碘吡唑

最新一期的《专用化学品》（《Speciality-Chemicals》）杂志刊登了著名CDMO企业Raybow Pharmaceutical（瑞博制药 九洲药业子公司）高级商务拓展总监Dirk Hütten 分享的应用康宁反应器实现快速研发，快速生产甲基吡唑衍生物的案例。该案例强有力地说明了如何应用康宁反应器快速工艺开发和无缝放大技术优势实现药物的安全、高效、低成本医药研发并实现放大生产的，相信对您一定有所启发！“我们要讲的是关于仅经过1周的实验开发和1周的生产放大就获得1吨产品的故事”—— Dirk Hütten博士实验与生产过程生产甲基吡唑衍生物的化学反应从锂卤交换开始-丁基锂与有机溴化物反应生成相应的有机锂衍生物。然后使用四氢呋喃作为溶剂与碘甲烷进行甲基化反应形成所需的产品。反应中遭遇的问题是瑞博寻求连续流解决方案的原因：副反应：反应受到其他中间产物的限制，例如溴化物可能与吡唑锂中间体或正丁基锂发生副反应；安全性：正丁基锂能与水、氧和四氢呋喃发生剧烈反应。为了避免相关危险，反应过程中需要用到干燥的溶剂和设备，无氧低温反应环境；毒害性：碘甲烷是高致癌物质，需要很好的抑制挥发，避免人为接触；可行性：其他物理参数，如反应物的密度和熔点或沸点，可能进一步限制反应窗口。 一周工艺开发：瑞博在康宁G1进行了实验室工艺评估。并进行了正交实验设计，设定了加热、冷却、混合和停留时间等反应参数，并对放大前可能出现的各种安全问题进行了研究。一周放大生产：关于放大过程的问题以及解决办法，Hütten的描述如下：最初我们认为泵系统会是一个问题，但最终被证明并不是问题，因为流速不是限制因素。由于泵要连续两周24/7运行，碘甲烷的高密度也是另外一个风险。瑞博利用重力使泵工作，从而绕过了这个问题。为了解决潜在的堵塞问题，公司在G1和G4上都安装了自动紧急停机装置。一旦出现堵塞，如有必要，系统将停止进料，慢慢向体系中加入溶剂以冲洗反应。该工艺装置同时另外配置了一个废液收集罐。该连续流工艺的关键是将温度控制在-30°c或以下。这可以防止锂盐沉淀堵塞泵（泵的每次启动和关闭阶段意味着损失20 kg的产品）并保持反应的高选择性。最终，事实证明了该工艺通过康宁反应器完全实现了直接无缝放大。Hütten博士总结道： “瑞博的三个关键标准是安全、效率和时间。我们希望通过控制反应来确保生产安全，不仅通过控制反应参数，还设置安全阀、自动紧急停机装置以及其他方式来控制反应进程保障安全性。效率是连续流反应的关键优势。通过设置正确的参数、进料量、温度和流速，我们可以防止副产物和杂质的积聚，并提供稳定的质量，这对我们来说非常重要。”一吨产品交付：Hütten博士最后强调：“从时间上看，瑞博在一周内完成了实验室的化学工艺开发，并在另一周内直接扩大到康宁G4反应器，产量为10公斤/小时，或1吨/周。如此短的时间达到生产目标，这在釜式工艺中是不可能实现的。 案例讨论与拓展该项工艺可以在如此短的时间内实现工业化生产，离不开瑞博科研及工艺团队对连续流技术以及康宁反应器的深刻理解。瑞博在工艺设计与放大过程中综合考虑了众多影响因素，瑞博3个1的故事为制药行业连续流技术应用的拓展提供了非常有价值的参考！众所周知制药行业对质量、品质的要求非常高，尤其是对于CXO 企业面临全球化竞争、知识产权、环境监管、危化品生产等挑战。企业如何脱颖而出？新理念、新技术的应用必不可少。微通道连续流技术正是时代呼唤而出的一项21世纪颠覆性化学合成技术。康宁在材料领域有着170多年的技术积累，康宁微通道反应器优异的材质和独特的心型通道设计可以：兼具安全与效率。康宁反应器极大提高单位体积反应物料的换热面积，分子扩散距离短，传质快，反应迅速完全，反应体系条件可控，避免副反应发生；连续自动化。可以智能控制生产工艺参数以及处理各种应急措施，实现连续无人操作，保障人身安全；保证质量。康宁反应器可以耐受强酸、强碱的腐蚀，避免药物制造过程中出现金属离子残留，大大降低杂质的含量。同时康宁反应器的心型通道设计保证反应停留时间的一致性，从而保障产品质量稳定性；成本效益。康宁反应器占地面积远远小于釜式反应，节省土地开支。研发到生产的高效进行大量的节省了时间和资金投入成本；高效灵活。康宁反应器平台本身具有普适性，不是针对哪个反应或者哪个药物品种设计的，而是一个多功能平台，可以进行各个分子的快速合成。

4月3日，山东省市场监督管理局发布2023年第8期（总第404期）通告，检出不合格食品15批次，其中，有9批次食品检出农兽药残留问题。 　　抽检信息显示，不合格产品分别为东明汇益客商贸有限公司销售的鲤鱼（淡水鱼），地西泮不符合食品安全国家标准规定；罗庄区桂霞蔬菜配送店销售的辣椒（青椒），噻虫胺和噻虫嗪不符合食品安全国家标准规定；城阳区薛金鹏蔬菜批发部销售的韭菜，腐霉利不符合食品安全国家标准规定；济宁经济开发区马集镇北美联华商贸马集加盟店销售的芒果，吡唑醚菌酯不符合食品安全国家标准规定；单县方坤工业品有限责任公司环亚商城府东店销售的豆角，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐不符合食品安全国家标准规定；博兴县博昌办事处佑鲜生副食店销售的韭菜，腐霉利不符合食品安全国家标准规定；银座集团济南长清购物广场有限公司销售的生姜，噻虫胺和噻虫嗪不符合食品安全国家标准规定；青岛家得乐商贸有限公司销售的黄豆芽，4-氯苯氧乙酸钠（以4-氯苯氧乙酸计）和6-苄基腺嘌呤（6-BA）不符合食品安全国家标准规定；博山区保国蔬菜水果店销售的香蕉，吡虫啉不符合食品安全国家标准规定。 　　噻虫胺属新烟碱类杀虫剂，具有内吸性、触杀和胃毒作用，对姜蛆、蚜虫、斑潜蝇等有较好防效。少量的残留不会引起人体急性中毒，但长期食用噻虫胺超标的食品，对人体健康可能有一定影响。《食品安全国家标准 食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2021）中规定，噻虫胺在根茎类蔬菜中的最大残留限量值为0.2mg/kg，在茄果类蔬菜（番茄除外）中的最大残留限量值为0.05mg/kg。 　　噻虫嗪是烟碱类杀虫剂，具有胃毒、触杀和内吸作用，对蚜虫、蛴螬等有较好防效。少量的残留不会引起人体急性中毒，但长期食用噻虫嗪超标的食品，对人体健康可能有一定影响。《食品安全国家标准 食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2021）中规定，噻虫嗪在根茎类蔬菜（芜菁除外）中的最大残留限量值为0.3mg/kg，在辣椒中的最大残留限量值为1mg/kg。 　　甲氨基阿维菌素苯甲酸盐是一种大环内酯类杀虫剂，具有触杀、胃毒和组织渗透作用。少量的残留不会引起人体急性中毒，但长期食用甲氨基阿维菌素苯甲酸盐超标的食品，可能对人体健康有一定影响。《食品安全国家标准 食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2021）中规定，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐在豆类蔬菜（菜豆、菜用大豆除外）中的最大残留限量值为0.015mg/kg。 　　地西泮为苯二氮卓类镇静催眠药，临床上具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。长期食用地西泮残留超标的食品，对人体健康可能有一定影响。《食品安全国家标准 食品中兽药最大残留限量》（GB 31650—2019）中规定，地西泮为允许作治疗用，但不得在动物性食品中检出的兽药。 　　吡唑醚菌酯为杀菌剂，属于甲氧基氨基甲酸酯类，通过抑制菌株的呼吸作用，进而达到杀菌的效果。少量的残留不会引起人体急性中毒，但长期食用吡唑醚菌酯超标的食品，对人体健康可能有一定影响。《食品安全国家标准 食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2021）中规定，吡唑醚菌酯在杧果中的最大残留限量值为0.05mg/kg。 　　腐霉利是一种广谱内吸性的高效杀菌剂，对低温高湿条件下发生的灰霉病、菌核病有显著效果，但菌株容易对其产生抗性。少量的残留不会引起人体急性中毒，但长期食用腐霉利超标的食品，对人体健康可能有一定影响。《食品安全国家标准 食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2021）中规定，腐霉利在韭菜中的最大残留限量值为0.2mg/kg。 　　4-氯苯氧乙酸钠（以4-氯苯氧乙酸计）又称防落素、保果灵，是一种植物生长调节剂。主要用于防止落花落果、抑制豆类生根等。根据原国家食品药品监督管理总局、农业部、国家卫生和计划生育委员会2015年第11号《关于豆芽生产过程中禁止使用6-苄基腺嘌呤等物质的公告》规定，4-氯苯氧乙酸钠作为低毒农药登记管理并限定了使用范围，豆芽生产不在可使用范围之列，目前在豆芽生产过程中使用上述物质的安全性尚无结论。但为确保豆芽食用安全，豆芽生产过程中不得使用上述物质。 　　6-苄基腺嘌呤是一种生长调节剂，可以促进细胞分裂，加快豆芽生长。根据原国家食品药品监督管理总局、农业部、国家卫生和计划生育委员会2015年第11号《关于豆芽生产过程中禁止使用6-苄基腺嘌呤等物质的公告》规定，6-苄基腺嘌呤作为低毒农药登记管理并限定了使用范围，豆芽生产不在可使用范围之列，目前在豆芽生产过程中使用上述物质的安全性尚无结论。但为确保豆芽食用安全，豆芽生产过程中不得使用上述物质。 　　吡虫啉属内吸性杀虫剂，具有触杀和胃毒作用。少量的残留不会引起人体急性中毒，但长期食用吡虫啉超标的食品，可能对人体健康有一定影响。《食品安全国家标准 食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2021）中规定，吡虫啉在香蕉中的最大残留限量值为0.05mg/kg。 　　对上述抽检中发现的不合格产品，当地市场监管部门已责令生产经营者查清产品流向，召回、下架不合格产品，控制风险，并分析原因进行整改，涉及的不合格产品已按要求开展核查处置工作。 部分不合格产品信息（来源：山东省市场监督管理局）

综述l芳香化合物连续硝化应用进展（二）康宁反应器技术收录于话题#危化反应-硝化18个康宁用“心”做反应让阅读成为习惯，让灵魂拥有温度编前语上文我们通过多个案例，介绍了应用微通道反应器实现一取代和二取代苯型芳香烃为底物的硝化反应的研究进展。在进入本文正文（即本篇综述第二部分内容）前，小编需要补充的是：在硝化等危化工艺连续化研究成果越来越多的现阶段，如何将研究成果应用于实际，实现硝化工艺的工业化放大生产更是行业关注的焦点。康宁反应器技术经过13年的工业化应用研究与推广，在微通道反应器工业化生产领域的应用实现了突破性进展，在全球已经拥有上百家工业化用户，累计安装的年通量已超过80万吨。康宁AFR多套工业化硝化装置始终保持24/7连续稳定安全运行。江苏中丹化工成功采用康宁反应器连续硝化，显著提升了关键中间体生产的本质安全水平，装置稳定运行一年多，得到了客户和地方政府的高度认可。康宁反应器技术和益丰生化环保股份有限公司合作，打造了年通量万吨级全自动全连续微反应硝化生产装置。与传统工厂相比，其亩均产出提升了10倍，运行费用减低20%以上。… … 还有更多硝化、重氮化、氧化、加氢等工业化项目成功实现并稳定运行，帮助客户实现了巨大的经济效益和社会效益。如果您想要了解更多，欢迎您直接留言或电话联系我们！电话：021-22152888-1469您也可以扫描右二维码了解更多康宁AFR应用案例。接下来让我们进入正文——以多取代苯型芳香烃及其它苯型芳香烃为底物的硝化反应二硝基萘的连续化合成倪伟等[9]以萘和95%硝酸为原料，在微通道反应器中研究了二硝基萘的连续化合成工艺（图9），考察了硝酸浓度、反应温度、反应物料比对反应的影响并进一步优化了反应条件。结果：在最佳条件下单硝化产物n（对硝基氯苯）∶n（邻硝基氯苯）＝1：0.56，与釜式反应器相比，副产物明显减少，转化率明显提高，生产能力提高了4个数量级，并且可以实现工艺的连续化操作。1-甲基-4,5-二硝基咪唑硝化合成1-甲基-4,5-二硝基咪唑（4,5-MDN1）是一种性能良好的高能钝感炸药和极具应用价值的熔铸炸药载体。在传统釜式反应器中进行N-甲基咪唑硝化反应时剧烈放热，为控制反应温度需缓慢逐滴加料，反应时间长，产物收率低。刘阳艺红等[10]在微通道反应器为核心的反应体系中进行了4,5-MDN1的合成研究（图12），利用微通道反应器的高传热特性快速提高4,5-MDN1的收率。工业生产中，可通过增加微通道反应器数量来热量，维持恒定的反应温度，在减少混合酸用量的同时，显著提高了提高产量，具有广阔的发展前景。1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-羧酸硝化反应Panke等[11]采用微通道反应器对1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-羧酸进行了硝化反应研究（图13）。微通道反应器优秀的传热性能性使反应温度稳定在90℃，避免了100℃脱羧副反应的发生，硝化产物是合成西地那非的重要中间体。结语微通道反应器在芳香化合物的硝化反应中表现出了极大的优势：选择性高、安全性高、转化率高、反应时间短、数增放大、可建立动力学模型等，使得芳香化合物的硝化由传统的间歇式生产转为连续化生产成为可能。尽管微通道反应器还存在一定的局限性，但随着微化工技术的发展，微通道反应器会更加安全化、智能化和连续化，其在芳香化合物的硝化反应中的应用会越来越广泛，硝化反应这类具有污染大、放热强、选择性差的反应也将随之得到优化。参考文献：[1] 化学与生物工程. 2021，38(02).[9] 南京工业大学学报 (自 然 科 学 版)，2016，38(3)：120-125[10] 现代化工，2018，38(6)：140-143.[11] Synthesis, 2003(18): 2827-2830.