诺奖科学家实验室

p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/e934fde3-9658-4242-b6a9-df8735cfe17f.jpg" title=" 2.jpg" alt=" 2.jpg" width=" 335" height=" 219" style=" width: 335px height: 219px " / /p p style=" text-indent: 2em " 据最新一期深圳市人民政府公报(2018年第51期)，12月26日，深圳市人民政府正式公开发布《深圳市诺贝尔奖科学家实验室组建管理办法(试行)》(下称“《管理办法》”)。早在年初的1月9日，该《管理办法》已由深圳市科技创新委员会、深圳市财政委员会印发给深圳市各区人民政府、各有关单位。 br/ /p p 　　《管理办法》的制定旨在规范和加强诺奖实验室的建设及运行管理，诺奖实验室则是深圳创新“十大行动计划”的重要组成部分，围绕深圳市产业发展规划和布局，捕捉世界科技前沿动态，在若干重点研究方向推动自然科学领域(物理、化学、生理或医学)诺奖科学家引进工作。 /p p 　　2017年深圳市政府工作报告首次提到将于2017年实施“十大行动计划”， 包括布局十大重大科技基础设施、组建十大诺贝尔奖科学家实验室、建设十大制造业创新中心、推进十大人才工程等。 /p p 　　《管理办法》规定，诺奖实验室的管理运行机制是依托大学、事业单位、科技类民办非企业单位、科技型企业等法人主体所建设、管理的非法人科研实体，实行人财物相对独立及“开放、流动”。采取定期评估、动态调整的管理方式。 /p p 　　《管理办法》强调，诺奖实验室要有计划、有重点地遴选建设，成熟一个，启动一个，保持适度建设规模。 /p p 　　 strong 拟引进的诺奖科学家应符合什么条件 /strong ?遴选及组建中规定，科学家应仍活跃在科研一线，其优势研究领域应与实验室研究方向相符，原则上 strong 年龄应不高于75岁 /strong ，身体健康，有意愿牵头组建并长期授权以其名字冠名实验室，且 strong 该实验室应为其在国内的唯一固定工作机构 /strong 已与依托单位达成关于组建实验室的聘任协议， strong 首个协议期原则上应为5 /strong 年，且每年在实验室工作不少于30日 诺奖科学家核心科研团队应有较明确的引进计划， strong 从市外新引进的全职高水平核心团队成员不少于5人 /strong 。 /p p 　　近5年有违法行为被处罚或被追究刑事责任，或被政府部门列入诚信异常名录的单位和个人，不得参与诺奖实验室建设。 /p p 　　建设资助及资金使用方面，诺奖实验室专项经费纳入市科技主管部门预算管理。市科技主管部门根据咨询评议结果和实验室建设需要，形成最高1亿元首个建设期资助方案，根据修改完善的诺奖实验室建设运行实施方案制定并向依托单位下达项目任务书，每年按项目任务书所列分年度资金需求预算及前一年度绩效达成情况拨付专项经费。诺奖实验室首个建设期原则上为5年。 /p p 　　深圳诺奖实验室采取定期评估、动态调整的管理方式，市科技主管部门每年对诺奖实验室进行现场检查，详细了解科研工作的开展、诺奖科学家及团队到位情况等。同时在建设运行期内，市科技主管部门可自行或委托第三方评估组织对实验室进行专项评估、中期评估及验收评估，对评估效果不好的视情节轻重提出整改、暂停资助、终止资助、摘牌等处理意见。 /p p 　　图灵奖、菲尔兹奖获奖科学家实验室的组建和管理也参照该《管理办法》执行。 /p p 　　据深圳市科技创新委员会2017年工作总结与2018年工作计划，格拉布斯研究院、中村修二激光照明实验室、科比尔卡创新药物开发研究院、瓦谢尔计算生物研究院及深圳盖姆石墨烯研究中心等5家诺奖实验室已在深圳挂牌成立。 /p p 　　 strong 附《管理办法》全文 /strong ： /p p style=" text-align: center " strong 深圳市诺贝尔奖科学家实验室组建管理办法(试 /strong strong 行) /strong /p p 　　第一章 总 则 /p p 　　第一条 为贯彻党的十九大“加快建设创新型国家”精神，加快建设国际科技产业创新中心，落实深圳市“十大行动计划”中组建诺贝尔奖科学家实验室(以下简称诺奖实验室)工作部署，围绕深圳市产业发展规划和布局，捕捉世界科技前沿动态，在若干重点研究方向推动自然科学领域(物理、化学、生理或医学)诺贝尔奖获奖科学家(以下简称诺奖科学家)引进工作。为规范和加强诺奖实验室的建设及运行管理，依照《关于促进科技创新的若干措施》《深圳十大诺贝尔奖科学家实验室建设实施方案》等相关文件，制定本办法。 /p p 　　第二条 组建诺奖实验室是我市建设国际科技产业创新中心的重要举措，是我市强化基础研究、加强应用基础研究，培养造就具有国际水平的战略科技人才、科技领军人才、青年科技人才和高水平创新团队，开展高水平国际学术交流的重要手段，旨在增强我市原始创新供给能力，提升科技创新质量。 /p p 　　第三条 诺奖实验室是依托大学、事业单位、科技类民办非企业单位、科技型企业等法人主体(以下简称依托单位)所建设、管理的非法人科研实体，实行人财物相对独立及“开放、流动”的管理运行机制。采取定期评估、动态调整的管理方式。 /p p 　　第四条 诺奖实验室要有计划、有重点地遴选建设，成熟一个，启动一个，保持适度建设规模。 /p p 　　第五条 市科技主管部门统筹市、区各相关职能部门协调配合、共同推进组建诺奖实验室专项工作。依托单位负责诺奖实验室建设的条件保障和运行管理。 /p p 　　第二章 遴选及组建 /p p 　　第六条 有意愿组建诺奖实验室的单位应结合其现有基础条件及优势编制诺奖实验室组建申请报告，申请报告应包括拟引进诺奖科学家的学术背景、实验室建设的需求及目的、组建单位的基础及优势、诺奖科学家及核心团队成员引进计划、实验室研究方向、主要任务和目标、经费场地保障措施、组织架构与管理机制等内容。 /p p 　　第七条 实验室研究方向应代表世界科技前沿动态并符合我市科技及产业发展规划和布局，建设目标清晰明确，科研能力和水平达到国际先进水平，组建方案切实可行。 /p p 　　第八条 拟引进诺奖科学家应符合以下条件： /p p 　　(一)拟引进诺奖科学家应仍活跃在科研一线，其优势研究领域应与实验室研究方向相符，原则上年龄应不高于75岁，身体健康，有意愿牵头组建并长期授权以其名字冠名实验室，且该实验室应为其在国内的唯一固定工作机构 /p p 　　(二)拟引进诺奖科学家已与依托单位达成关于组建实验室的聘任协议，首个协议期原则上应为5年，且每年在实验室工作不少于30日 /p p 　　(三)诺奖科学家核心科研团队应有较明确的引进计划，从市外新引进的全职高水平核心团队成员不少于5人。 /p p 　　第九条 实验室建设依托单位应符合以下条件： /p p 　　(一)具备拟组建诺奖实验室相匹配的软、硬件支撑条件，具备保障诺奖实验室建设的科研实验场地，在相关领域具有良好的研究基础，具有结构合理的高水平科研人才队伍，组织体系完善 有健全的规章制度，运行机制良好，并承诺在实验室运行期内给予持续稳定的建设所需的条件保障 /p p 　　(二)以非国有资产为主举办的依托单位需提供不低于所申请政府资助金额的自筹资金 /p p 　　(三)应在深圳行政区域内合法注册、登记，且在上述区域内实际办公。 /p p 　　第十条 近5年有违法行为被处罚或被追究刑事责任，或被政府部门列入诚信异常名录的单位和个人，不得参与诺奖实验室建设。 /p p 　　第十一条 市科技主管部门对征集到的诺奖实验室组建申请报告进行初步审核，核实诺奖科学家及团队落实程度、依托单位保障能力、诺奖科学家国内任职情况等内容，并咨询相关领域国内外知名科学家推荐意见。审核通过的申请报告，由市科技主管部门组织专家围绕诺奖科学家及团队学术背景、实验室研究方向、运行机制、单位基础条件等开展咨询评议。市科技主管部门根据专家评议意见，结合全市科技、产业发展规划和高水平院校、科研机构建设规划等情况，形成拟组建诺奖实验室名单，报请市政府审定。 /p p 　　第十二条 经市政府审定通过的诺奖实验室，在依托单位落实本办法第八条、第九条提出的相关条件，并与拟引进诺奖科学家达成具有法律约束力的聘任关系后，市政府予以授牌。诺奖实验室名称应按“依托单位+诺奖得主名+研究方向+实验室(研究院)”模式制定。 /p p 　　第三章 建设资助及资金使用 /p p 　　第十三条 诺奖实验室专项经费纳入市科技主管部门预算管理。对授牌的诺奖实验室首次资助采取以下程序： /p p 　　(一)实验室首个建设期原则上为5年，依托单位编制并向市科技主管部门提交诺奖实验室建设运行实施方案，并申请资助。实施方案应包括建设的目的和定位、建设目标和主要任务、研究方向及主要研究内容、条件队伍与能力建设、组织架构与运行管理、实验室经费预算及投入与保障措施、年度工作计划安排和事中及总体考核目标等内容 /p p 　　(二)市科技主管部门组织技术、管理及财务专家对建设运行实施方案进行咨询评议，重点评议实验室制定的研究方向、内容、目标、研究成果、资金投入预算、绩效考评指标等内容 /p p 　　(三)市科技主管部门根据咨询评议结果和实验室建设需要，形成最高1亿元首个建设期资助方案，根据修改完善的诺奖实验室建设运行实施方案制定并向依托单位下达项目任务书，每年按项目任务书所列分年度资金需求预算及前一年度绩效达成情况拨付专项经费。 /p p 　　第十四条 依托单位负责诺奖实验室建设、管理，是专项经费的使用单位，其责任是： /p p 　　(一)按规定要求编制项目预算，对申报材料的真实性、完整性、有效性和合法性承担全部责任 /p p 　　(二)按项目任务书要求，在人才引进、科研用房、自筹资金等方面切实保障诺奖实验室建设和运行 /p p 　　(三)诺奖实验室应单独建账，制定规范的资金使用流程，建立和完善内部控制制度，按要求对资金进行财务管理和会计结算，按要求提供项目预算执行情况的报告和有关财务报表 /p p 　　(四)负责诺奖实验室的日常安全管理。 /p p 　　第十五条 专项经费通过事前无偿资助方式对诺奖实验室进行资助，用于实验室组建所需的科研设备平台建设费用、人员费、科研项目费等。依托单位为非预算单位的，人员费可从专项经费中列支 依托单位为财政预算单位的，专项经费预算不得与部门预算项目支出重复列支，原则上人员费应从部门预算中直接列支。 /p p 　　第十六条 诺奖实验室有大型基本建设和重大设施、装置建设和购置需求的，按政府投资等项目申报流程向市相关部门申请。 /p p 　　第十七条 市科技主管部门对诺奖实验室建设实施过程管理，可按项目任务书规定的中期绩效考评指标组织专家进行中期评估，评估通过后拨付后续资助资金。 /p p 　　第十八条 诺奖实验室团队不得以已获得专项经费资助的项目重复申请其他市级财政资金资助。 /p p 　　第十九条 诺奖实验室建设计划完成后，依托单位提交验收申请，科技主管部门参照科技计划项目验收程序组织专家进行验收。 /p p 　　第四章 运行及管理 /p p 　　第二十条 诺奖实验室原则上由诺奖科学家担任主任，实行依托单位领导下的主任负责制。另设执行主任，由诺奖科学家提名，依托单位聘任，负责实验室日常运行管理。 /p p 　　执行主任应全职在实验室工作，拥护中国共产党，热爱中华人民共和国，身体健康，作风正派，在相关领域具有较深厚的学术造诣和公信力，具备较丰富的科研机构、大型实验室及重大科技基础设施管理经验。 /p p 　　第二十一条 诺奖实验室应构建高效的管理和监督架构，明确依托单位与诺奖实验室的管理边界，并形成相关项目、人事、资产等管理制度报市科技主管部门备案。 /p p 　　第二十二条 诺奖实验室在保持规模合理、适当流动的相对稳定的科研队伍的同时，建立访问学者制度，通过开放课题、举办高水平科研交流活动等方式，吸引国内外高水平研究人员来实验室开展交流合作。 /p p 　　第二十三条 诺奖实验室应结合自身特点，加强与产业界的联系与合作，推动科技成果的转移、转化。诺奖实验室取得的科研成果，由依托单位持有。依托单位应允许诺奖实验室对其取得的科技成果，可以自主决定转让、许可或作价投资，但应通过协议定价、在技术交易市场挂牌交易、拍卖等方式确定价格。通过协议定价的，应在依托单位公示科技成果名称和拟交易价格，确保价格能充分反映成果的价值。 /p p 　　第二十四条 诺奖实验室应加强知识产权保护。在实验室完成的专著、论文、软件、数据库等研究成果均应以依托单位为第一单位，并标注诺奖实验室名称，或注明获深圳市诺贝尔奖科学家实验室专项经费资助课题号。专利申请、技术成果转让、申报奖励等按国家、省、市有关规定办理。 /p p 　　第二十五条 依托单位应加强诺奖实验室资产管理，明确诺奖实验室资产范围，维护诺奖实验室资产安全。利用诺奖实验室专项经费建设、购置的重大科研设施和大型科学仪器，其产权及其科研成果转移、转化产生的收益归依托单位所有。依托单位应将上述科研成果转移、转化产生的收益用于诺奖实验室建设、运行。 /p p 　　第五章 考核及评估 /p p 　　第二十六条 诺奖实验室应在每年6月底前完成上一年度工作总结和自评，形成年度报告，经依托单位审核后报市科技主管部门备案。年度报告主要包括实验室建设进展、取得的成绩、绩效目标达成情况、经费使用和运行管理中存在的问题等内容。 /p p 　　第二十七条 依托单位负责诺奖实验室的监督管理，市科技主管部门根据年度报告情况，每年对诺奖实验室进行现场检查，现场检查可采取听取工作报告、现场考察、召开座谈会、个别访谈、资料记录察看等方式进行，详细了解科研工作的开展、诺奖科学家及团队到位情况等实验室运行情况。 /p p 　　第二十八条 诺奖实验室运行期间发生影响实验室绩效目标完成或正常运行的重大事件应及时报告市科技主管部门，市科技主管部门应在获悉或发现重大事件后，核实相关情况，视情节轻重向依托单位提出整改、暂停资助、终止资助、摘牌等处理意见，其中终止资助、摘牌的需报市政府审定。 /p p 　　第二十九条 建设运行期内，市科技主管部门可自行或委托第三方评估组织对实验室进行专项评估、中期评估及验收评估。评估效果不好的视情节轻重市科技主管部门可按本办法第二十八条进行处理。建设完成后仍应进行定期评估，并根据相关政策按规定程序对通过评估的实验室给予支持。 /p p 　　第六章 附 则 /p p 　　第三十条 图灵奖、菲尔兹奖获奖科学家实验室的组建和管理参照本办法执行。 /p p 　　第三十一条 本办法由市科技主管部门负责解释。 /p p 　　第三十二条 本办法自2018年1月1日起施行，有效期3年。 /p

p 　　4月10日，两所诺贝尔奖科学家实验室成立仪式在香港中文大学(深圳)举行，以两位诺贝尔奖得主名字命名并由其领衔的研究院——瓦谢尔计算生物研究院、科比尔卡创新药物开发研究院正式揭牌。2013年诺贝尔化学奖得主阿里耶· 瓦谢尔，2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩· 科比尔卡,市委常委、常务副市长张虎，中国工程院院士、香港中文大学(深圳)校长徐扬生，龙岗区领导高自民、戴斌、陈广文等出席成立仪式。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201704/insimg/18f2091d-14f6-41a8-a4b3-b9aa5b371728.jpg" title=" res01_attpic_brief.jpg" / /p p 　　瓦谢尔计算生物研究院将围绕深圳市生物医药产业，开展尖端生物科技领域技术研究，主要包括计算结构生物学与小分子及蛋白质药物设计、多尺度生物分子模拟、高通量基因序列分析以及基因诊断技术转译研究等。 /p p 　　“去年在深圳坐电梯的时候我就在想：哇，我从来没坐过这么快的电梯。这种快节奏和方向感在我驻深期间一直伴随着我。”瓦谢尔教授以独特的切入点，描述了选择深圳的原因——发展速度迅猛，未来潜力无限。他表示，瓦谢尔计算生物研究院的目标是组建世界上最先进的计算生物学研究中心，期待借助研究院平台，吸引全球顶尖研究员加入其中，同时推动国际协作，培养年轻的计算生物学者。 /p p 　　科比尔卡创新药物开发研究院将围绕天然药物(植物药、抗生素、生化药物)、合成药物和基因工程药物，在医药领域开展各类基础研究和应用研究，并将积极与世界顶尖药企开展合作，加快创新药物产业化。 /p p 　　“我希望这所创新的药物研究院，能够聚集一大批才华横溢、创意无限的年轻科学家。”科比尔卡教授表示，鼓励冒险和创新的招聘和晋升制度是研究院的一大亮点，除了对研究院的科研工作进行指导外，他也会亲自参与研究院的人才招聘工作。 /p p 　　“科学研究与人才培养密不可分，组建以诺贝尔奖得主名字命名的实验室不是‘作秀’，是推动大学科研发展的长远大计。”徐扬生表示，瓦谢尔计算生物研究院和科比尔卡创新药物开发研究院的成立，是香港中文大学(深圳)朝着世界一流研究型大学目标迈进的又一重要里程碑，学校将会吸引更多优质人才汇聚深圳，通过教育和科研助力深圳和珠三角的经济发展。 /p p 　　受龙岗区委书记高自民委托，龙岗区区长戴斌代表区委区政府致辞。他表示，生命健康产业是“十三五”期间龙岗重点发展的十大产业集群之一，两所诺贝尔奖科学家实验室的入驻，将为集聚和培养国际一流科技人才、开展国际化学术交流提供重要基地，也必将为龙岗乃至深圳的生命健康产业打开源头创新之门。龙岗将全力支持实验室不断发展，创造良好条件，提供优质服务，共同把实验室打造成为一流科研机构，为推动深圳国际科技、产业创新中心建设作出积极贡献。 /p p 　　 strong 阿里耶· 瓦谢尔教授 /strong /p p 　　阿里耶· 瓦谢尔教授(Prof.AriehWARSHEL)，拥有美国和以色列双重国籍，现为美国科学院院士、英国皇家化学学会荣誉会士、美国南加州大学化学和生物化学杰出教授，2013年因研发复杂化学体系的多尺度模型获得诺贝尔化学奖。2014年9月受聘成为香港中文大学(深圳)杰出大学教授。 /p p 　　 strong 布莱恩· 科比尔卡教授 /strong /p p 　　布莱恩· 科比尔卡教授(Prof.BrianK.KOBILKA)，美国人，美国斯坦福大学医学院教授，2011年当选美国科学院院士，2012年因G蛋白偶联受体研究共同获得诺贝尔化学奖，对于药物研发和工业化生产发展有着巨大的影响力。2017年2月受聘成为香港中文大学(深圳)杰出大学教授。 /p p br/ /p

光可被细菌、藻类等低等生命和人类等高等动物通过视紫红质系统而感知。20世纪70年代后，几种细菌和藻类通道视紫红质的发现为光控系统的诞生奠定了基础。光遗传学最初由米森伯克于2002年首次实现并于2005年由迪塞罗斯（也译作代塞尔罗斯）和博伊登进一步完善，其应用极大地增强了对大脑功能的理解。 光遗传学可使科学家借助光来精确开闭特异神经元从而达到操纵神经元活性和动物行为的目的。光遗传学技术已被证明是在细胞和系统层面研究健康和病理大脑活性的一个非常强大且有用的工具。文章系统介绍了光遗传学诞生的历史背景、重大事件、发展过程、应用领域及重要价值等。 光对生命具有举足轻重的地位，“万物生长靠太阳”。对大部分植物而言，它们借助光合作用合成营养物质并释放出氧气，而动物则依靠这些营养物质和氧来维持生存。此外，光还可以指导细菌和植物的向光性，控制植物生长和开花时间。 对于人类和其他动物而言，借助光来观察和感知这个 “光明” 世界。该过程由 “眼睛” 完成，称为视觉。大部分视觉健康的人都可通过眼睛清晰地观察到这个世界，看到周围的花花草草和五光十色的世界。那么，我们是如何观察到这些事物的呢？文艺复兴后，人们对光的本质进行探索，从而对光的成像机制有了新认识，自然对视觉形成机制也产生浓厚兴趣。 视紫红质 视觉研究可追溯到18世纪。荷兰科学家列文虎克（Antonie Philips van Leeuwenhoek）借助显微镜观察眼视网膜结构，鉴定出视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE）、视杆细胞和视锥细胞等，并推测这些细胞与视觉形成相关。1851年，德国解剖学和生理学家缪勒（Heinrich Müller，1820—1864）首次报道视网膜视杆细胞显红色这一现象 [1]。遗憾的是，缪勒错误地认为红色由血液造成。尽管如此，缪勒仍被看作视觉生理研究的先驱。缪勒在视觉生物学领域作出诸多贡献，如首次描述视网膜神经胶质细胞，这类细胞也因此获名“缪勒细胞”。 博尔（Franz Boll，1849—1879）是一位德国生理学家，对视觉形成具有浓厚兴趣。1876年11月，博尔也观察到红色视杆细胞，并认定红色源于其含有一类特殊物质，纠正了缪勒早期的错误。博尔还发现视杆细胞的红色受光影响，光照可导致红色褪去，而在暗处又重新恢复，进一步说明红色物质与视觉形成相关。遗憾的是，博尔的早逝（年仅30岁）使研究没有进一步开展。 1877年1月，博尔的同胞、另一位德国著名生理学家屈内（Wilhelm Friedrich Kühne，1837—1900）进一步纠正博尔的不足，认定视网膜感光物质应为紫红色，并创造 “视紫红质（rhodopsin）” 一词。屈内还取得另一项重大发现，即胆酸可使视杆细胞内的视紫红质释放到溶液里，并基于这一原理首次从牛视网膜完成视紫红质的纯化 [2]，屈内也因此成为视觉生理领域的奠基人之一（图1）。虽然已确定视紫红质参与视觉形成，但具体分子机制仍不清晰，直到20世纪30年代才有突破。图1 视紫红质的发现 视黄醛循环 1931 年， 美国眼科专家尤德金（Arthur Yudkin，1892—1957）开始对视网膜成分进行分析，发现其含有一种维生素A样物质。其实，人们很早就知道维生素A缺乏可影响视觉形成，最常见的一种疾病叫夜盲症，但对维生素A如何参与视觉却知之甚少。 1932 年， 美国生理学家瓦尔德（George Wald， 1906—1997）来到德国瓦伯格（Otto Heinrich Warburg，1931年诺贝尔生理学或医学奖获得者）实验室开始全面研究视紫红质。瓦尔德首先借助光谱分析法证明青蛙、绵羊、牛等完整视网膜中存在维生素A，接着使用氯仿提纯视紫红质，化学显色反应表明所含物质与维生素A非常相似。 为进一步证实结论，瓦尔德加入瑞士著名科学家卡雷尔（Paul Karrer，1937年诺贝尔化学奖获得者）的实验室，而卡雷尔分离并确定了维生素A的结构。经过3个月研究，瓦尔德最终确定视紫红质中确实含有维生素A，从而表明视紫红质包含两部分：视蛋白（opsin）和维生素A [3]。随后，瓦尔德又加入德国海德堡迈耶霍夫（Otto Fritz Meyerhof，1922年诺贝尔生理学或医学奖获得者）实验室继续开展视觉形成研究。 一次偶然事件为研究带来重大契机！当时正逢假期，许多实验室人员都去度假，恰在此时运抵300只青蛙。实验室助理原本想丢弃，而瓦尔德则主动要求留下来用作实验材料。瓦尔德从青蛙视网膜提取到足够量的视紫红质，进一步分析后惊奇地发现所含的维生素A与卡雷尔所得维生素A尽管大部分性质相似，但仍有些许差异，因此将这种物质重新命名为视网膜色素（retinene）。瓦尔德还发现视网膜色素与维生素A之间可发生转变，并通过后来详细的结构分析确定了两者间的差异，因此视网膜色素更名为视黄醛，而维生素A则称为视黄醇 [4]。 20世纪50年代，瓦尔德和同事经过近20年探索，最终解析出视觉形成的 “视黄醛循环” 机制：静息状态下，视杆细胞内视蛋白与11-顺视黄醛结合形成视紫红质；光线照射可使11-顺视黄醛发生异构化转变为全反式视黄醛，从而与视蛋白分离，这个过程激活视蛋白，启动下游信号转导最终到达大脑视觉中心；全反式视黄醛可被运输到视网膜色素上皮细胞内经过几步化学反应重新生成11-顺视黄醛；11-顺视黄醛回到视杆细胞再次与视蛋白结合形成视紫红质，从而完成一次视觉感知过程（图2）。瓦尔德的发现很好地诠释了视黄醛参与视觉形成的机制，因此他分享了1967年诺贝尔生理学或医学奖。图2 瓦尔德与视黄醛循环 后续研究还揭示了视蛋白作用机制。视蛋白是一种G-蛋白偶联受体（G protein coupled receptor，GPCR）。光通过改变视黄醛结构而激活视蛋白后，可进一步使异三聚体G蛋白激活，从而使磷酸二脂酶活化，催化cGMP水解为5’-GMP而减少cGMP含量；细胞内受cGMP调控的离子通道关闭，导致细胞膜电位出现变化，最终传导至视觉中心而实现光的感知。 从这个过程可以看出，哺乳动物视紫红质的作用机制较为复杂，作为机体视觉感知过程尚可接受，如果将它们应用到其他系统则困难重重，因此有必要寻找更简单的感光系统 [5]。 细菌感光 最初认为只有高等动物才存在视觉系统，但这一观念在20世纪60年代发生改变。1967年，德裔美国生理学家斯托克尼乌斯（Walther Stoeckenius，1921—2013）成为加州大学旧金山分校的教授，重点研究生物膜（如红细胞膜和线粒体膜）结构 [5]。由于生物膜材料获取比较困难，具有电子显微镜背景的斯托克尼乌斯决定用生物化学方法研究盐生盐杆菌（Halobacterium halobium）细胞膜组成。随后两位新同事的到来壮大了实验室的力量。 厄斯特黑尔特（Dieter Oesterhelt，也译作奥斯特黑尔特）是一位训练有素的德国化学家，跟随吕南（Feodor Lynen，1964年诺贝尔生理学或医学奖获得者）获得博士学位，由于学术休假的缘故来到美国；布劳罗克（Allen Blaurock）是一位刚毕业的英国生物物理学家，原来在国王学院威尔金斯（Maurice Wilkin，1962年诺贝尔生理学或医学奖获得者）实验室从事X射线衍射研究 [6]。 厄斯特黑尔特和布劳罗克借助X射线衍射技术观测细菌细胞膜紫色组分时，意外观察到一种清晰的衍射图像，说明其含有一种高度有序的生物分子。厄斯特黑尔特还观察到紫色物质在添加有机溶剂后颜色变黄。此时，布劳罗克回忆起在国王学院研究青蛙视网膜过程中也观察到类似的颜色变化，这一提示促使厄斯特黑尔特大胆假设该物质可能也是视紫红质。为证实这一假说，首先需解答的问题是其含不含视黄醛。 从细菌中寻找视黄醛这一近乎疯狂的想法促使厄斯特黑尔特立即启动验证工作。借鉴青蛙视紫红质的研究方法，厄斯特黑尔特发现细菌的紫色物质具有类似的物理和化学性质，并且还含有视黄醛。基于这些特性，厄斯特黑尔特和斯托克尼乌斯于1971年确定这是一种新型视紫红质，根据来源将其命名为细菌视紫红质（bacteriorhodopsin，BR）（图3）[7]。图3 细菌视紫红质 斯托克尼乌斯经过进一步研究后发现，细菌视紫红质是一种光依赖的离子通道。更大的突破在1975年，英国剑桥大学分子生物学实验室的亨德森（Richard Henderson，2017年诺贝尔化学奖获得者）解析了细菌视紫红质的三维结构，从而对视紫红质的作用有了更深入的认识。 1972年，重组DNA技术的发明为生命科学带来一场革命，同时也积极推动了细菌视紫红质研究的发展。研究人员将细菌视紫红质转入宿主细胞，结果发现光照可引起氢离子外流，从而证明其为一种光控的氢离子通道。1977年，研究人员在细菌中又发现另一种视紫红质——卤视紫红质（halorhodopsin），后续证明其介导氯离子细胞内流 [8]。 一系列的研究表明，即使简单如细菌这样的单细胞生物也存在 “视觉系统”，标志着一个新领域——低等生物视紫红质的诞生，从而促使科学家去寻找其他视紫红质。 藻类趋光 班贝格（Ernst Bamberg）是一位德国生物物理学家，从20世纪70年代开始研究细菌视紫红质的生物学功能，并利用体外实验证实BR是一种光激活氢离子通道。随着基因工程技术的发展和完善，生命科学的研究模式发生根本性改变，膜蛋白研究不再需要繁琐困难的提取过程，只需将外源基因在特定宿主细胞表达即可。 90年代，已加入德国法兰克福马普研究所的班贝格与从美国回来不久的德国电生理学家纳格尔（Georg Nagel）决定合作，共同研究细菌视紫红质在完整细胞中的生物功能。1995年，他们合作将细菌视紫红质基因成功转入非洲爪蟾卵母细胞，进一步精确证实光激活质子泵的电压依赖性 [9]。2001年，他们进一步在非洲爪蟾卵母细胞中证实卤视紫红质是一种氯离子通道（图4）。班贝格与纳格尔的合作一方面建立了视紫红质功能研究平台，另一方面也初显光遗传学雏形，即将外源视紫红质在靶细胞表达。图4 藻类视紫红质 19世纪，绿藻（Chlamydomonas）等藻类就被发现具有向光性和受光调控的特性，但对这些现象背后的原因知之甚少。直到20世纪80年代，大量事实表明藻类也长 “眼睛”，即细胞膜存在感光物质，称为 “光受体”。 80年代初，德国生物物理学家赫格曼（Peter Hegemann）在博士就读期间就决定研究光受体。赫格曼和学生以莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）为材料，借助电生理实验表明光的确可诱导藻类细胞产生电流 [10]。赫格曼决定采用生物化学方法将光受体蛋白纯化后研究其性质。遗憾的是，十余年辛苦努力最终以失败告终。根本原因在于光受体是一种膜蛋白，含量低、稳定性差且异质性高，这些都是蛋白质纯化的大忌。赫格曼不得不转换研究思路来解决这个难题。 2001年，绿藻基因组测序的完成为问题的解决带来转机。赫格曼通过全面搜索和比对绿藻基因组数据库，从中发现两个候选基因与细菌视紫红质具有较高同源性。 为加快研究进程，赫格曼决定寻求合作。他在获悉纳格尔的研究工作后，积极沟通并与其达成合作协议。赫格曼小组负责克隆两种绿藻视紫红质候选基因，并将其送给纳格尔开展功能研究；纳格尔则将基因转入人肾胚细胞HEK293并实现正确表达。功能研究表明，它们的活性均受光调控，并且介导阳离子如钠离子、钙离子等的摄入（图4），因此将其分别命名为通道视紫红质（channelrhodpsin，ChR）1和2 [11-12]。与ChR1相比，ChR2光激活时间更短，且离子通透性更强，因此更适合于研究。更为重要的是，赫格曼还推测这些通道视紫红质不仅可在普通细胞表达，而且也可在神经元中表达并影响电生理活性。这一论断直接催生了光遗传学。 至此，研究人员已经鉴定出三类光控视紫红质，分别是细菌视紫红质（介导氢离子输出）、通道视紫红质（介导阳离子输入）和卤视紫红质（介导氯离子输入）。它们在神经功能研究方面具有何种应用价值呢？这要从神经兴奋说起。 神经兴奋 大脑是神经系统的中枢，是机体最复杂和最神秘的器官。知觉、运动、兴奋、情感、语言、学习和记忆等过程基本都在大脑特异区域完成。大脑由上百亿神经元（亦称神经细胞）构成，这些神经元之间通过特定方式实现彼此间交流，以达到协调控制机体各种行为的目的。神经元活性受电信号影响。 正常情况下，神经元细胞膜内外两侧阴阳离子分布不均匀（这种现象称为极性）：膜内钾离子浓度远高于膜外，膜外钠离子浓度又远高于膜内，最终形成一个外正内负的状态。未受刺激时（静息状态），规定膜外电位为0，则哺乳动物神经元膜内电位为负值，约-70mV，称为静息电位；外界刺激可导致离子通道打开，由于离子移动而引起膜两侧离子浓度发生变化，电位差也随之改变。如果-70mV向0方向改变，则称去极化（电位为0意味着内外无离子浓度差距，极化消失）；相反，-70mV向更大负值变化则称超极化（意味着离子分布不均匀加剧）。 一般而言，去极化伴随神经元激活，而超极化则意味着神经元抑制，因此通过改变神经元细胞膜内外离子分布可实现精准控制神经元活性的目的。 1979年，美国索尔克研究所著名科学家、DNA双螺旋提出者之一克里克（Francis Crick，1962年诺贝尔生理学或医学奖获得者）在《科学美国人》发表一篇文章 [13]，对脑科学未来的发展进行展望。古典神经生物学家通常采用电极刺激大脑特定区域神经元的方式来影响行为，克里克认为这种方法破坏性大且精确性不高，比如无法准确区分不同的神经元，这些因素导致所得结果准确性差。 为此，克里克提出应开发一种精确控制神经元活性的方法，允许研究根据需要只对特定神经元打开或关闭，同时不影响非相关神经元。具有分子生物学背景的克里克进一步指出可以对神经元细胞进行遗传改造，从而使它们可对外界信号（如光刺激）产生精准性应答。这一理念建立了光遗传学的思想雏形。 尽管光控细胞行为的理念已经提出，但真正实现则需要有可行的工具。2002年，这一想法终于首次变为现实。 神经光控 米森伯克（Gero Andreas Miesenböck）是一位奥地利神经科学家，跟随鲁斯曼（James Edward Rothman，2013年诺贝尔生理学或医学奖获得者）开展博士后研究。他主要借助荧光系统来检测神经元内囊泡运输，因而对光产生浓厚兴趣。 1999年，米森伯克建立自己的实验室，开始独立的科研生涯，目光锁定神经生物学。米森伯克对整个神经生物学领域一知半解，可以说有点 “门外汉” 的味道，但是恰恰这个因素反而使他在光遗传学方面首先完成突破，因为他不会受主流观点所羁绊。生命科学研究的基本策略在于首先控制某种因素（干预），然后依据结果确定因果关系，如敲除特定基因后动物出现某种表型异常（如个子变矮），据此可认为该基因参与了某个过程（如肢体发育）。 然而，由于神经系统自身的复杂性，长期以来神经生物学家主要依赖形态观察，而缺乏更多有效的干预手段。米森伯克想改变这一现状，他完全从一个生物学家的视点来看待这个问题，因此想为神经元安装一套感光系统（遗传学操作），然后借助光照（光学）来达到控制神经元的目的 [14]。为尽快实现这一目标，米森伯克邀请鲁斯曼的另一位学生、自己的师弟泽梅尔曼（Boris Valery Zemelman）加入团队，启动光控神经元活性的研究计划（图5）。