贴片集成块检测仪

及时有效地监测伤口愈合状态对于伤口护理和管理至关重要。新加坡国立大学和A*STAR材料研究与工程研究所（IMRE）的研究团队最近发明的一项技术，提供了一种简单、方便且有效的监测伤口恢复的方法。研究成果发表在最新一期《科学进展》上。　　目前，伤口感染大多通过拭子进行细菌培养来诊断，等待时间长。此外，伤口评估通常需要频繁地手动去除敷料，这增加了感染的风险，并可能给患者带来额外的疼痛和创伤。　　为了应对这一挑战，新加坡国立大学研究人员将柔性电子、人工智能和传感器数据处理方面的专业知识与IMRE研发的纳米传感器能力相结合，开发出一种创新解决方案。　　新研制的纸质无电池原位人工智能复用（PETAL）传感器贴片由5个比色传感器组成，可通过测量生物标记物（温度）的组合在15分钟内确定患者的伤口愈合状态、pH值、三甲胺、尿酸和伤口的湿度。这些生物标志物经过精心挑选，可有效评估伤口炎症、感染以及伤口环境。　　纸质PETAL传感器贴片薄、柔韧且具有生物相容性，使其能够轻松、安全地与伤口敷料集成，以检测生物标志物。研究人员可使用这种方便的传感器贴片进行快速、低成本的检测。该传感器贴片无需能源即可运行，传感器图像由手机捕获，并由人工智能算法进行分析，以确定患者的康复状态。　　在实验中，PETAL传感器贴片在区分愈合和不愈合的慢性伤口和烧伤伤口方面表现出97%的高精度。

美国加州大学圣地亚哥分校工程师开发了一种电子贴片，可监测深层组织中包括血红蛋白在内的生物分子，这为医疗专业人员提供了前所未有的获取关键信息的途径，可帮助发现危及生命的疾病，如恶性肿瘤、器官功能障碍、脑出血或肠道出血等。研究成果发表在15日的《自然通讯》杂志上。研究人员表示，体内血红蛋白的数量和位置，提供了有关特定位置血液灌注或积聚的关键信息。体内低血液灌注或导致严重的器官功能障碍，与心脏病发作和四肢血管疾病等有关；而脑部、腹部或囊肿等部位异常积血，提示可能出现脑出血、内脏出血或恶性肿瘤。持续监测可帮助诊断这些情况，有助于及时采取挽救生命的干预措施。这种新型、灵活、外形小巧的可穿戴贴片可舒适地贴在皮肤上，进行无创长期监测。它可在深层组织中以亚毫米空间分辨率对血红蛋白进行三维映射，精确到皮肤以下几厘米，而其他可穿戴电化学设备一般只能感知皮肤表面的生物分子。它还能实现与其他组织的高对比度。由于其光学选择性，它可通过集成具有不同波长的不同激光二极管，以扩大可检测分子的范围及潜在的临床应用。该贴片在其柔软的有机硅聚合物基质中配备了激光二极管阵列和压电换能器。激光二极管将脉冲激光发射到组织中，组织中的生物分子吸收光能，并将声波辐射到周围介质中，压电换能器接收声波，声波在电气系统中进行处理，以重建波发射生物分子的空间映射。鉴于其低功率激光脉冲，它也比具有电离辐射的X射线技术安全得多。研究团队计划进一步开发该设备，包括将后端控制系统缩小为用于激光二极管驱动和数据采集的便携式设备，从而大大扩展其灵活性和潜在的临床实用性。

黑色素瘤是一种与表皮层黑色素细胞密切相关的高度恶性皮肤癌。经皮递药是手术替代或者补充治疗皮肤癌的有效方法，它可使药物能够穿透皮肤屏障并直接作用于肿瘤部位。然而，随着黑色素瘤的进展，表皮黑色素瘤细胞会持续浸润真皮，形成皮肤深部黑色素瘤。深部皮肤肿瘤的有效治疗依赖于经皮给药系统中的增强药物渗透。虽然微针(MNs)和离子导入技术在经皮给药方面已展现出效率优势，但皮肤弹性、角质层的高电阻和外部电源要求等需求挑战，仍然阻碍了它们治疗深部肿瘤的有效性。基于此，武汉大学药学院黎威教授和姜鹏副教授课题组设计开发了一种集成柔性摩擦电纳米发电机(F-TENG)的可穿戴自供电载药微针(MNs)贴片，旨在增强深部黑色素瘤的治疗。微针由水溶性微针基质材料与带负电荷的pH响应纳米粒子(NPs)混合而成，其中纳米粒子中装载着治疗药物。该装置充分利用MNs和F-TENG的优势(F-TENG能够利用个人机械运动产生电能)，治疗性NPs可以在MNs贴片插入皮肤后渗透到深层部位，在酸性肿瘤组织中迅速释放药物。在深部黑色素瘤小鼠模型对比实验中，使用集成的F-MNs贴片的治疗效果优于普通MNs贴片，预示这集成F-MNs贴片在深部肿瘤治疗的巨大潜力。该贴片通过摩方精密microArch® S240（10μm精度）制备完成，相关研究成果以题为“Enhancing Deep-Seated Melanoma Therapy through Wearable Self-Powered Microneedle Patch”的文章发表在《Advanced Materials》。武汉大学药学院博士研究生王陈媛、硕士研究生何光琴和博士研究生赵环环为共同第一作者，武汉大学药学院黎威教授和姜鹏副教授为共同通讯作者。首先，研究者采用气体扩散法合成了具有pH响应性质的Ce6@CaCO3 NPs， Ce6@CaCO3 NPs为100 nm左右均匀分布的球形结构，表面修饰PEG进一步增强纳米粒子的胶体稳定性。在pH = 7.4的中性环境中，纳米粒子维持稳定的结构，使得封装的药物难以释放。在pH = 5.5的酸性环境中，纳米粒子结构被破坏，可实现药物的快速释放（如图1）。图1 Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的合成与表征a) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的合成和药物释放过程示意图。b)合成Ce6@CaCO3 NPs的TEM图像。c)游离Ce6、游离DOX和Ce6(DOX)@CaCO3-PEG的紫外可见光谱(蓝色和黑色虚线矩形分别表示Ce6和DOX的特征吸收峰)。d) DLS测定的Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的粒径分布。e) Ce6@CaCO3和Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的Zeta电位。f) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs在不同pH值(7.4、6.5和5.5)的PBS中孵育0.5 h后的代表性TEM图像。g) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs在不同pH值(7.4、6.5和5.5)的PBS中随时间变化的水动力直径变化。Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs在不同pH值PBS中h) DOX或i) Ce6的体外释放谱。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。***p 图2 Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的体外行为a) B16-F10细胞对Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的摄取。b) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs孵育4 h后细胞摄取量的定量测定c)激光照射下游离Ce6或Ce6@CaCO3-PEG孵育后B16-F10细胞的细胞活力。两种处理的Ce6浓度相当。d)游离DOX或Ce6(DOX)@CaCO3-PEG孵育后B16-F10细胞的细胞活力。两种处理的DOX浓度相当。e) 660 nm激光照射不同处理下B16-F10细胞内ROS检测。f)用Ce6@CaCO3-PEG或Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs处理B16-F10细胞在激光照射或不照射下的细胞活力。g)不同处理后B16-F10细胞的活/死测定。这些处理具有相同的DOX或Ce6浓度。绿色荧光:钙素-AM 红色荧光:碘化丙啶(PI)。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。*p . ns表示无显著性。同时，研究者通过硅橡胶和导电织物制备了一种典型的接触和分离模式的柔性摩擦电层F-TENG，可以通过接触通电和静电感应的耦合效应将生物机械能转化为交流电(AC)输出。然而，为了有效地为离子电泳系统供电，交流输出必须转换成直流(DC)。因此，作者制作了电源管理系统(PMS)，将F-TENG的交流转换为直流，同时显著放大电流。最后将柔性的F-TENG与载药微针结合，制备成一种可穿戴的装置（如图3）。 图3 一种工作在接触分离模式下的柔性TENG (F-TENG)。a) F-TENG的原理图(左)和照片(右)。b) F-TENG工作机理示意图。c)短路电流，d)开路电压，e) F-TENG的转移电荷。f)连接整流桥和LED灯的F-TENG输出电流。g)连接电源管理系统和LED灯的F-TENG输出电流。(f)和(g)中的插图是15秒内电流峰值的放大视图和LED灯的光学照片。h)手动驱动F-TENG连接到PMS的电流。i)可穿戴式F-MN贴片原理图。可穿戴的F-MN贴片j)贴在人体手臂上之前和k)贴在没有皮肤穿刺的情况下的演示照片。 微针通过真空浇筑法，将载药的纳米粒子与水溶性基质PVA/suc混合后填入PDMS模具中制备得到，并用导电的PPy作为微针背衬填入。制备好的微针与F-TENG通过导电胶连接得到F-MN装置。此外，将偶联FITC荧光的葡聚糖作为模型药物被微针递送到到皮肤后，通过荧光分布可以看出连接F-TENG的微针装置具有更高效和深部的药物递送（如图4）。图4 F-MN贴片的制备与表征。a) MN贴片制作工艺示意图。b)制备的MN贴片的光学图像和c) SEM图像。d) FITC -葡聚糖负载MN贴片的代表性明场(左)和荧光显微镜图像(右)。e)右旋糖酐-MN贴片插入后大鼠皮肤代表性明场和荧光显微镜图像。f)荧光图像和g)植入或不植入F-TENG的大鼠皮肤后残余MNs的相应荧光强度(FI)。h)代表性显微镜图像，i)药物穿透深度，j)外用葡聚糖溶液或葡聚糖-MN贴片加F-TENG或不加F-TENG后大鼠皮肤组织切片对应的荧光强度。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。*p 表示无显著性。微针尺寸：高850 μm，尖端直径10 μm，底座直径400 μm.而后，作者在小鼠体内观察F-TENG产生电流的能力以及在体内药物递送的效果。将F-MN装置应用在小鼠肿瘤部位后，F-TENG能够将运动产生的机械能转化为电能，在小鼠体内维持恒定的电流，有效促进微针中负载的药物向更深部的肿瘤渗透，同时也提高了药物在体内的递送效率和作用时间（如图5）。 图5 F-MN装置提高了体内给药效率。a)经F-MN贴片处理的荷瘤小鼠照片。(插图:治疗小鼠时，MN贴片被连接。正极连接小鼠左前肢，负极连接MN贴片)。b) F-MN贴片作用于肿瘤部位的示意图。c)治疗过程中通过MN贴片的电流。d)不同处理小鼠给药后24 h的荧光图像。红色虚线圈表示肿瘤部位。e)不同处理的荷瘤小鼠及肿瘤部位照片。f)代表性图像，g)相应的药物穿透深度，h)局部应用NPs或MN贴片或f -MN贴片后肿瘤部位组织切片在体内的相对荧光强度。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。*p 图6 F-MN贴片在B16-F10黑色素瘤小鼠中的抗肿瘤行为。a)处理过程示意图。b)不同肿瘤深度荷瘤小鼠的代表性超声图像和c)肿瘤组织的组织学切片。d) (c)中的深度量化。e)五组不同处理小鼠的平均肿瘤生长曲线。f)第9天各给药组小鼠肿瘤重量。g)第9天各组离体肿瘤形态。h)各组小鼠治疗后体重。i)各治疗组小鼠存活率曲线。j)各组肿瘤组织切片H&E、Ki67、TUNEL染色分析。每个点代表平均值±SD (n = 5个独立重复实验)。*p 图7 F-MN贴剂的体内生物安全性评价。a)各组主要器官切片H&E染色分析。不同处理后小鼠血清生化指标b)丙氨酸转氨酶(ALT)、c)血尿素氮(BUN)、d)肌酐(CR)、e)总胆红素(TBIL)各组全血中f)白细胞(WBC)， g)红细胞(RBC)， h)血小板(PLT)的数量。数据以mean±SD (n = 5个独立重复实验)表示，ns表示无统计学意义。结论：在这项研究中，作者开发了一种与F-TENG集成的可穿戴自供电MN贴片，并首次用于治疗深部实体肿瘤。F-MN贴片能够通过可溶解的纳米颗粒将载药的纳米颗粒递送到皮肤中，并通过纳米发电机将个人机械运动转化为电能，从而提供足够的驱动力将治疗性纳米颗粒推进深部肿瘤，进而显著提高药物递送穿透效率。在到达酸性肿瘤位置后，pH响应性NPs表现出快速解离和释放化学分子(DOX)和光敏剂(Ce6)，从而显示出强大的协同根除肿瘤细胞的能力。在小鼠深部黑色素瘤模型中，单次给药这种F-MN贴片能够实现明显的肿瘤生长抑制。此外，荷瘤小鼠的生存期明显延长，体内生物安全性令人满意，这表明了该贴片在临床治疗深部实体瘤方面具有很大的潜力。这种有效的装置具有出色的传输能力，可以很轻松地将生物大分子或治疗性NPs经皮输送到深部，将来也可局部或全身用于治疗其他疾病，如糖尿病。