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我国加快编制履行环境国际公约“十二五”专项规划 　　“履行斯德哥尔摩公约能力建设项目”2009年度技术协调会在西安召开 　　目前我国正在编制履行环境国际公约“十二五”专项规划、环保部“十二五”POPs(持久性污染物)削减控制专项规划，这些专项规划将进一步推动国家实施计划中有关要求的落实。 　　本次会议的召开正值《斯德哥尔摩公约》对我国生效五周年之际，也是在公约新增9种受控化学品后我国举办第一次大型国际POPs会议， 　　11月11至12日，环境保护部环境保护对外合作中心和联合国工业发展组织(UNIDO)在西安联合召开“中国履行斯德哥尔摩公约能力建设项目”2009年度技术协调会，会议的主旨是通报我国履行该公约的工作进展，以及探讨履约过程中的热点问题。 　　来自会议的消息称，今年我国履行《斯德哥尔摩公约》的成果颇丰：淘汰了杀虫剂类POPs的生产和使用 推动二英减排工作，组织开展了生活垃圾、制浆造纸、钢铁、再生有色金属、殡葬等重点行业的二英污染物削减和控制近期行动计划及远期战略规划研究 制修订了相关法规标准，并加强了监管力度 积极应对新增POPs带来的压力和挑战，一方面是组织行业协会开展新增POPs调查，识别了重点问题所在，另一方面是与国际机构合作，积极开展新增POPs的策略研究。 　　尽管履约工作取得上述进展，但会议也认为应清醒地认识到，中国持久性有机污染物削减、淘汰和控制的形势仍然十分严峻，特别是今年新增了9种POPs，而且另外还有3种增列POPs正在审查中，我国的履约压力和挑战巨大。作为发展中国家，我国在较长时期内，还需集中力量解决我国的常规污染问题，要实现公约目标，我国在技术、资金、环境管理以及社会经济发展上，都还存在相当大的难度，我国的履约工作任重道远。 　　我国的履约工作进展以及应对增列化学品策略，受到国内外格外关注。UNIDO、世界银行、联合国开发计划署、联合国培训研究所等国际组织，环境保护部、工业和信息化部、财政部、安监总局、质检总局、电监会等国家履约工作协调组成员部门，泰国、菲律宾、印度尼西亚、越南、老挝、柬埔寨、蒙古等国家，14个省市环保厅局，以及科研院所、行业协会、企业单位共150名代表参加了本次会议。

简介制药清洁验证和确认成功与否，关键在于能否设计出强有力的清洁工艺。从前，制药清洁工艺的设计主要着眼于将药力或毒性最强的活性药物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredients）的残留量降到允许限值（MAC，Maximum Allowable Carryover）以下。美国食品药物管理局（FDA）和医药界的专家们强调风险和工艺管控，以及对验证清洁工艺的充分了解。企业在设计验证清洁工艺时，越来越重视完全可清洁性和主污物识别等概念。1在传统的完全可清洁性（Cleanability）分析中，人们将各种潜在污物分开，在最差清洁条件（如浓度、温度等条件）下按照清洁所需时间对所有污物进行排序。然后用清洁所需时间来确定主污物，优化清洁工艺以减少主污物残留量。传统方法假定，在清除主污物的同时，所有其它污物都能被更彻底地清除掉。在传统的可清洁性分析中，人们把视觉清洁度当做定性度量，用目视来排序2。传统分析受限于时间和资源，无法提供足够的取样频率，排序依赖于视觉等主观因素。为了克服上述缺点，我们设计出了全新的可清洁性研究，用Sievers® M9总有机碳（TOC）分析仪来模拟清洁周期中的设备冲洗，对污物进行可清洁性定量排序。此方法能够更好地识别主污物，帮助企业进行定量分析，设计出行之有效的清洁工艺。对污物进行实时可清洁性分析在分析中，我们采用Sievers® M9 TOC分析仪的Turbo在线运行模式，用低流量取样模块来分析一系列具有代表性的制药污物。Sievers M9的Turbo模式可以进行近乎实时的数据采集，每4秒钟进行一次TOC测量。有了这一独创功能，Sievers M9分析仪能够在清洁设备的同时分析冲洗结果。当此功能同低流量取样模块一起使用时，分析仪能够在最终冲洗量或流量受限的情况下分析冲洗结果。Sievers M9分析仪的标准“集成在线取样系统（iOS，Integrated On-Line Sampling）”的最小流量为30 mL/分钟，低流量取样模块的最小流量为3 mL/分钟。在可清洁性分析中，我们采取以下全新的操作：1用Turbo模式实时测量TOC和电导率，以表征各种污物的冲洗情况。2根据拖尾因子（TF，Tailing Factor）而非简单的冲洗时间来对污物排序。在传统上，拖尾因子属于色谱参数，用于量化分析物同柱子固定相之间造成峰形干扰的相互作用。在可清洁性分析中，我们将拖尾因子用于TOC测量，来识别主污物、优化清洁工艺（见图1）。图1：样品色谱图中显示拖尾因子的排序点方法为了模拟对沾有污物的制药设备的冲洗，Sievers M9便携式TOC分析仪配置了一个6端口和2位阀，和预先沾有污物的2毫升不锈钢样品线圈（见图2a和2b）。将高效液相（HPLC，High Performance Liquid Chromatography）泵连接到阀，将超纯水（UPW，Ultra Pure Water）通过沾有污物的样品线圈泵入M9分析仪进行测量。先将阀旋转到旁路位置（见图2a），使超纯水不流经样品线圈，直接进入M9分析仪的取样模块，以获得超纯水的基线测量值。当超纯水的基线读数稳定后，将阀旋转到运行位置（见图2b），使超纯水流经样品线圈进入分析仪。然后用Turbo模式下的Sievers M9分析仪测量TOC和电导率，得出每种污物的可清洁性结果。图2a：阀的旁路位置 ｜ 图2b：阀的运行位置用此方法分析以下化合物：淀粉乳糖布洛芬牛血清白蛋白（BSA）血红蛋白乙醇（EtOH）结果图3和图4分别显示了测试的6种化合物的实时低流量可清洁性TOC和电导率值。图4中右上角的放大部分是低浓度电导率曲线。根据TOC拖尾因子，从最差到最好可清洁性的污物排序如表1所示。图3：Sievers M9分析仪在Turbo模式下测得的TOC图4：Sievers M9分析仪在Turbo模式下测得的电导率表1：根据拖尾因子排列污物分析结果显示，在测试的6种污物中，清洁性最差的主污物是血红蛋白（见表1）。如果采用传统的清洁工艺设计，会将布洛芬设别为毒性或药力最强的污物，会围绕着减少或清除布洛芬来设计清洁工艺，而忽略其它种污物的存在。分析表明，在测试的所有污物中，布洛芬最容易清除。如果采用传统的清洁工艺设计，就无法将其它污物降至最低水平，因而很难通过工艺验证。结论随着美国食品药品管理局和制药界专家越来越重视对工艺的充分控制和了解，将污物的可清洁性纳入清洁工艺设计的考虑之中就变成重中之重。通过可清洁性分析来识别主污物，决定了到能否设计出强有力的、行之有效的清洁工艺。在可清洁性分析中采用TOC测量等非专属方法，能够有效地定量识别清洁性最差的主污物。在用非专属方法进行清洁验证和确认时，还可以通过监测活性药物成分、清洁剂、降解物、赋形剂、以及其它污染物来控制和了解工艺。高效液相（HPLC）等特定方法只能提供单一活性药物成分或特定分析物的信息，无法提供清洁工艺的全面信息。此项分析展示了成功地使用Turbo模式下的Sievers M9 TOC分析仪以低流量和在线运行模式来实时测量TOC和电导率，实时分析污物的可清洁性。此项分析还将拖尾因子应用到污物排序，成功地设别出清洁性最差的主污物。Sievers分析仪系列产品为您的清洁应用需求，提供完整的TOC分析解决方案。参考文献“Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices.” U.S. FDA Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP), fda.gov, www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf. Accessed 15 May 2018.Jordan, Kelly, et al. “Cleanability of Pharmaceutical Soils from Different Materials of Construction.” Pharmaceutical Technology, vol. 38, no. 7, 2 July 2014, www.pharmtech.com/cleanability-pharmaceutical-soils-different-materials-construction. Accessed 15 May 2018.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

一部分血液系统恶性肿瘤患者需要进行造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation，HSCT) 才有治愈机会，而这些患者中只有大约50%有完全匹配的供体，其余患者需要来自不完全匹配的HSCT治疗。这些不匹配的供体HSCT中有近60%会导致移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease，GvHD)。而T-allo10疗法可有望降低GvHD的发病概率，其通过1型调节T细胞（Type 1 regulatory cell，Tr1 cell）以抑制同种异体反应【1】。Tr1细胞一般存在于外周血中，是CD4+ T细胞的亚群，可诱导和维持外周免疫耐受 【2】。一般来说，Tr1细胞可分泌抑制性细胞因子 IL-10 和 TGF-β 【3】，表达抑制性受体CTLA-4【4】，但目前尚不明确Tr1细胞在T-allo10疗法的具体作用机制，亟需系统探索。2021年10月27日，美国斯坦福大学医学院Maria Grazia Roncarolo教授研究组在Science Translational Medicine上发表题为Alloantigen-specific type 1 regulatory T cells suppress through CTLA-4 and PD-1 pathways and persist long-term in patients的研究论文，描绘了Tr1 细胞的独特分子表型和作用机制，对深入理解Tr1 的细胞生物学特征及设计新型造血干细胞移植临床策略具有一定意义。在这项研究中，研究者利用T-allo10构建了稳定的、可重复的CD45RA - CD49b + LAG3 + Tr1细胞，并验证其表达Tr1特异的细胞因子（如IL-10、TGF-β、IL-22、IFN-γ），且具有同种抗原特异性。作者采用TCR-seq系统表征Tr1细胞，发现Tr1 细胞分化可能导致其TCR免疫组库的多样性降低。为了探索Tr1细胞的转录组特征，作者利用RNA-seq测序并发现了其若干特征基因，包括IL10、LAG3、ITGA2 (CD49b)、IFNG、PRF1、GZMB、GZMA等。Tr1细胞亦高表达Treg细胞相关基因，如CTLA4、LGMN (legumain)、TNFRSF4 (OX40) 、TNFRSF18等。为了进一步探索如何靶向同种异体抗原特异性 Tr1 细胞，作者基于转录组测序结果推测CTLA-4 或PD-1 通路可能对于Tr1 细胞至关重要。因此，作者阻断了这些通路，发现CTLA-4 阻断几乎完全消除了 T-allo10 介导的对应答Teff细胞增殖的抑制，PD-1/PD-L1 阻断也具有类似的效果。最后，作者研究了体外培养产生的Tr1 细胞的临床意义。研究者综合利用了正在进行I期临床试验（NCT03198234）【5】 的前三名患者的临床样本。结果表明，T-allo10细胞治疗过继转移后的24小时内，患者2和3外周血中的 Tr1 细胞频率达到峰值。在治疗后第 28 天，患者1的Tr1细胞比例仍达11.6%。作者进一步利用TCR-seq发现外周血循环的部分Tr1细胞携带与T-allo10疗法输入时的Tr1 细胞相同的TCR克隆型，表明过继转移的 Tr1 细胞可能在体内长期存在。综上，该工作系统探索了CD45RA- CD49b+ LAG3+ Tr1细胞的免疫表型、免疫组库、活化的分子及通路特征，并发现阻断CTLA-4/PD-1可作为Tr1 细胞的潜在抑制剂。值得一提的是，在能够反映患者真实情况的临床样本中，研究者发现T-allo10疗法过继转移的 Tr1 细胞可在体内长期存在，这对基于Tr1的造血干细胞移植新型治疗策略的设计和追踪提供了重要线索。原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5264