病情危重。细胞因子风暴(GM-CSF水平升高,且具有重要作用),炎性髓系细胞大量浸润到肺(特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞),产生类似于巨噬细胞激活综合症。
四、作用靶细胞
1.单核细胞
致病性T细胞(主要是Th)产生GM-CSF可诱导单核细胞的炎症相关基因激活,促进其参与炎性小体形成、炎性吞噬作用、趋化性。同时,单核源性细胞分泌的IL-1β可以返回作用于T细胞,诱导T细胞再表达GM-CSF,形成一个信号强化回路,参与CNS相关炎症。
在肾脏中,由Th1细胞产生的GM-CSF作用于单核源性细胞,促进其产生金属蛋白酶12(MMP12),通过切割肾小球基底膜结构导致组织破坏,加重肾小球肾炎,导致终末期肾病。
2.巨噬细胞
巨噬细胞是GM-CSF最主要靶细胞。在炎症中,T细胞产生的GM-CSF作为“信使”调节巨噬细胞功能,促进巨噬细胞向炎症部位募集和产生IL-1β直接诱导组织损伤。生理稳态的条件下,GM-CSF对肺泡巨噬细胞发育和维持非常重要,GM-CSF受体缺陷型小鼠会表现出严重的肺泡蛋白沉积症。在病毒感染时缺乏GM-CSF也会因缺乏巨噬细胞导致严重的呼吸衰竭。
3.DC细胞
GM-CSF是第一个被发现能够在体外促进单核和造血祖细胞向DC细胞分化的细胞因子,也一直作为DC细胞的体外分化方案。不过稳态情况下GM-CSF表达量极低,正常小鼠模型GM-CSF缺陷并不会对DC细胞生成产生很大影响。
在肺部,GM-CSF除了维持巨噬细胞发育外,还作用于DC细胞驱动Th2/Th17细胞进行抗原提呈递,DC也产生GM-CSF促进中性粒细胞向气道募集诱导产生过敏性气道炎症。因此GM-CSF是慢性哮喘的潜在治疗靶点。
4.嗜酸性粒细胞
GM-CSF可以介导嗜酸性粒细胞迁移,在慢性结肠炎中,增多的嗜酸性粒细胞被认为是驱动疾病的主要因素。GM-CSF还可以促进嗜酸性粒细胞向肺部迁移,与急性过敏性哮喘相关。
5.中性粒细胞
炎症部位产生的GM-CSF可以远程控制造血细胞,促进炎性细胞产生、动员、募集,加剧组织炎症。脊柱关节严重等慢性炎症中,Th产生的GM-CSF会使脾、关节处髓外造血功能增强,导致组织毒性中性粒细胞积聚,促进疾病恶化。
GM-CSF还可以通过旁分泌将循环中的中性粒细胞募集到感染部位,增强机体免疫防御。重组GM-CSF已被用于治疗中性粒细胞减少症,但存在脱靶效应。
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