大科学工程

图为蛋白质科学研究(上海)设施核磁共振分析系统。 　　走近中国大科学工程 　　生活中的乌云总是不期而至。一位正值花季的美国女孩，突然被告知患上了一种非常难治的癌症。基因检测结果显示，她所患癌症的亚型发生率极低。 　　在患同一大类癌症的人群中，只有2%的人所患亚型和她一样。幸运的是，针对这一亚型恰好有一种特效药。经过不到3个月的治疗，她痊愈了。 　　国家蛋白质科学中心· 上海(筹)主任雷鸣用这个真实的案例，向科技日报记者生动阐释了精准医疗的未来图景。但并非所有的癌症患者都和那位女孩一样幸运。在人类通往精准医疗的道路上，蛋白质科学研究将扮演什么角色?身为国家大科学工程之一的蛋白质科学研究(上海)设施(以下简称&ldquo 上海设施&rdquo )对推进蛋白质科学研究将起到怎样的作用? 　　为回答这些问题，科技日报记者近日走进国家蛋白质科学中心· 上海(筹)一探究竟。 　　不容小觑的&ldquo 仪器集群&rdquo 　　和以往走进的国家大科学工程相比，上海设施没能在视觉上给人造成强大冲击。 　　&ldquo 我们这里主要是一些体量相对较小的生命科学研究的仪器集群，以至于在立项之初，是否将上海设施列入大科学工程都存在争议。&rdquo 雷鸣说道。 　　可别小瞧这里的&ldquo 仪器集群&rdquo 。上海设施自2014年5月试运行以来，前来参观的10多位诺贝尔奖得主和其他国际知名专家对设备的先进性纷纷&ldquo 点赞&rdquo 。 　　雷鸣回忆道，十多年前，我国在蛋白质科学研究领域虽然已取得一批达到国际一流水平的研究成果，但整体上仍落后于国际先进水平。科研基础设施建设滞后，是制约蛋白质科学发展的关键因素。 　　在科学家们的不懈努力下，蛋白质科学研究设施国家重大科技基础设施项目于2008年被批准立项，成为我国生命科学领域第一个大科学工程项目。蛋白质科学研究设施分为上海和北京两部分，上海设施以建设蛋白质结构解析能力为主。 　　围绕从生物体的空间尺度和生命过程的时间尺度来研究蛋白质，上海设施构建了由规模化蛋白质制备系统、蛋白质晶体结构分析系统、核磁分析系统、集成化电镜分析系统、蛋白质动态分析系统、质谱分析系统、复合激光显微成像系统、分子影像系统和数据库与计算分析系统组成的9大技术系统，具备规模化蛋白质制备、多尺度结构分析、多层次动态研究、修饰与相互作用分析以及数据库与计算分析5大能力。 　　史蒂夫· 哈里森是雷鸣在哈佛大学读博士时的导师。参观上海设施后，史蒂夫感觉非常震撼，对雷鸣很年轻就有机会参与如此重大的项目表示赞赏和羡慕。收获羡慕之余，雷鸣多次被问道：&ldquo 在如此先进的科研平台上，你们能做出哪些世界一流的工作来?&rdquo 　　独一无二的蛋白质&ldquo 智能工厂&rdquo 　　每一个蛋白质就像一个人一样，有自己的脾气秉性。要把它研究透彻，需要时间。 　　上世纪六七十年代有句话叫&ldquo one protein，one career&rdquo ，意为一个教授一辈子只能研究透一个蛋白质。&ldquo 我主要研究端粒，从评上教授到现在，也只解析了数十个蛋白质的结构。&rdquo 雷鸣说道。 　　要摸清蛋白质的&ldquo 脾气&rdquo ，首先是要获取高纯度的蛋白质样品。想见到蛋白质的&ldquo 真身&rdquo ，就必须打破细胞。而细胞一旦被打破，里面90%的蛋白质就同时被破坏掉了，踪迹难觅。 　　找到目标蛋白质后，保存也是个难题。相对于&ldquo 皮实&rdquo 的基因，蛋白质要&ldquo 娇气&rdquo 得多。记载遗传信息的基因就像是张可以随意摆放的卡片，没有变性的担忧。蛋白质则不同，一旦温度、湿度、光线等环境因素发生变化，就会有变质的风险。 　　在传统的生物学实验室里，穿着白大褂的科研人员手持移液枪，往装有不同液体的瓶瓶罐罐里添加试剂是常见的场景。在上海设施的规模化蛋白质制备系统里，这一幕正在被自动化的机器操作所取代。 　　高通量克隆构建实验室的中心区域是一个用玻璃超净间封闭起来的自动化机械操作平台。操作台外有一台集成软件的计算机负责&ldquo 发号施令&rdquo 。科研人员启动预设程序后，白色的机械臂在平台的各个自动化仪器间来回挪动，轻巧地把一个个96孔板放置到指定的板位上。各个自动化仪器的板位分别可执行加液、振荡、离心、清洗等生物实验操作。 　　传统手工操作，一个人每天最多克隆十几个基因。眼前的这套自动化系统，一天可以克隆960个基因，生产效率相当于一个数百人规模的基因克隆企业。&ldquo 我们希望把自动化概念引入科研中，重复劳动让机器来做，科研人员可以有更多的时间去探索和思考真正的科学问题。&rdquo 规模化蛋白质制备系统主管邓玮告诉记者。 　　上海设施自主设计和研发应用流程的这套系统，如同&ldquo 智能工厂&rdquo 一般，能独立完成一整套从分子生物学到细胞生物学的全部实验操作。 　　&ldquo 集成化程度越高的自动化设备，出错的几率就越高。针对完全陌生的样品，我们这套系统的可靠性能达到70%，这已经是一个非常不错的结果了。&rdquo 雷鸣表示。 　　五线六站 透视蛋白质内部结构 　　蛋白质并不是由松散的氨基酸随机排列组合而成，每一种天然蛋白质都有自己特定的空间结构。结构决定着蛋白质的功能。 　　肌红蛋白是哺乳动物心肌和骨骼肌中贮存和分配氧的胞内蛋白质。1960年，英国科学家肯德鲁(John Kendrew)首次用X射线衍射法测定了来自抹香鲸的肌红蛋白的三级结构。这一发现，使他成为1962年诺贝尔化学奖的获得者之一。 　　大多数人都有医院照X光的体验，X射线衍射法相当于是给结晶后的蛋白质拍X光，拍出的是一幅蛋白质晶体原子尺度的三维结构图。 　　在建筑外观呈鹦鹉螺形状的上海光源里，有5条光束线和6个专用实验站(五线六站)用于蛋白质科学研究。五线六站包括4个X射线实验站和两个红外光谱实验站，它们构成了上海设施的蛋白质晶体结构分析系统和动态分析系统。 　　记者来到五线六站时，上海光源处在停光检修期，复合物晶体线站负责人秦文明正在进行设备调试，为第二天的复工做好准备。排成一长溜的设备间和操作间由厚重的屏蔽门把守，机器的轰鸣声给人置身工厂车间的感觉。 　　国家蛋白质科学中心· 上海(筹)副主任张荣光，是五线六站的负责人。2009年回国之前，他在美国阿贡国家实验室工作近20年。阿贡的APS(先进光子源)是世界上最先进的同步辐射中心之一，采用X射线衍射法在半小时内测定蛋白质晶体结构曾是阿贡的骄傲。在五线六站，这一时间被缩短为几分钟。 　　&ldquo 我们安装了先进的衍射仪和探测器，收集全套数据最快只需36秒，接着使用自建的软件系统，不到5分钟就能完成对数据的处理和分析，给出蛋白质的三维结构。&rdquo 张荣光表示，五线六站不仅配备了世界一流的硬件设施，在实验方法和自动化上也有了很大程度的改进和提升。 　　过去，科研人员带着蛋白质晶体样品来到线站做实验非常忙碌。因为不能确定收到的数据是否有用，针对同一个晶体样品，要反复不停收集多套数据，带回去做进一步分析。 　　&ldquo 现在很快就能看到结果，一次可以带上一批样品来线站做实验，节省了大量的时间和人力。我们的目标是，用户带到线站上来的是晶体，带回去的是蛋白质的结构。&rdquo 张荣光说道。 　　核磁共振拼搭蛋白质结构&ldquo 积木&rdquo 　　不是所有的蛋白质在纯化后都能顺利结晶。结晶了的蛋白质也可能由于晶体质量等原因，难以被X射线&ldquo 看清&rdquo 。此外，同步辐射产生的X射线能量很高，小一点的晶体在被它探测时有&ldquo 粉身碎骨&rdquo 的风险。 　　在晶体学力所不及的领域，同样借助X射线设立的生物小角线站能弥补一二。事实上，溶液状态下的蛋白质表现得更为&ldquo 动态&rdquo 和&ldquo 真实&rdquo 。小角线站负责人李娜介绍，小角散射技术能快速捕捉到溶液状态下蛋白质的瞬时结构。只需要秒量级，甚至毫秒量级的时间，就能看见两个分子是否形成复合物。 　　分辨率不高是小角散射的不足之处。张荣光进一步解释说，就像从远处看两个人的位置关系一样，能看清他们是靠在一起，但具体是手牵手，还是脚靠脚，就不得而知了。要在溶液状态下看清原子尺度的细节和运动，就要靠核磁系统了。 　　离开五线六站，记者来到了上海设施的核磁共振实验室。蓝色塑胶地板上，分布着5台白色圆柱状的&ldquo 大家伙&rdquo 。其中，体型最大的900兆核磁共振谱仪是目前国内在使用的最高场强的超导磁体设备之一。为了方便把样品放入仪器顶部，还专门搭建了高约四五米的扶梯。 　　和光束线站、电镜等设施的直接成像相比，核磁共振扫描得到的是&ldquo 间接&rdquo 信息&mdash &mdash 蛋白质分子里每2个氢原子之间的相对距离，据此勾勒出蛋白质的三维结构。对此，核磁系统技术主管刘志军打了个形象的比方：一个坐着的人，如果能测算出他的头、手、脚等部位两端的距离，就能画出他的大致轮廓。 　　&ldquo 也可以理解为，核磁共振扫描得到的是一盒子拼插积木，接下来的事情就是把积木一块块地搭建起来，难点就在于不知道这些积木分属于哪个部位，是头还是脚，需要先指认，再通过计算来还原成三维结构。&rdquo 刘志军说。 　　为了&ldquo 指认&rdquo 方便，刘志军和他的同事们正在构建一个大的数据库。理想状态是，核磁共振扫描溶液状态下的蛋白质后得到的实验信息，可以去数据库中进行对比，如果有类似的&ldquo 片段&rdquo ，就可判断出这块&ldquo 积木&rdquo 属于哪个部位，再进一步去还原。&ldquo 搭积木的效率高低，取决于已知信息的多少，还原蛋白质三维结构也是如此&rdquo 。 　　蛋白质研究为药物研发铺路 　　蛋白质(protein)的概念最早由瑞典化学家永斯· 雅各布· 贝采利乌斯在1838年提出。&ldquo protein&rdquo 源自希腊文&ldquo protos&rdquo ，意为&ldquo 第一的，首要的&rdquo 。其时，人们对于蛋白质在机体中的核心作用并不了解。 　　一直到上个世纪40年代，在美国的教科书里，蛋白质被认为都长着一副橄榄球的模样，为细胞提供黏稠度是它主要甚至唯一的功能。随着DNA(脱氧核糖核酸)双螺旋结构的提出和首个原子尺度的蛋白分子三维结构图的精准呈现，分子生物学时代的大幕开启，人们开始逐渐摸清蛋白质的&ldquo 长相&rdquo 和&ldquo 秉性&rdquo 。 　　细胞是生命体的基本单位。在构建细胞结构、生物催化、物质传输等方面，蛋白质发挥着重要的作用。生物体新陈代谢几乎离不开的催化剂&mdash &mdash 酶，绝大多数都是蛋白质。 　　然而，和DNA测序、基因组研究的耳熟能详相比，蛋白质研究似乎略显低调。事实上，蛋白质研究可视作基因研究的姊妹篇。雷鸣以肺癌为例说道，过去肺癌病人都用一种药物治疗，现在看来并不科学。尽管结果都表现为肺癌，但从分子尺度分析，发病机理千差万别。 　　上游致病的基因多种多样，不同基因组会产生数百种或数千种蛋白质组合，形成不同特质的癌细胞。每一种组合背后的原因也不尽相同，因为基因的表达方式错综复杂，同一个基因在不同条件、时期可能会起到完全不同的作用。如何找到精准的治疗靶点成为棘手的难题。 　　&ldquo 通过测序能知道多少种基因有病变，分析出主要矛盾是哪个，但基因检测只能用于诊断，给不了治疗的药物，下一步需要借助于蛋白质科学研究，为生物制药提供对症的&lsquo 靶点&rsquo 。在未来，精准医疗有望给每一种不同亚型的癌症患者提供有针对性的药物。&rdquo 雷鸣表示。(原标题：探秘蛋白质的&ldquo 前世今生&rdquo &mdash &mdash 国家蛋白质科学中心· 上海(筹)印象)

新年伊始，大科学工程高海拔宇宙线观测站“拉索”（LHAASO）传来喜讯。5日，记者从中国科学院高能物理研究所获悉，拉索水切伦科夫探测器阵列(WCDA)三号水池注水达到正常工作水位，这标志着WCDA探测器全部建成，全阵列投入科学运行。这是拉索四种类型的探测器阵列中最早完成的一个阵列。WCDA是拉索探测器阵列的重要组成部分之一，探测器总面积为78000平方米，由三个水池组成，内有3120个探测器单元，6240个光敏探头。WCDA水池采用了国内首创的“薄壁混凝土现浇边墙+软基土工膜防渗系统+大跨度轻钢屋面结构”设计，在没有国标可参考的情况下，满足了探测器对避光、防冻、防锈蚀和水位保持等的超高指标要求。“根据国际前沿发展动态，项目组在WCDA建设过程中进行了方案优化，在二号和三号水池中采用了我国自主研发的、具有国际上最大灵敏面积的新一代20寸光电倍增管，降低了探测器阈能，大幅增强了探测器在50-500 GeV能段的伽马射线探测能力。”拉索项目首席科学家、中科院高能物理所研究员曹臻说。曹臻表示，WCDA的有效探测面积是国际上最大同类型实验HAWC的4倍，能够对银河系内外的伽马暴、快速射电暴、引力波电磁对应体等具备瞬变特性的高能辐射信号进行探测，具备5-10年的国际领先优势，预期将获得一系列非常重要的观测与研究成果。拉索是国家重大科技基础设施项目，位于四川省稻城县海子山，由电磁粒子探测器阵列、缪子探测器阵列、水切伦科夫探测器阵列、广角切伦科夫望远镜阵列组成。

p style=" text-align: center " 　　积极牵头组织国际大科学计划和大科学工程方案 /p p 　　积极提出并牵头组织国际大科学计划和大科学工程是党中央、国务院作出的重大决策部署。为做好组织实施工作，制定本方案。 /p p 　　一、重要意义 /p p 　　国际大科学计划和大科学工程(以下简称大科学计划)是人类开拓知识前沿、探索未知世界和解决重大全球性问题的重要手段，是一个国家综合实力和科技创新竞争力的重要体现。牵头组织大科学计划作为建设创新型国家和世界科技强国的重要标志，对于我国增强科技创新实力、提升国际话语权具有积极深远意义。 /p p 　　(一)牵头组织大科学计划是解决全球关键科学问题的有力工具。大科学计划以实现重大科学问题的原创性突破为目标，是基础研究在科学前沿领域的全方位拓展，对于推动世界科技创新与进步、应对人类社会面临的共同挑战具有重要支撑作用。牵头组织大科学计划有利于发挥我国主导作用，为解决世界性重大科学难题贡献中国智慧、提出中国方案、发出中国声音，提供全球公共产品，为世界文明发展作出积极贡献。 /p p 　　(二)牵头组织大科学计划是聚集全球优势科技资源的高端平台。牵头组织大科学计划，有利于面向全球吸引和集聚高端人才，培养和造就一批国际同行认可的领军科学家、高水平学科带头人、学术骨干、工程师和管理人员，形成具有国际水平的管理团队和良好机制，打造高端科研试验和协同创新平台，带动我国科技创新由跟跑为主向并跑和领跑为主转变。 /p p 　　(三)牵头组织大科学计划是构建全球创新治理体系的重要内容。开展大科学计划在优化全球科技资源布局、完善创新治理体系中扮演重要角色，已成为国际科技创新合作的重要议题。牵头组织大科学计划作为科技外交的重要途径，有利于建立以合作共赢为核心的新型国际关系和构建全球伙伴关系网络，对落实国家整体外交战略发挥积极作用。 /p p 　　二、总体要求 /p p 　　(一)指导思想。 /p p 　　全面贯彻党的十九大精神，以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，落实全国科技创新大会精神，统筹推进“五位一体”总体布局和协调推进“四个全面”战略布局，牢固树立和贯彻落实创新、协调、绿色、开放、共享的发展理念，按照《国家创新驱动发展战略纲要》总体要求和外交总体布局，坚持中方主导、前瞻布局、分步推进、量力而行的整体思路，以全球视野谋划科技开放合作，深入落实“一带一路”倡议，遵循共商共建共享原则，积极牵头组织实施大科学计划，着力提升战略前沿领域创新能力和国际影响力，打造创新能力开放合作新平台，推进构建全球创新治理新格局和人类命运共同体，为建设创新型国家和世界科技强国提供有力支撑，为中国特色大国外交作出重要贡献。 /p p 　　(二)基本原则。 /p p 　　国际尖端，科学前沿。适应大科学计划基础性、战略性和前瞻性特点，聚焦国际科技界普遍关注、对人类社会发展和科技进步影响深远的研究领域，选择能够在国际上引起广泛共鸣的项目，力求攻克重大科学问题。 /p p 　　战略导向，提升能力。落实建设世界科技强国“三步走”战略，服务于科技创新和经济社会发展整体战略需要，集聚国内外优秀科技力量，形成一批具有国际影响力的标志性科研成果，全面提升我国科技创新实力。 /p p 　　中方主导，合作共赢。发挥我国在大科学计划核心专家确定、研究问题提出、技术路线选择、科技资源配置、设施选址等问题上的主导作用，尊重各国及各方的优势特长，坚持多国多机构共同参与、优势互补，采取共同出资、实物贡献、成立基金等方式，共享知识产权，实现互利共赢。 /p p 　　创新机制，分步推进。借鉴国际先进经验，注重在大科学计划发起、组织、建设、运行和管理等方面进行系统创新，完善科技资源合作及共享机制，吸引部门、地方共同参加，加强科技界与产业界协作，试点先行，充分论证，根据实施条件成熟一个、启动一个。 /p p 　　(三)主要目标。 /p p 　　总体目标：通过牵头组织大科学计划，在世界科技前沿和驱动经济社会发展的关键领域，形成具有全球影响力的大科学计划布局，开展高水平科学研究，培养引进顶尖科技人才，增强凝聚国际共识和合作创新能力，提升我国科技创新和高端制造水平，推动科技创新合作再上新台阶，努力成为国际重大科技议题和规则的倡导者、推动者和制定者，提升在全球科技创新领域的核心竞争力和话语权。 /p p 　　近期目标：到2020年，培育3—5个项目，研究遴选并启动1—2个我国牵头组织的大科学计划，初步形成牵头组织大科学计划的机制做法，为后续工作探索积累有益经验。 /p p 　　中期目标：到2035年，培育6—10个项目，启动培育成熟项目，形成我国牵头组织的大科学计划初期布局，提升在全球若干科技领域的影响力。 /p p 　　远期目标：到本世纪中叶，培育若干项目，启动培育成熟项目，我国原始科技创新能力显著提高，在国际科技创新治理体系中发挥重要作用，持续为全球重大科技议题作出贡献。 /p p 　　三、重点任务 /p p 　　(一)制定战略规划，确定优先领域。 /p p 　　根据《国家创新驱动发展战略纲要》等部署，结合当前战略前沿领域发展趋势，立足我国现有基础条件，综合考虑潜在风险，组织编制牵头组织大科学计划规划，围绕物质科学、宇宙演化、生命起源、地球系统、环境和气候变化、健康、能源、材料、空间、天文、农业、信息以及多学科交叉领域的优先方向、潜在项目、建设重点、组织机制等，制定发展路线图，明确阶段性战略目标、资金来源、建设方式、运行管理等，科学有序推进各项任务实施。 /p p 　　(二)做好项目的遴选论证、培育倡议和启动实施。 /p p 　　立足我国优势特色领域，根据实施条件成熟度和人力财力保障等情况，遴选具有合作潜力的若干项目进行重点培育，发出相关国际倡议，开展磋商与谈判，视情确定启动实施项目。要加强与国家重大研究布局的统筹协调，做好与“科技创新2030—重大项目”等的衔接，充分利用国家实验室、综合性国家科学中心、国家重大科技基础设施等基础条件和已有优势，实现资源开放共享和人员深入交流。 /p p 　　(三)建立符合项目特点的管理机制。 /p p 　　依托具有国际影响力的国家实验室、科研机构、高等院校、科技社团，通过科研机构间合作或政府间合作等模式，整合各方资源，组建成立专门科研机构、股份公司或政府间国际组织进行大科学计划项目的规划、建设和运营。积极争取把新组建的政府间国际组织总部设在中国。每个大科学计划可成立项目理事会和专家咨询委员会，对项目实施作出决策部署和提供专业化咨询建议。 /p p 　　(四)积极参与他国发起的大科学计划。 /p p 　　继续参与他国发起或多国共同发起的大科学计划，积极承担项目任务，深度参与运行管理，积累组织管理经验，形成与我国牵头组织的大科学计划互为补充、相互支撑、有效联动的良好格局。积极参加重要国际组织的大科学计划相关活动，主动参与大科学计划相关国际规则的起草制定。 /p p 　　四、组织实施保障 /p p 　　(一)加强组织领导和协调管理。 /p p 　　在国家科技计划(专项、基金等)管理部际联席会议机制下，召开牵头组织大科学计划专题会议，由科技部、国家发展改革委、教育部、工业和信息化部、财政部、农业部、国家卫生计生委、国家知识产权局、中科院、工程院、自然科学基金会、国家国防科工局、中央军委装备发展部、中央军委科学技术委员会和中国科协等部门和单位参加，统筹和审议大科学计划的战略规划、发展方向、领域布局、重点任务、项目启动、运行管理机制、知识产权管理和开放共享政策等。 /p p 　　成立由科技界、工程界、产业界等高层次专家组成的大科学计划专家咨询委员会，对大科学计划的优先领域、战略规划、项目论证等进行咨询评审，为国家决策提供参考。战略规划和项目设置等重大事项，经国家科技体制改革和创新体系建设领导小组审议后，按程序报国务院，特别重大事项报党中央。 /p p 　　(二)建立多元化投入和管理机制。 /p p 　　完善财政投入机制，充分利用现有资源和资金渠道，更好发挥财政资金在我国牵头组织大科学计划过程中的引导作用，吸引地方、企业、外国及国际组织的投入。根据实际需求，测算和编制项目经费概算，鼓励社会资本参与，建立多元化投入机制。充分借鉴国际经验，通过有偿使用、知识产权共享等多种方式，吸引国内外政府、科研机构、高等院校、科技社团、企业及国际组织等参与支持大科学计划的建设、运营及管理。 /p p 　　(三)加强高水平专业人才队伍建设。 /p p 　　实施更加积极开放的高层次人才引进政策，依托国家重大人才工程培养和引进大科学计划所需人才，建立支持相关人员参与大科学计划的激励机制。探索建立与国际接轨的全球人才招聘制度，公开招聘世界一流科学家、国际顶尖工程技术人才。加强我国牵头组织大科学计划多层次专业人才队伍建设，构建可持续发展的人才梯队。 /p p 　　(四)建立大科学计划监督评估机制。 /p p 　　建立健全监督评估与动态调整机制，定期对大科学计划的执行情况与成效进行跟踪检查，并将监督评估结果作为项目目标、技术路线、研究任务、预算、进度等调整的重要依据。监督评估结果和调整建议及时报国务院。 /p p br/ /p