窄谱红疗仪

p 　　1666年，23岁的牛顿在幽暗房间的护窗板上开了一个小孔，一束太阳光进入并从放置好的玻璃棱镜上传过，诞生了科学史上有名的“人造彩虹”——那束折射到墙上的光不仅是变宽的光点，更是红、橙、黄、绿、蓝、紫排列的彩色光带。牛顿又将这条“人造彩虹”通过反向放置的第二个棱镜重新结合，又变成了白色的光。 /p p 　　基于便携式光谱模块的食品安全检测仪 /p p 　　一直以来遵循着“日出而作，日落而息”的人们，第一次认识到了习以为常的“光”也是一个神秘的复杂体。 /p p 　　随着科学的不断进步与教育的广泛普及，现代的人们早在孩提时代就知道了下雨过后的彩虹并不是天上神仙的“拱桥”，而是由于光线照射到空气中的水滴形成反射和折射后产生的。 /p p 　　人们日常生活中所见的光，是由多种颜色构成的复色光，通过棱镜，或者类似棱镜功能的水滴等分光后显现的就变成了颜色各异的单色光。这些单色光按不同波长(或频率)大小依次排列形成的图案，就是光谱。 /p p 　　光谱分析是人类借助光认知世界的重要方式。地球上不同的元素及其化合物都有自己独特的光谱特征，光谱因此被视为辨别物质的“指纹”。如果说肉眼能看到物质的形状、尺寸等信息，光谱分析则能获取物质的成分信息，帮助我们看清事物的本质。 /p p 　　光谱仪又叫分光仪，是将成分复杂的光分解为光谱线的科学仪器，由棱镜或衍射光栅等构成。通过光谱仪分析不同物质的光谱，可以探查出许多重要信息，比如未知星球的表体信息、钢材和宝石的品质、爆炸物特性等等。 /p p 　　前段时间火爆的纪录片《我在故宫修文物》中就有这样一个例子：描绘乾隆皇帝的母亲崇庆皇太后八十大寿时现场祝寿实景的《崇庆皇太后八旬万寿图》，历经250多年之后非常残破，绢面有缺损断裂，甚至还有霉迹。要想恢复原作风貌，修复时就要了解当时所用的颜料。 /p p 　　科研人员利用光谱扫描仪对古画颜料进行了扫描，提取了古画颜料信息，由此推算出当初绘画所用矿物原料的种类。根据不同颜料产地光谱曲线的差异，科技人员甚至还能反推出颜料的产地——这就为修复选用精准颜料提供了依据。 /p p 　　其实，光谱仪的应用不止于此，光谱仪的研发离我们也并不遥远。有专业调查机构预测，在2015至2021期间，整个光谱仪器市场年增长率为7%，而小型/微型光谱仪的复合年增长率将达11%，2021年市场将达3亿美元。从这些数据可以看出，光谱市场发展前景较好。 /p p 　　伴随我国经济迅速发展，人民生活水平提高，不论是在工业还是生活方面，产品质量愈加受到关注，各类检测需求不断涌现，这就促使光谱仪器的市场逐渐扩大。中科院深圳先进院集成所精密工程中心副研究员林慧博士及其团队就一直致力于光谱仪器的核心器件、仪器的整机设计和应用解决方案的研发。在过去的7年里，他的团队研发的食品安全快速检测仪已经在贵州省食品药品监管部门推广应用 药物质量在线监控系统已在三九皮炎平生产线顺利运行。 /p p 　　林慧博士介绍，光谱仪的应用方向包括食品药品检测、生化检测、环境监测、照明检测、石油化工、航天军工等，关乎我们生活的方方面面。根据检测目标的要求，才能从技术上精准定义最适合的光谱仪器方案。比如有的场合适合用高精度的大中型光谱仪，有的场合适合用便携式或超微型光谱仪 有的样品对光谱分辨率要求高，有的样品对光谱重复性要求高。 /p p 　　光谱仪是如何帮助人们进行检测的呢?以市面上销售的橄榄油、核桃油等高端油品为例，由于这些油营养价值丰富，所以相应价格也较一般食用油更贵，所以有的不法分子在其中掺入其他便宜油种来欺骗消费者，从而赚取利润。如何不通过人的视觉、嗅觉、味觉等感官体验来检测油品是否掺假呢?通过近红外光谱方法有望建立起一套快速有效的评价标准。研究人员将主要的橄榄油品类进行光谱扫描，基于采集的数据建立起标准光谱数据库，在此基础上开发一套定性鉴别或定量检测的化学计量学分析算法和准则。有了这样一个准则，之后的油品检测都可以与此进行比较，鉴别真伪。 /p p 　　从光谱仪的发展趋势来看，实验室级大型光谱仪器的市场已趋于稳定，而工业和生活中的光谱检测应用不断扩大，因此，林慧博士和团队将重点放在适合于现场快速检测的光谱仪器，尤其是便携式光谱仪的研发上。如团队历时一年多开发的多功能食品快速检测仪，其内嵌了便携式光谱仪模块，利用不同化学物质的特征光谱吸收峰，可以在一台机器上实现农药残留、化学添加剂、重金属等多个项目的定量快速检测，从而大大提高了食品监管部门的效率。该产品已经获得广东省计量院校准证书，并在市场上推广应用。再如前文提到的已在三九皮炎平生产线中使用的近红外药物质量在线检测系统，通过对皮炎平乳膏混匀过程中的光谱信号的实时采集和分析，能够监控醋酸地塞米松、樟脑、薄荷脑等三种主药的成分是否在合格范围，从而判断药物是否进行了充分混合。该系统已在华润三九制膏生产线顺利运行，提高了三九皮炎平的生产质量控制水平。 /p p 　　最近，林慧博士和团队关注便携式光谱仪在健康检测中的应用，正在研发面向心脑血管疾病监测的血小板功能检测仪。心脑血管疾病已成为目前全球死亡率最高的疾病，且有越来越年轻化的趋势。服用抗血小板聚集药物如阿司匹林、氯吡格雷等是临床上预防、治疗血栓性疾病的普遍措施，但目前的抗栓药物治疗基本上采用普适原则，从而会引发两个不同方向的问题。一方面，对于约10%的患者而言，抗血小板药物剂量过大，在缺血事件得到控制的同时，出血事件概率增加。另一方面，约有30%的患者会出现用药抵抗，血栓概率增加5倍!通过研发基于散射光谱技术的血小板功能检测仪，可以监测患者的血小板聚集情况，将为个性化科学用药提供依据，也有利于提前发现隐患并进行干预。 /p p 　　随着光谱应用外延的不断扩大，便携式光谱仪也许还不够，能够被更多人使用的超微型光谱仪已经成为产业界与学术界关注的焦点。超微型光谱仪实际上就相当于一个传感器，被誉为“口袋中的实验室”，具有体积小(U盘大小)、价格低廉的优势。只有超微型光谱仪能成功并推广，光谱仪器才有可能跳出仪器的范畴，走进千家万户。目前，只有日本滨松公司在2015年推出了超微型光谱仪模块产品，而我国尚属空白。林慧博士及其团队已经将未来的目标瞄准了超微型光谱仪这一前沿课题，以应用为导向，以微纳技术为核心，力求帮助人们实现日常检测的愿望。比如对一些高端的酒类产品的快速鉴别，由于造假技术越来越“出神入化”，单凭嗅觉和视觉去判断真假已经很困难，但如果只有通过饮用才能判断真伪又“为时晚矣”，超微型光谱仪技术有望为类似场景提供参考依据。此外对于爱美的女士和妈妈，美容类产品和母婴类产品的检测需求也越来越多，超微型光谱仪可以快速检测相关产品的有害成分、也可以测定皮肤健康度等等。 /p p 　　超微型光谱仪本身就是一个高度集成的模块，从技术和成本上都不可能复制购买核心器件再集成的方式，需要从设计、工艺上一气呵成。目前，我国与国际先进水平的差距主要是在基础零部件，因此必须掌握器件技术，包括衍射光栅和微纳工艺，才能建立核心竞争力，为产业化奠定基础。 /p p 　　可以想见，未来，人们携带着超微型光谱仪，能够对食品的营养成分和品质进行快速分析，能够对健康指标进行快速监测，人们的健康就有了科技手段做保障。林慧博士说：“光谱仪器体积越来越小，价格越来越低，应用越来越广，光谱仪器微小型化后，价格会变得非常低廉，总有一天可以走向普罗大众。” /p

“据我了解，中国‘嫦娥五号’月球探测器上也配有小型光谱分析仪，除能分析月球常见的矿物组成，还具有研究矿物风化层水合作用的能力。其探测范围覆盖可见光到中红外光，并分别使用 CMOS（Complementary Metal Oxide Semiconductor，互补金属氧化物半导体）光谱成像、铟镓砷探测器、碲镉汞探测器。而如果利用我们的纳米梁光谱仪，借助其扩展性和移植性，则有望大幅减少探测器种类和数目。除此之外，随着应用目标需求的变更，比如新的工作波段、更大波长范围等，都可通过类似的设计流程，对器件进行快速迭代，充分发挥纳米梁光谱仪的通用化、可定制、灵活性的优势。比如，对于老百姓来说，将来某天去水果摊只需手机扫一下，便可知道瓜是不是保熟。”对于课题组研发的纳米梁光谱仪，华中科技大学武汉光电国家研究中心教授董建绩表示。图 | 董建绩（来源：董建绩）该纳米梁器件具有小尺寸、小模式体积、高 Q 值（衡量电感器件的主要参数）的突出优势，以及结构多样的可调性、对各种集成材料平台的兼容性等性能。除了用作光谱仪以外，它在作为满足集成光子技术发展需求的新型基本单元结构上，同样有较大的应用潜力。此前已经有人使用增益材料结合纳米梁谐振腔实现了室温下的连续激光器，还有人结合石墨烯等二维材料制作出高效的热光调制器。未来有望将这一器件应用到更多的场景，例如发光器件、电光调制器件、力学传感、气相探测等领域。从彩虹到纳米梁器件看似是一个硬件，其背后原理却要从美丽的彩虹说起。“虹”是一种常见的自然现象。通常雨后转晴时，阳光射到空中接近球型的小水滴，产生各种颜色的图谱即自然界的“光谱”。光谱最早是指自然界中的分光图案，后来拓展到整个电磁波段的辐射能量随波长或频率的分布。光谱仪是研究光辐射强度特性随频率变化的光学仪器，它将不同频率的光辐射按照一定规律分开，配合一系列机械、电子、计算机等系统，实现对光辐射的精密测定和研究。光谱分析在现代光学应用中有重要的作用，被广泛应用于工业生产、化学成分分析、环境监测、航天遥感等领域。传统的光谱仪存在结构组成复杂、占用体积大、价格昂贵等劣势，在很多要求便携式设备的应用场合存在限制。而光谱仪的小型化和集成化，可满足各种新兴光谱分析应用的低成本、小尺寸的需求，比如片上实验系统、细胞组织检测分析、乃至移动设备搭载光谱仪等，都是近年来的重要研究方向。一般的微型化光谱仪，都是通过将传统的大型台式光谱仪中的色散元件、或者滤波元件使用集成光子技术小型化后得到的。然而，常见的色散分光型和傅里叶变换型光谱仪，通常需要较长的衍射路径，才能积累足够的光程或光程差，从而分辨不同的光谱分量，故而难以兼得小尺寸和高精度。图 | 级联纳米梁光谱仪工作原理（来源：Optica）光谱计算重建（Computational reconstruction）方法，是近年来新兴的一种光谱仪实现方法。该方法通过计算机辅助计算重建算法，降低了对光谱分光或滤波的严格要求，促使了基于随机结构、量子点、单纳米线等新型光谱仪的涌现。计算重建方法，通过对入射光场和输出通道间的映射进行预先标定，再借助重建算法并使用计算机进行迭代求解线性方程组，从而求出输入光谱。这些基于计算重建方法的光谱仪方案，既具有简单的结构和紧凑的尺寸，同时又表现出更优异的特性。然而，现有方案存在无法根据需求扩展、不够灵活的缺点。例如，在材料加工和集成上，基于精细的材料工程、所获得的材料光谱响应渐变的方案，有着很高的复杂度，由此带来了高成本和低产率，这也导致其较难迁移到其他波段。此外，预校准传输响应也会影响光谱仪的准确率。也就是说，构造一系列具有高度正交性的传输谱，是提高重建光谱性能的关键。在此之前，该团队已经对光子晶体纳米梁谐振腔器件，建立了良好的研究基础和积累，比如应用到光开关[1]、高消光比滤波器[2]、通用模块化光谱仪[3]等。他们发现，纳米梁的传输谱经过热调谐后，可以构成一系列正交的基函数，并且纳米梁单元还具有易于级联扩展的特点，有望解决重建型光谱仪的性能限制问题。图 | 纳米梁单元的热调谐传输谱（来源：Optica）同时，有别于通过材料成分渐变结构获得的光谱仪，该方案是基于结构参数渐变，不仅对不同工作波段具有扩展性和移植性，而且制作工艺与标准 CMOS 工艺兼容，无需精细调节材料组份。因此，课题组将纳米梁谐振腔与计算重建算法相结合，得到了兼顾小尺寸、可扩展、高分辨率的级联纳米梁光谱仪。相比传统的窄带滤波型光谱仪，重建算法使得分辨率突破了谐振峰半高全宽的限制。而相对于其他重建型光谱仪，窄带响应提供了高正交性的预校准基函数，这进一步提高了性能。近日，相关论文以《具有高分辨率和可扩展性的级联纳米梁光谱仪》（Cascaded nanobeam spectrometer with high resolution and scalability ）为题，发表在 Optica（IF 11.1）上[4]，张佳晖担任第一作者，董建绩担任通讯作者。审稿人给予高度评价：“该工作提出的级联纳米梁光谱仪设计方案是非常新颖的，特别是提高了重建型光谱仪的测量分辨率。”并称赞纳米梁结构具有工作波段可扩展性，非常适合发表在 Optica 上。借“光”前行，成就新型光仪器事实上，该团队很早就注意到微型光谱仪这一领域的发展动态。2013 年，耶鲁大学团队就曾经提出一种基于随机结构的光谱仪[5]，成功实现了 0.5nm 窄峰和 0.75nm 间距双峰的重建。2015 年，清华大学、麻省理工学院、加州理工大学的研究人员发表了关于量子点光谱仪的论文[6]。2019 年，英国剑桥大学的学者在 Science 上发表了纳米线光谱仪的工作[7]。这些工作分别提出了不同种类的重建型光谱仪，也为此次研究开拓了思路。2021 年，加州大学圣地亚哥分校的团队提出一种基于分层波导的片上光谱仪，并证明滤波器的传输谱正交性对于提高分辨率是至关重要的[8]。这让董建绩更加深入地思考进一步突破微型化重建光谱仪性能限制的可能性。同时，该团队也注意到，现有的这些重建光谱仪方案使用的宽谱响应基函数存在难以根据实际需求扩展的问题。这一问题也启发了他们对纳米梁光谱仪的研究。本质来看，光子晶体纳米梁是一种一维光子晶体谐振腔，它呈现出和波导尺寸类似的狭窄条状梁。当沿着梁的方向刻蚀周期性的孔，孔中部会有破坏晶体周期性的缺陷。形成的缺陷模式光，会被周围的光子晶体结构约束，仅在缺陷附近形成小模式体积的光场，这就形成了光子晶体谐振腔。由于具有超小的模式体积，纳米梁被视为一种超小型的片上谐振器件，在集成化、微型化应用方面有重要价值，因此也非常适合用作小型化光谱仪的基本单元。图 | 纳米梁单元结构（来源：Optica）于此，该团队希望找到能有效提高分辨率的正交频谱响应，而纳米梁的传输谱完美地具备这个特性。同时，基于设计周期结构尺寸而获得的光子禁带的纳米梁谐振腔不仅易于级联，还可通过改变结构扩展波段，符合他们对可扩展性能的需要。因此，纳米梁是一个符合微型化光谱仪需求的合适器件。为了实现纳米梁光谱仪的设想，该团队制定了“三步走”的研究计划。第一步是空间光谱仪方案。他们将大量纳米梁阵列按照空间排布，通过对空间光进行采集获得不同的频谱响应，结合重建算法设计了空间光谱仪[3]。在这个阶段，课题组对纳米梁的加工工艺进行了探索，包括孔径、波导宽度的工艺误差对谐振性能的影响，为后续工作打好基础。第二步是片上集成化光谱仪方案。引入热调谐以实现超小尺寸，将纳米梁阵列转化为少量级联的单元，通过频率扫描的方式获得高精度测量[4]。研究中，该团队进行了一系列优化设计，还在纳米梁单元引入部分透过结构以实现 Fano 谐振增强，从而进一步提升性能。作为分辨率的表征，他们演示了 0.16nm 线宽的窄带信号以及 0.32nm 间距的双峰信号的重建，还展示了不对称双峰、多峰以及基于3通道级联单元工作的 16nm 宽带信号的重建。图 | 信号重建结果（来源：Optica）第三步是高度集成化光谱仪。“这是未来的目标，就是希望把光谱仪和光电探测器、电路高度集成，实现商用化的光谱分析模块。”董建绩表示。有望用于无人机勘察和宝石鉴定由于具有小尺寸和高性能的特点，级联纳米梁光谱仪有望在各类微型化、便携式需求的光谱分析中得到应用。比如，植被覆盖率是生态环境的重要指标之一。通过将便携式光谱仪集成到无人机上，即可采集目标区域的可见光遥感影像，并通过光谱分析地理类型，获得植被分布情况。不仅可应用于检测植物的物候状态，还可用于估算粮食产量、提供环境政策参考。另外，在宝石考古研究中，由于不同的成因，古代的玛瑙石具有不同的矿物组成、颜色机理、结构特点。而有些宝石出于文物保护价值，无法移动到实验室进行组分分析。便携式的光谱仪就可以很好地解决这个问题。通过对宝石内纤维结构、元素成分的光谱分析，还原出新的历史信息。再比如，蔬菜、水果等农产品的成熟度，对农业采摘、市场交易、长途运输等具有重要的意义，而成熟度较好的水果会在某些波段（通常是红外）具有特定的光谱特性。对于微型化光谱仪来说，它可利用这一特点检测水果是否成熟，甚至帮助量化采摘、销售、保存的最佳时间。某些水果的水分、糖含量、坚实度也可以反映在光谱特性中，这都可以通过便携式光谱仪设备进行检测，具有成本低、快速、方便的特点。此外，得益于纳米梁是一种能带工程器件，可充分发挥其可扩展、可移植的灵活性优势，组装成适用性更广泛的其他商业产品，有望应用在更多集成化、便携式的使用场景中。与人交谈一次，胜过闭门劳作未来，该团队主要有两方面打算。一方面希望实现集成片上功率探测的完整芯片化光谱分析系统，借此达成工程化应用，进一步开发出相关产品，实现一定的演示功能，并希望和有兴趣的公司开展合作。另一方面，在基础研究上，从不同的能带结构设计出发，开发出不同波段需求的光谱仪。董建绩表示，每当遇到实际问题或工作难点，大家总能集思广益、寻找办法。他说：“我常跟大家讲，与人沟通是提高自己的一种有效方式，是一个团队行稳致远的重要基石。沟通不仅体现在老师对学生的引导，还有学长与学弟的传承，更有成员与成员间的探讨。这个项目攻关历时 9 年，期间培养了 3 个博士生，而且攻关仍在继续。列夫托尔斯泰曾说过，‘与人交谈一次，往往比多年闭门劳作更能启发心智。’我想在今后的科研道路上，我们应当继续保持这种良好的习惯。”-End-参考文献：1、Opt. Lett. 45, 2363-2366 (2020)2、Opt. Lett. 46, 3873-3876 (2021)3、ACS Photonics 9, 74-81 (2022)4、Optica, 9(5), 517-521.(2022)5、Nature Photon 7, 746-751 (2013)6、Nature 523, 67-70 (2015)7、Science, 365, 1017-1020 (2019)8、Nat. Commun. 12, 2704 (2021)

窄治疗指数药物及其合理使用作者：郭瑞臣（山东大学齐鲁医院，山东，济南，250012） 摘要 药物效应的产生、强弱与给药剂量和体液浓度有关，较大剂量、较高血液浓度可产生更强药理效应。窄治疗指数药物更易因剂量过低导致无效治疗，剂量过大产生毒性治疗，使治疗失败。加之种族和个体间可能存在的药动力学和药效学差异，临床更须选择正确的给药方案，用药期间监测药物血浓度，密切观察患者血压、血糖等效应指标和提示终止剂量或终止治疗的轻微毒性。本文旨在详细讨论窄治疗窗药物的种类、特点及合理使用，为窄治疗指数药物的临床合理使用提供依据。【关键词】 窄治疗指数；治疗药物监测；药动学；药效学药物效应的产生、强弱与给药剂量有关，与体液浓度有关。较大剂量可产生较高血液浓度，获得更强药理效应。临床实践中，常因剂量过低发生无效治疗，剂量过大产生毒性治疗，导致治疗失败。加之有些药物，无效治疗与毒性治疗的剂量或浓度范围窄，存在种族和个体间的药代动力学和药效动力学的较大差异，更须选择正确的给药方案，即正确的给药间隔、频率、途径，避免无效治疗和毒性治疗。本文将详细讨论窄治疗窗药物的概述、种类、特点及合理使用，最大程度预防或避免无效药物治疗。1. NTI相关术语治疗窗（therapeutic window），为产生期望效应的最小有浓度与产生期望效应的最大有浓度的浓度范围，也可以治疗指数( therapeutic index, TI)表示，药物半数致死量（LD50）与半数有效剂量（ED50）的比值。临床常用药物的TI＞1，多在2-6000间。不同国家由于文化背景不同，造成NTI 术语的多样性。美国联邦政府法规（Code of Federal Regulations，CFR）将TI≤2的药物定义为窄治疗指数药物（narrow therapeutic index drugs, NTIDs），即LD50和ED50数值相差小于2倍，或最低中毒血浓度和最低有效血浓度相差小于2倍。日本药品食品安全局（PFSB）也称窄治疗指数（narrow therapeutic index，NTI）为窄治疗范围（narrow therapeutic range）；加拿大卫生部（Health Canada，HC）则用临界剂量（critical dose）表示，其他还有窄治疗窗（narrow therapeutic window）、低治疗指数（low therapeutic index）等[1]。尽管不同国家或地区对窄治疗指数药物定义不同，但含义相同，指药物剂量或药物血浓度的较小变化即可引起剂量和血浓度依赖性的严重治疗失败或不良反应，表现为持续、不可逆或危及生命的不良反应，导致住院、致残，甚至死亡。其注册、监管、使用也日益引起药品注册机构和医疗机构医生、药师、护士、患者等相关各方重视。2．窄治疗指数药物（NITDs）目前尚缺乏完整统一的NITDs目录，已有目录也大多基于仿制药注册的“特定药物的生物等效性指导原则”等效区间设置和确定、受试者例数选择、试验方案设计，而非基于指导窄治疗指数药物临床合理使用。加拿大DrugBank 数据库，列出75 个NTIDs，日本列出华法林、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、环孢素、茶碱、格列齐特，以及抗肿瘤药等37 个NTIDs。美国列出华法林、他克莫司等，已定期开展NTIDs 的筛选论证。国外一些专业工具书及文献，将胰岛素、咪达唑仑、三唑仑、美托洛尔、普罗帕酮、秋水仙碱、奎宁、西沙比利、硫达利嗪以及抗肿瘤药多西他赛等列为NTIDs。中国尚未发布NTIDs目录，但相关书籍、文献有不同程度的收录，品种大同小异[2]。3．NITDs的特点首先，NITDs极易产生无效治疗或毒性治疗。 NITDs为LD50和ED50差值，或最低中毒血浓度和最低有效血浓度差值小于2倍的药物，有效剂量与毒性剂量（或效应血浓度与毒性浓度）接近，给药剂量或血浓度的微小变化，便极大可能，或极易导致严重治疗失败，即无效治疗或毒性治疗。已知，氨茶碱不良反应发生率和严重性与其血浓度密切相关，血浓度增加，不良反应的发生率严重性增加。血浓度24h内＞100μg /mL（急性），或 24h后＞30μg / mL（慢性），极可能发生潜在的不可逆脑损伤、致死性心律失常、惊厥性发作和死亡风险[3]。其次，NITDs更易受种族差异或个体差异的影响。已知药物代谢酶、转运体、靶受体基因存在多态性，不同基因型个体存在相关药物机体吸收、分布、代谢、排泄的差异，即药代动力学的差异，或存在药物作用靶点或受体敏感性的差异，即药效动力学的差异。丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥1098例次的监测结果显示，标准给药剂量、标准给药方案，血浓度达标率（位于治疗窗内）分别为42.6、64.6和37.6[4]。华法林基因相关基因CYP2C9和VKORC1存在明显多态性，CYP2C9*1*1/ VKORC1AA、CYP2C9*1*1/ VKORC1GA、CYP2C9*1*3/ VKORC1AA分别为66.67%、18.75%和 14.58%，而基于基因型检测结果实施的华法林治疗，INR达标率（1.5-2.5）明显高于未进行基因检测患者（p＜0.05）[5]。再次，NITDs常规使用应进行密切监测[6]。开展基于药动学(PK)浓度检测、基于代谢酶、转运体的传统和现代的治疗药物监测，如抗排异药、抗癫痫药、抗心律失常药的血浓度检测；或开展影响药物效应靶受体，如华法林敏感基因VKORC1基因，三环类抗抑郁药5-羟色胺转运蛋白基因等，以及显示效应强弱的药效学(PD)指标如监测血降血糖药的血糖、尿糖、血胰岛素、降血压药的血压、凝血和抗凝血药的凝血酶原、国际标准化比值（INR）、降血脂药的血脂等。的治疗药物监测（TDM）,或密切观察、关注提示终止治疗或降低剂量的轻微毒性，如抗痛风药的口唇麻木、抗风湿性疾病、风湿热药的水杨酸类的恶心、呕吐、解痉药阿托品的口干等。NITDs应实施基于药动学或药效学监测数据的个体化药物治疗，以降低药物的个体差异，降低变异水平。临床药物选择、给药方案包括给药剂量、频次、间隔调整须十分谨慎。用药期间，医生、护士、药师甚至家属、患者，应予以更密切观察、监护、关注。4. NITDs的合理使用避免无效治疗和毒性治疗。对于癫痫、抑郁症、精神分裂症、免疫抑制、心血管疾病、心力衰竭和心房颤动、哮喘和支气管痉挛、抗凝，如果药物浓度低于最低治疗浓度，则导致难以接受无效治疗。如果药物浓度高于最低毒性浓度，则出现严重毒性。不同国家或地区，通常针对NITDs，以黑框警告，或以醒目黑体字黑框提醒医师和患者药物使用过程中可能会发生严重的或威胁生命的不良反应或其他潜在安全性问题。管控安全风险。一项住院患者NTIDs风险管理的研究显示，总计827例患者、7154次用药，非NTIDs发生药物相关事件（drug related problems）占比18.56%,远低于NTIDs的39.63%，以剂量不适、发生相互作用、需进行治疗药物监测更多见，风险比为0.20和 0.50（p＜0.001） [7]。另一项200例患者、1976次用药，非NTIDs发生药物相关事件占比10.5%,远低于NTIDs的16.9%，以剂量不适、发生相互作用、需进行治疗药物监测更多见，风险比为0.08和 0.22（p＜0.001）[8]。国内NTIDs的临床使用同样存在不安全、潜在风险，也须严格把控。 避免不同商品名替换。有国家警示，癫痫患者切换不同商品名抗癫痫药（卡马西平、丙戊酸钠等）,癫痫复发风险增加30%，医生建议患者保持稳定的厂商产品[9]。6例稳定期肝移植受者，改用其他商品名MMF后，新发胃肠道不良反应，皮疹等不良反应，停用或重新改为原商品名MMF后，不良反应消失[10]。2例肾移植受者，改用其他商品名MMF后，血浓度上升，出现腹泻。2例肾移植受者改用其他商品名MMF后，血清肌酐上升，均出现急性排斥反应[11]。一项对比房颤患者不同商品名华法林切换出血/血栓风险的回顾性研究，总计37,756例，分为原研组（4468，11.8%），仿制药组（20,292， 53.7%）转换组（12,996，34.4%），结果显示，不同商品名华法林间相互切换使用，显著增加出血和血栓风险（P≤0.001）[12]。如表1所示。 表1不同商品名华法林切换出血和血栓风险比较华法林替换方案出血风险比率（N=1614）血栓风险比率（N=1689）风险比95%CIp风险比95%CIp一直用原研11原研 仿制药1.511.17-1.930.0011.811.42-2.31＜0.001仿制药 原研1.601.23-2.10.0011.761.35-2.3＜0.001仿制药 仿制药1.741.45-2.11＜0.0011.891.57-2.29＜0.001一直用某仿制药1.040.88-1.220.6491.231.04-1.440.015 开展代谢酶、转运体、受体相关基因检测。FDA新的监测药物基因药物目录的20个NTIDs中，有13个与CYP药物代谢酶有关。华法林靶（受体）基因，VKORC1单倍型可分为A型和非A型，分布存在种族差异，与华法林剂量选择有关，与效应相关[13]。开展药物毒副反应相关基因。卡马西平，HLA-B*1502等位基因携带者（亚洲人群高，菲律宾、泰国达、马来西亚、中国香港15%，中国台湾10%，中国北方4%，而白人、非洲人、美国土著、南美人可忽略不计），极易发生中毒性表皮坏死松解症和重症渗出性多形红斑药疹（史蒂文森-约翰综合征）[14]。避免药物相互作用发生。NTIDs治疗窗窄，更易发生药剂学、药动学、药效学的相互作用。与其他CYP代谢酶诱导/抑制剂联用，可引起药动学相互作用，导致血浓度降低/升高，效应增强或减弱。厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂酮康唑联用，厄洛替尼AUC升高86％；与CYP3A4抑制剂环丙沙星联用，厄洛替尼AUC升高39％，Cmax升高17％。厄洛替尼与强效CYP3A4诱导剂利福平联用，可致厄洛替尼AUC降低69％；与其他CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类和圣约翰草提取物）也可致暴露减少[15]。5．小结NTIDs治疗窗窄，易受药物、食物影响，存在PK、PD个体、种族差异，标准剂量、标准给药方案，极易产生无效治疗和毒性治疗，具有更高药物治疗风险，导致治疗失败。因此，应针对NTIDs开展TDM、相关基因检测，实施个体化治疗；应加强NTIDs风险管控，加强用药期间的密切观察，及时处理可能发生的治疗风险。同时，关注可能发生的药物-药物、食物-药物相互作用，慎重实施不同商品名NTIDs切换、替换。 参考文献1．许文频，李丽，陈立勋，贺锐锐，韩鸿璨，杨进波.FDA/HC/EMA/PMDA/CFDA对口服固体制剂中窄治疗指数药物的仿制药人体生物等效性研究要求[J].中国新药杂志, 2017,26 (24)：2913-2917.2．张相林主编，治疗药物监测临床应用手册。人民卫生出版社，20203．马雪皎，刘超，王长之，杨雪. 458例氨茶碱注射液不良反应/事件报告分析[J].中国药业. 2017, 26(18)：82-85.4．张伟，于桂兰. 3种抗癫痫药物血药浓度监测1098例次结果的回顾性分析[J].药物流行病学杂志, 2017, 26(05)：349-351.5．汪亚南，冯晓俊，张蕾，李艺，李玲利，刘圣。基于CYP2C9和VKORC1基因型检测的华法林个体化用药分析[J].中国临床药学杂志, 2019, 28(04)：277-281.6. Mercè Brunet, Teun van Gelder, Anders Åsberg, at al. Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus -Personalized Therapy: Second Consensus Report[J] . Ther Drug Monit 2019 41( 3): 261-307.7．Blix HS, Viktil KK, Moger TA, Reikvam A. Drugs with narrow therapeutic index as indicators in the risk management of hospitalised patients. Pharmacy Practice (Granada)[J].2010 8(1): 50-558．Kapil Iyer, Neha Dilipkumar, Sharmin Vasaya, Sunita Pawar, Arundhati Diwan. Comparison of Drug Related Problems Associated with Use of Narrow Therapeutic Index Drugs and Other Drugs in Hospitalized Patients [J][J]. ANN NEUROL 2018 84:918–925.11．J.M. Namgoong, Hwang, C.S. Ahn, K.H. Kim, D.B. Moon, T.Y. Ha, G.W.Song, D.H.Jung, G.C.Park, H.W.Park, C.S.Park, S.H.Kang, B.H.Jung, S.G.Lee. Pilot Study Generic Mycophenolate Agent Conversion Maintenance Therapy Stable Liver Transplant Recipients[J] . Transplant P , 2013, 45,3035-3037.作者简介 郭瑞臣 主任药师、教授/山东省生物药业协会会长