五溴化磷

点评 | 朱锦芳（NIH）2022年5月23日，上海交通大学基础医学院生化与分子细胞生物学系童雪梅教授课题组及其合作团队，上海市免疫学研究所李斌研究员课题组和复旦大学附属华山医院/脑科学转化研究院杨辉研究员，在Nature Metabolism杂志在线发表题为 Non-oxidative pentose phosphate pathway controls regulatory T cell function by integrating metabolism and epigenetics 的研究论文，揭示非氧化磷酸戊糖途径（非氧化PPP）对调节性T（Treg）细胞代谢模式及细胞功能的调控机制。Nature Metabolism同期发表伦敦帝国理工学院Margarita Dominguez-Villar博士为该研究撰写的News & Views特评，认为该文章发现非氧化PPP在Treg细胞活化和功能调控中的中心地位（a central regulator）。表达特征转录因子Foxp3的Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的CD4+ T细胞亚群，维持机体免疫系统稳态，防止免疫过激诱发自身免疫病。已知葡萄糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸分解代谢等都参与 Treg 细胞功能调控。PPP是一条不产生ATP的葡萄糖分解代谢途径，由生成NADPH的氧化PPP和产生5-磷酸核糖的非氧化PPP组成。非氧化PPP包括4个代谢酶催化的5步可逆反应，可以通过改变代谢物流向来满足细胞的功能需求。非氧化PPP是否参与免疫细胞如Treg细胞的代谢与功能调控尚不清楚。转酮醇酶TKT是非氧化PPP中催化两步可逆反应的代谢酶。童雪梅团队已发现TKT在肝脏、脂肪和肠道中调控糖脂代谢平衡的重要作用（Li M et al, Cancer Research, 2019 Tian N et al, Diabetes, 2020 Tian N et al, Cell Death & Disease, 2021）。在本研究中，研究人员通过构建Treg细胞特异性敲除TKT的小鼠模型，深入探究非氧化PPP是否和如何调控Treg细胞代谢及功能。他们研究发现，Treg细胞特异性敲除TKT的小鼠出生3周后发生严重自身免疫性疾病，并且在断奶之后相继死亡，其表型与缺失Foxp3基因的小鼠相似。进一步研究发现，敲除TKT在不影响Treg数目和转录因子Foxp3 水平的情况下，阻断Treg细胞的免疫抑制功能。为了排除炎症反应的影响，研究者根据Foxp3基因位于X染色体和雌鼠X染色体选择性失活的特点，构建了在同一只鼠中既有TKT缺失又有TKT正常表达的Treg细胞嵌合小鼠模型。该小鼠Treg细胞的转录组和表观遗传组分析表明，TKT缺失导致Treg细胞中87.9%的差异表达基因被下调，染色质可及性降低。这些被下调的基因几乎全部为效应性Treg特征性基因，表明非氧化PPP对调控Treg细胞免疫抑制功能是必需的。研究者进一步发现，TKT缺失导致Treg 细胞NADPH 减少和氧化应激增加，葡萄糖进入线粒体氧化减少，脂肪酸氧化增加，氨基酸分解代谢显著增强，分解代谢重构使线粒体功能受损。同时，被氧化应激和线粒体损伤诱发的还原性TCA循环使α-酮戊二酸/琥珀酸及α-酮戊二酸/富马酸比率降低，DNA甲基化增加，抑制Treg细胞特征性功能基因表达，导致其免疫抑制性功能丧失。文章也发现非氧化PPP中的另外一个代谢酶——转醛醇酶（TAL），对维持效应性Treg特征性功能基因表达也不可或缺。此外，在自身免疫性病人外周血 Treg细胞中，TKT水平显著降低。综上所述，此研究首次揭示非氧化PPP对于调控Treg细胞中糖、脂和蛋白质分解代谢稳态、维持代谢物依赖的表观遗传修饰和功能基因表达有关键作用，即非氧化PPP可以通过整合三大营养物质代谢和表观遗传修饰控制Treg细胞功能。这项研究将为通过调控Treg功能防治自身免疫性疾病和其它免疫相关疾病提供新策略新手段。非氧化 PPP 通过整合代谢组和表观遗传组调控Treg细胞功能上海交通大学医学院博士生刘琪、阿拉巴马大学伯明翰分校博士生朱方明和上海市免疫学研究所博士生刘鑫男是该研究论文的共同第一作者。此项研究得到复旦大学生物医学研究院叶丹研究员、海军军医大学附属长征医院风湿免疫科徐沪济主任、上海交通大学附属仁济医院沈南主任、上海交通大学基础医学院徐天乐教授、清华大学药学院胡泽平研究员、阿拉巴马大学伯明翰分校胡晖教授等合作实验室的大力协助。通讯作者为童雪梅教授、李斌研究员和杨辉研究员。专家点评朱锦芳Jeff Zhu (Chief, Molecular and Cellular Immunoregulation Section, NIH)调节性T细胞（Tregs）在维持免疫耐受和免疫稳态中发挥关键作用，并且参与调节感染和癌症中的各种免疫反应。一方面，Treg功能的丧失通常与自身免疫和过度炎症有关；另一方面，肿瘤微环境中激活的Treg往往会抑制肿瘤免疫。因此，了解Treg的产生、激活及其获得抑制性功能的机制不仅将拓展基础免疫学认知，而且将为各种免疫相关疾病提供新颖有效的临床疗法。不同的代谢途径在控制Treg和效应性辅助型CD4+ T（Th）细胞的发育和分化中作用不同。经典观点认为，Tregs更倾向于脂肪酸氧化，而效应Th细胞主要利用葡萄糖作为能量来源。在本项工作中，童雪梅团队及其合作实验室共同发现，非氧化磷酸戊糖途径（非氧化PPP）在控制Treg细胞激活和抑制功能中起着关键作用。非氧化PPP是葡萄糖分解代谢的一个分支，它在Treg和效应性Th细胞中的功能尚不清楚。令人惊奇的是，在Treg中敲除非氧化性PPP中的重要酶—转酮醇酶（TKT），小鼠会产生致死性自身免疫病。Treg细胞特异性 TKT 缺失导致其失去免疫抑制功能，却不影响其发育和Foxp3蛋白表达。机制上，童雪梅及其合作团队发现TKT缺失诱导线粒体氧化应激和还原性TCA循环，导致α-酮戊二酸（α-KG）水平降低。α-KG作为重要的表观遗传辅助因子，能调控组蛋白和DNA去甲基化酶的功能。TKT缺失时，Treg中众多基因的DNA甲基化增加，染色质可及性下降。并且，α-KG补充能够改善由Treg特异性TKT 缺失引起的自身免疫反应。此外，在临床自身免疫性疾病患者外周血Treg中，TKT水平被下调。Treg获得抑制功能需要被激活，TKT缺失诱发的自身免疫反应是由活化Treg特征性基因表达减少所导致的。由于Treg细胞群体的异质性，单细胞分析可以为TKT如何调节Treg激活和表观修饰提供一个更清晰的解释。然而，该研究发现在大约1000个激活态Treg特征基因中，只有124个受到TKT缺失的影响，却诱发了显著的小鼠自身免疫病表型，表明这个小的基因群体包含对Treg功能至关重要的效应分子，例如IL-10和TIGIT等。因此，本项研究发现令人印象非常深刻。本项工作不仅促进我们全面认识Treg细胞激活和功能的机理，而且在未来治疗人类疾病方面具有潜在重要转化价值。原文和特评链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00575-z，https://www.nature.com/articles/s42255-022-00574-0

p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 青岛普瑞邦生物工程有限公司一直是以耗材供应商的身份被广大用户所熟知，为用户提供了很多关于毒素标准品和免疫亲和柱的检测方案，并获得了用户的认可。2018年，普瑞邦推出多款针对食品安全的前处理仪器，包括配置仪、均质器、免疫亲和柱操作仪，柱后衍生系统等，从耗材供应商转变为仪器供应商。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 在中国仪器发展年会期间，仪器信息网编辑在青岛普瑞邦展位前采访到青岛普瑞邦生物工程有限公司研发工程师于华林先生，详细内容请点击视频观看： /p script src=" https://p.bokecc.com/player?vid=86742B73DF3E9D9F9C33DC5901307461& siteid=D9180EE599D5BD46& autoStart=false& width=600& height=490& playerid=5B1BAFA93D12E3DE& playertype=2" type=" text/javascript" /script p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 于华林先生表示，在十多年为客户服务的过程中，普瑞邦深刻体会到毒素行业检测人员的不易，特别是在前处理方面。为了解决用户前处理中的问题，普瑞邦与多所院校的老师，以及实验室的专家合作，耕耘数年，终于在2018年，推出了多款针对食品安全前处理的仪器。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 于华林先生还为编辑介绍了普瑞邦的几款前处理产品，包括可以实现自动均质，保证标准曲线的自动均质仪；全封闭的免疫亲和柱操作仪，可以基本上做到毒素行业的人员与毒素的零接触；集合了光衍生和化学衍生系统的多功能衍生仪，实现两种系统自动切换，还可以搭配任何一款液相色谱。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 于华林先生还表示，2019年普瑞邦会专注于前处理仪器的探索，相信在与广大用户的接触中，会不断完善产品。不断努力服务于食品行业、饲料行业、农业行业的广大用户，尽量减少他们前处理工作的时间，以自动化仪器代替手工，让检测人员轻松愉快地进行检测工作。 /p p br/ /p

环保部官员称：中国的“十一五”减排目标已经基本实现 　　怎样当好国家环境的“看家狗” 　　“十一五”减排监管背后的故事 　　今年是“十一五”减排目标实现的决战年，明年初就要对“十一五”减排指标完成情况进行总考核。面对“十一五”目标大考，中国将交出怎样一份答卷? 　　8月27日，作为全国减排工作的具体主管部门——环保部污染物排放总量控制司(下称“总量司”)司长赵华林在接受《中国经济周刊》记者专访时，透着一份做足了功课的从容淡定。 　　赵华林说：“中国‘十一五’污染减排目标是化学需氧量(COD)和二氧化硫(SO2)排放量分别在2005年的基础上减少10%。截止到2009年底，全国COD排放量累计下降9.66%，SO2排放量累计下降13.14%，可见，SO2的指标已经提前完成，而COD的指标实现也胜利在望。中国的‘十一五’减排目标已经基本实现。” 　　2006年：地方玩猫腻，监管层被嘲笑 　　对环保人来说，2007年的“两会”终身难忘。 　　在当年的政府工作报告上，温家宝总理指出，2006年，中国的经济社会发展取得了显著成效，但有一项目标却未能完成，这就是节能减排指标。就污染物减排而言，原定当年COD、SO2排放量要分别减少2%，但结果是分别增长了1.2%和1.8%。温总理强调：“‘十一五’规划提出这两个约束性指标是一件十分严肃的事情，不能改变，必须坚定不移地去实现，国务院以后每年都要向全国人大报告节能减排的进展情况，并在‘十一五’期末报告五年这两个指标的总体完成情况。” 　　这让各地政府充分感受到中央政府推进污染减排工作的坚定意志，也让环保部门感受到从未有过的监管重任。 　　2007年初，为了检查地方政府2006年的减排情况，当时的国家环保总局组织了十几个检查组到各省调查了解情况，看到的都是从基层逐级上报的统计减排数据。 　　赵华林向记者回忆了当年的尴尬。“我们到地方检查，地方的同志说，我的减排数据统计表都在这儿，哪个不准，你尽管查、尽管说啊。说实在的，近10万家企业的排污统计数据，几天时间我们也难以逐一核准，即使他们报一些不真实的数据，也拿他没辙。要是提出看看污水处理厂，地方的同志就带你去。反正现场检查时机器都在呼呼地开着，你也看不出什么猫腻。我们前脚刚走，他们后面就会在嘲笑：这么多企业你们能挨个检查吗?你们一走机器就可以停了。坦率地讲，当时我们也没有太多的方法，真的很郁闷。” 　　更让他啼笑皆非的是，“‘十一五’目标，要求5年内两种污染物减排10%，但有些省份居然2006年上报的统计数据就已经减了10%以上。这就是说，他们仅一年就实现了5年目标，有的还大大超额完成了。” 　　事实上，赵华林深知这些上报的统计数据存在不少水分，有的甚至是虚假的。“十一五”已经过去了一年，但减排工作却并无实质性进展，一些地方甚至在数据上大做文章。如果这样下去，“十一五”目标肯定无法完成。 　　据赵华林透露，2007年初，地方政府上报的减排数据，两指标双双漂亮下降，但环保总局上报的数据则恰恰相反，两指标不降反升，这一度让地方政府与环保部门非常对立。 　　如何去伪存真，确保统计数据和减排成效的真实可靠，成为当务之急。 　　2007年：“羊论”巧监管，“吹牛”要交税 　　自2007年“两会”结束后，赵华林和同事们开始了攻关，深入调查研究，积极思考如何在工作层面推进减排工作，如何量化减排的实际成效，如何考评各地减排目标完成情况的新方法和新机制。 　　“学校没教这个，书本上也没有答案。”赵华林向记者直言：“最终，我们推出了一整套的减排指标考核统计体系。这套体系是中国环保人的创新成果，富有中国特色，其它国家并无先例。” 　　事实证明，这套统计体系对减排工作起到了极大的推动作用，使得COD和SO2就此双双步入下行通道，向“十一五”目标大踏步迈进。 　　这套体系和赵华林的“羊论”密切相关。 　　作为援疆干部，赵华林曾经在新疆维吾尔自治区环保局挂职担任过三年的副局长。他戏称自己是“牧羊人”出身。“对牧羊的哈萨克人来说，羊有没有长肉、长多少肉至关重要。怎么来判断?把羊一个个放到秤上去称是最准确的，但显然不现实。他们有一套传统的方法，即通过羊有没有吃草来判断羊有没有长肉，羊吃了多少草就可以判断羊长了多少肉。” 　　在“羊论”的启发下，赵华林和同事们开始寻找衡量COD和SO2减排指标的“草”。 　　赵华林向《中国经济周刊》解释道：“COD的源头分为工业生产和居民生活。要计算这两类COD排放量，只要找到GDP的增量和城镇化率的增量即可。而SO2的增量则由各省的燃煤增加量来确定。”在一段时间内，单位GDP产生的工业COD的排放量是一定的，这就是“排放强度” 随着城镇化率的提高，每增加一个城镇人口，产生的生活COD的排放量也是一定的，这被称为“COD产生系数”。 　　具体计算公式为： 　　工业新增COD排放量=该省GDP增量ד排放强度” 　　生活新增COD排放量=该省城镇人口增量דCOD产生系数” 　　新增SO2排放量=各省燃煤增加量×硫份×固定的转换系数。 　　过去，对于地方官员来说，GDP越高越好，城镇化率也是越高越好，这两个数字标志着官员的政绩，也为官员们所喜爱。但“讨厌的”赵华林们出现了，他们让“GDP”和“城镇化率”背上了“COD”。 　　“如果你为了政绩，虚报GDP 和城镇化率的话，那你就要承担由此带来的COD的虚涨。比起GDP数据的虚夸来说，COD减排需要的则是实实在在的真功夫。”赵华林调侃道：“这叫吹牛也要交税。” 　　有业内人士向记者介绍道：“此举也得到了统计部门的大力赞成，因为减排COD能有效挤去GDP虚高的泡沫。地方政府报的GDP越高，COD的新增量就越高，你需要承担的减排任务就越重。GDP让官员当官，但COD却让你完不成减排任务。与其说，这是GDP和COD的博弈，不如说是对‘数字出政绩’的一种纠偏。” 　　“三大原则”完善考核体系 　　计算出COD和SO2的增量，仅仅是减排指标考核统计体系的一部分。这套体系的核心原则有三，即“淡化基数、算清增量、核实减量”。据赵华林介绍，正是这三大原则让各地政府自2007年起，开足马力，深挖潜力，全力减排，不敢懈怠。 　　“‘十一五’减排目标，是在消化5年新增排放量的基础上，再在2005年的基数上下降10%。10%减排目标的确定和‘三大原则’的提出，就是希望地方政府在发展经济的同时，要注意保护环境，减少污染物的排放。” 　　赵华林表示，基数即2005年各省的排放量，是由地方政府上报的，而新方法的数据来源不再依据地方上报，主要考量的是变化的增量，故而基数不再重要，被称为“淡化基数。” 　　自2006年起，地方政府每年的GDP都会有上升，燃煤量也会上升，环保部门就会通过相应指标算出污染物的新增量。譬如，5年间由于燃煤增长共增加了30万吨SO2，“30万吨”即为新增排放量。这个数据是环保部根据国家统计局的燃煤消费量等数据“算”出来的，不是由地方政府上报的。这就是“算清增量”。 　　这样，到2010年底，该地区共排放了130万吨SO2，要减到90万吨，实际上要减排近31%。也就是说，不仅要消化掉30万吨新增排量，还要消化掉10万吨存量，一共要减排40万吨。 　　对此，地方必须要通过一系列措施来减排，做减法。譬如，通过产业结构调整，关停了多少小火电，建设了多少脱硫设施等，减少SO2排放40万吨。这个“40万吨”，是由各地政府上报，国家环保部门和直属的各环境保护督查中心逐一进行现场核实，此即“核准减量”。 　　与过去由地方政府上报的减排数据相比，新的考核体系主要是以环保部门为主体来计算、核实数据。不过，现在需要地方政府上报的是每年列入减排计划的数百个减排措施。 　　监管博弈“三部曲” 　　“如果某个企业没有建设实实在在的减排工程，某个城市没有完成上级政府下达的减排任务，你还想争先创优，那对不起，减排考核就要让你通不过。环保部门的区域限批同样让地方政府很头疼。”赵华林直言不讳道：“做环保就是要敢于得罪人。如果我们要当好好先生，不敢得罪人，不愿得罪人，那就是对党和人民犯罪，对子孙后代犯罪。” 　　据赵华林回忆，2007年，环保部上报的《污染减排统计监测考核办法》在各部委会签时，中组部提出要把减排目标完成情况纳入到地方政府领导干部政绩考核评价体系中，上报到国务院后，又增加了“问责制和‘一票否决’制”的处罚规定。这意味着减排指标的完成与否直接关系到地方政府官员的环保政绩和乌纱帽，“还有什么比这更有威力?” 　　赵华林向记者讲述了环保部门与地方政府在污染减排工作上博弈的三部曲。 　　第一步，2006年，环保部门屈居下风，因为尚未建立完善的污染减排数据统计考核体系，手里没有金刚钻，对一些地方统计虚报的减排指标，没有太多有效的管理手段，往往只能听之任之。 　　第二步，环保部门占上风。2007年，污染减排统计监测考核体系出台，剑锋所指，让各地政府开始忌惮，形势迅速逆转。不过，这一过程充满了争论，甚至冲突，不少地方难以适应这种严格的考核指标体系。 　　第三步，双方携手共进。经过一段时间的磨合、沟通，双方认识达成一致。地方政府也认识到，科学发展观不是空谈，必须要兼顾环保与经济的均衡发展。环保部门也多管齐下，帮助指导地方政府推进减排工作。于是，全国各地污染减排工作取得了很大进展。 　　“现在，很多政府领导都会算减排量。各级党委、政府都高度重视污染减排，主要领导亲自抓减排。”言及至此，赵华林不无欣慰。“与2005年相比，中国4年来新增煤炭消费量近10亿吨，GDP和城镇人口持续增长，但重点城市空气环境中SO2浓度却下降了1/3，主要监测断面水体COD浓度也下降了1/3。” 　　“环保工作非常复杂而艰巨，没有党中央、国务院的高度重视，没有国家环保部党组的正确领导，没有地方政府的强力推进，这些成果都无法实现。我们总量司仅仅做了一些应该做的具体工作。”赵华林说。 　　环保部门是国家环境的“看家狗” 　　“环境质量谁负责?环保部门负全责吗?”赵华林直言，“我认为，环保部门负不了这个全责。环保部门的职责应该是国家环境的看家狗，承担有限责任。”赵华林称之为“狗论”。 　　首先，看家狗的第一功能是发现异常，向主人发出警告，也就是环保部门的环境监测功能。发现地方环境质量出现异常，环保部门要及时向当地政府汇报，没有汇报，就是环保部门的失职，但不处理或者处理不当，则是地方政府的责任。当然，环保部门要在当地政府的统一领导下，认真做好份内工作。 　　其次，看家狗看到了小毛贼，会前去撕咬，这就是环保部门的环境监察功能。有企业环境违法了，环保部门进行处罚，这仅仅是处理问题的第一步，也是一小步，最终环境问题的解决必须要靠企业的主动治理和政府的综合治理。如果当地政府发展了一大堆高能耗企业，产业结构严重失衡，靠环保部门一一处罚显然无济于事。最终，环境治理不是由环保部门去做，而需要环保部门去监管，地方政府负总责，企业具体承担，全社会共同来完成。 　　冲刺“十一五” 　　随着“十一五”的即将收官，国家对节能减排目标的实现更是高度关注。 　　今年4月28日，国务院召开109次常务会议，研究部署节能减排工作。5月4日，国务院发布《关于进一步加大工作力度确保实现“十一五”节能减排目标的通知》。5月5日，国务院又召开了“全国节能减排工作电视电话会议”。 　　在5月5日的会议上，温总理再次强调，“地方各级政府主要领导是本行政区域节能减排的第一责任人，企业主要负责人是本企业节能减排工作的第一责任人。” 　　就在此次会议上，温总理大声疾呼，“现在距“十一五”末只有8个月时间，已经没有回旋余地了。在这种情况下，我们能不能退缩?能不能降低目标?在这里我要向大家大喊一声：不行!我们作出的承诺不能改变，决心不能动摇，工作不能减弱。已经完成进度目标的省区市要超额完成任务，没有完成进度目标的省区市一定要加倍努力，向全国人民交出一份合格的答卷。” 　　就在接受记者采访后的第二天，即8月28日，一个周六休息日，国务院派出的由六大部委领导亲自带队的六个节能减排工作督查组，分赴全国18个省区进行督查检查。赵华林和同事们又奔赴减排第一线。