鬼臼毒素

1.正大天晴药业集团　　正大天晴药业集团和其原料药厂-润众制药递交了5个原料及片(胶囊)化药1类申请，分别是TQ-F3083、TQ-B3203、TQ-B3233、TQ-A3334、TQ-B3525。　　另外今年有四款1类新药获批临床，均为去年申报。拟治疗领域可能为糖尿病，乙肝，抗肿瘤，类风湿关节炎等。　　2.艾滋病药物　　江苏艾迪药业：ACC007原料及其片剂。为一种非核苷类逆转录酶抑制剂，拟用于治疗艾滋病。2015年， ACC007在韩国已完成健康志愿者第一阶段的SAD和MAD临床研究。　　3.众生药业　　(1)众生药业在2016年9月12日公告，小细胞肺癌(SCLC)1类创新药 ZSP1602 原料及胶囊的临床试验注册申请获得CFDA受理。ZSP1602 是众生药业申请的第一个治疗肿瘤的创新药。　　(2)ZSP1601片，是一款用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的1类新药。 相关的化合物及其用途已经申请国内专利及国际PCT专利，是国内第一个递交临床试验申请NASH创新药。　　(3)2015年7月众生药业与药明康德签订了战略合作协议。第一个合作阶段为2015-2019年，共同进行 1.1 类小分子化学创新药的研发。目前众生药业与药明康德共同开展耐药性肺癌1类新药ZSYM003、治肿瘤1类新药ZSYM004、甲型流感和人禽流感1类新药 ZSYM005、肝癌1类新药ZSYM006 、治疗非酒精性脂肪性肝炎的一类新药ZSYM007、ZSYM008和ZSYM009”的合作研发项目。　　4. 磷酸盛格列汀片　　盛世泰科的磷酸盛格列汀原料及其片剂的临床申请在今年10月获CDE受理，该药是一种DPP-IV抑制剂，拟用于治疗2型糖尿病。该项目是国家十二五重大专项。官网显示，磷酸盛格列汀的体内外活性，稳定性，生物利用度，药代动力学，毒性等数据优于默克公司的西格列汀。　　5.杭州民生药业　　注射用NL-101，是一种DNA损伤和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)双重抑制剂，拟用于治疗血液癌症与实体瘤等癌症。分析表明，NL-101不同于苯达莫司汀和SAHA(Vironastat)，具有新的作用机制，可能与传统药物无交叉耐药。　　NL-101由Mundi开发，2011年7月杭州民生药业获得了该产品在中国的专利权及研发、生产、销售权。　　6.广东东阳光　　(1)苯磺酸克立福替尼片：可能为FLT3靶点的抑制剂，适应症是AML 　　(2)盐酸伊非尼酮胶囊：适应症为肺纤维化。　　此前东阳光申报的对甲苯磺酸宁格替尼胶囊、甲磺酸莱洛替尼胶囊、盐酸博昔替尼胶囊、马来酸英利替尼胶囊均获批临床。　　7.山东丹红制药　　BC0335颗粒为山东丹红制药申报的第二个项目，第一个新药1类项目。目前该公司申请的大部分为丹红注射液的相关专利，未查到本品信息。此前申报的为2012年申报的注射用多利培南。公开信息显示，山东步长持有山东丹红75%股份。　　8.康缘药业　　2016年11月底，康缘药业递交了公司第一个化药1类申请，代号：KY0467颗粒。此前笔者根据公司申请专利等猜测为一款EGFR/ErbB2抑制，拉帕替尼改良药物。(早在2008年，康缘就成立了美国团队，致力于新药开发。)　　不过在收稿前，有知情人士表示，这不是抗肿瘤药物，也不是海外新药团队开发，所以等公告?　　9.海思科药业　　(1)HEISCO-149及 HEISCO-149片：是一款肝病1类新药。这是海思科申报的为数不多的1类化药。　　(2)在2016年3月份，海思科收获了自主研发产品 HSK3486 乳状注射液的临床批件，HSK3486 是注射用全身麻醉剂(拟用于门诊手术的麻醉、无痛胃镜等检查的麻醉和全身麻醉的诱导)，已在澳大利亚完成 I 期临床试验，共纳入92例受试者。　　10.信立泰　　注射用信立他赛：2016年8月，信立泰时隔十多年申报了一个1.1类新药，推测是多西他赛改良药物。　　11. 辰欣药业　　盐酸美呋哌瑞片由中科院上海药物研究所缪泽鸿博士主持开发，山东辰欣共同开发，是 一款PARP 抑制剂类抗肿瘤药物，入选“重大新药创制”重大专项。在2016年11月底获批临床。　　12.罗欣药业　　SCC-31胶囊：罗欣药业与中科院上海药物所及复旦大学联合开发的SCC-31胶囊在2016年2月向CFDA递交了临床申请，在9月已获批临床。该药是一种ATP竞争性mTOR选择性抑制剂，拟用于抗肿瘤。此药品为罗欣药业申报的第一个1.1类新药。此前有报道上海药物所及复旦大学将以1.3亿元加销售提成转让给了罗欣药业。　　13. EGFR T790M突变第三代小分子靶向药物　　(1)豪森药业：　　HS-10296片，已经在美国、台湾、韩国三地的开展国际多中心临床研究。　　(2)再鼎医药：　　ZL-2303片，于2015年11月从韩美引进，今年5月向CFDA递交临床申请。　　(3)杭州鸿运华宁药业：　　GMA204胶囊：新一代的酪氨酸激酶抑制剂，分子量小，可以透过血脑屏障，在动物脑内药物分布比例高于EGFR的其他TKIs对于化疗无效或者第一代EGFR抑制剂产生耐药性和产生新的T790M变异的晚期患者或提供了新的希望和选择。于2016年7月递交临床申请。　　(4)其他针对T790M同类药物国内在研的厂家还有艾森生物(艾维替尼)、华东医药(迈华替尼)、贝达药业、百济神州等。　　14.天津尚德药缘　　ACT001胶囊：一款抗脑胶质瘤新药。ACT001是小白菊内酯的衍生物，克服了小白菊内酯不稳定、水溶性低等缺点，具有很好的安全性。ACT001能够穿过血脑屏障，在动物模型实验中，对脑胶质母细胞瘤具有良好的疗效。　　2016年9月， ACT001在澳洲首例肿瘤患者安全完成首次给药。　　15.卡南吉医药　　CM082片是VEGF/PDGF双靶点抑制剂，与舒尼替尼具有相似骨架结构。目前在海外开发的适应症有黄斑湿性病变(wAMD)、 非小细胞肺癌、肾癌等。在今年8、9、11月拿到三个适应症国内临床批件。　　16.军科院毒物药物研究所　　(1)盐酸阿姆西汀肠溶片在2016年9月获得临床批件：　　盐酸阿姆西汀是一种结构全新的5-HT及NE再摄取抑制剂类药物，拟用于抗抑郁的治疗。为石药中奇与军科院联合申报。　　(2)左旋盐酸去甲基苯环壬酯片2016年2月递交临床申请。为盐酸苯环壬酯改良新药，用于晕动症治疗。　　17.北京赛林泰　　CT-1530胶囊：一款BTK激酶抑制剂，拟用于慢性淋巴白血病、小淋巴细胞淋巴瘤治疗等。经过7个月审评在今年9月获得临床批件。(为特殊审批品种，入选重大新药创制项目)　　18.康乃德生物　　CBP-307胶囊: 今年5月CDE受理。本品是一种S1P1激动剂，拟用于治疗自身免疫疾病，如多发性硬化症、银屑病和炎性肠病等。2016年1月，澳洲CBP-307的1b期临床研究完成。　　公司其他在研项目包括：CBP-174 、 CBP-201、CBP-104。　　19.上海唐润医药　　今年8月申报的TP-168片是一款丙肝药物(HCV蛋白酶抑制剂)。唐润医药开发聚焦在抗丙型肝炎，抗感染，抗肿瘤领域。　　20.浙江尖峰制药　　(1)注射用去氧鬼臼毒素 ：属于微管结合药物，用于抗肿瘤治疗。于2016年8月向CFDA递交IND申请。　　(2)2012年4月，尖峰药业与中国药科大学签订一类抗癌新药去氧鬼臼毒素(DPT)合作开发协议，合同金额3000万元人民币。　　21. 深圳明赛瑞霖药业　　希列克托灵片 ：一款抗糖尿病视网膜病变的药物。　　深圳瑞霖创立于1996年，一家总代理，眼科为优势领域。通过国际合作，希列克托灵片(MS-553)在中美同时申报，目前已经完成美国临床一期，2016年开始二期。　　22.扬子江药业　　(1)YZJ-0318 马来酸盐片 ：一款抗肿瘤药物来自扬子江海雁。扬子江海雁位于张江高科，专注于1类创新药，生物大分子药物及伴随诊断试剂的研发。　　(2)托西酸伊菲替尼片：来自四川海容的一款抗肿瘤药。海容同时承担4项十二五重大新药创制项目。　　(3)YZJ-1139片 ：未查询到相关信息。　　23. 沪云肿瘤研究中心　　(1)SPT-07A注射液：该药是从天然药物中提取分离的小分子单体化合物，拟用于急性缺血性脑卒中的神经保护治疗。　　(2)公司聚焦在急性缺血性脑卒中、银屑病和红斑狼疮、三阴乳腺癌和前列腺癌等领域。在2015年9月挂牌新三板。　　24. 湖北生物医药研究院　　说明：湖北生物医药产业技术研究院有限公司为武汉光谷人福生物医药有限公司的全资子公司。　　(1)WXFL10040340胶囊 ：与武汉珂美立德生物联合申报1类新药WXFL10040340胶囊。本品可能为PARP抑制剂，用于治疗恶性实体瘤。　　(2)WXFL10230486 胶囊：与人福医药集团联合开发，是一款BTK抑制剂，拟用于类风湿关节炎治疗。　　25. 上海星泰医药　　说明：上海星泰医药为复星医药子公司。　　PA-824片：于今年4月申报，11月拿到临床批件。　　公告显示：PA-824片主要通过抑制细菌蛋白质合成和细胞壁霉菌酸合成的双重作用机制达到抑制结核杆菌的效果。抗菌活性优于异烟肼, 对敏感结核杆菌和耐利福平结核杆菌活性较好 对于隔离的 MDR-TB 有潜在的疗效, 并且有可能缩短治疗周期，与现临 床使用的抗结核药物无交叉耐药性。 在2月公告时已投入研发费用约为 1,400 万元。　　26.合肥医工医药　　HY-021068片 ：本品为公司申请的第二个1类新药，根据公司申请的专利猜测本品为一款心脑血管疾病药物。上一个为2013年的吡拉格雷钠注射液，Ⅱ/Ⅲ期临床申请在2016年10月获批。2016化药1类新药申请汇总表.pdf

近年来，在质量控制检测方面，制药技术有了重大改进和进步。其中一项检测是鲎试剂检测水和最终药品中的细菌内毒素，内毒素是一种有害的热原。传统的光度法鲎试剂检测——包括用于动态浊度法和动态显色法的96孔板检测——耗时且需要大量手动时间。现在，通过使用微流控技术，可以显著减少液体处理和手动时间，同时减少鲎试剂和样品量，并且保证合规性。合规化验需要多少鲎试剂？传统的鲎试剂检测使用96孔板，每个孔具有特定的形状和吸光度的路径长度。96孔板的路径长度根据制造商或厂商略有不同。这是因为平底96孔板上的孔通常是截头圆锥体，便于从模具中脱模。1由于孔的深度和形状，鲎试剂制造商规定了每个孔需要多少样品量和鲎试剂，以保持内毒素检测的1:1比例。动力学内毒素测定依赖于光密度（OD）变化和内毒素浓度之间的反比关系。OD是“用分光光度计测定的有机分子悬浮液或溶液在特定波长下吸收的光量”。2样品与鲎试剂的比例（1:1）非常重要。大多数鲎试剂制造商建议96孔板读数器和试管读取器使用100 µ L样品至100 µ L鲎试剂。有些鲎试剂使用的样品和鲎试剂少于100 µ L，这些鲎试剂通常在具有较小孔的微孔板中运行。然而，1:1的比例仍然保持不变。多年来，已证明这种1:1的比例可以准确地得出内毒素结果。使用100 µ L的样品和鲎试剂不是法规或药典的要求。相反，它是根据孔板或试管读取器的孔径大小、所需的路径长度和达到光密度的吸光度，给出使用多少体积（样品和鲎试剂）才能达到1:1比例的一项建议。微流控技术可以使用更小的反应体积进行准确、可靠和合规的内毒素检测近年来，鲎试剂检测出现了新的创新，如Sievers® Eclipse细菌内毒素检测仪。Eclipse利用微流控技术和向心力将小体积的液体准确地输送到微孔板上的特定部分，从而大大减少了所需的试剂量并简化了设置。30多年来，微流控一直是一个蓬勃发展的研究领域，因为它能够满足准确、经济高效、可靠和灵敏的化学和生物分析需求，而这正是内毒素分析所需要的。向心微流控用于鲎试剂测试Eclipse微孔板在五个区域中嵌入了不同浓度的标准品可制成标准曲线，每个浓度的标准品都有阴性对照。有21个样品区用户可以在一个板上运行多达21个样品，类似于96孔板读取器。每个样品区都含有阳性产品对照的内毒素。由于微流体需要较小的反应体积，但不会改变生物化学结构和特性，因此，将Eclipse微流控技术设计为使用比典型方法更少的鲎试剂，同时保证完全合规性。Eclipse的光密度是用比尔定律计算出来的。比尔定律，也称为比尔-朗伯定律，指出“化学溶液的浓度与其对光的吸收成正比。”3由于微流体的性质，包括流体通道和样品/鲎试剂室，Eclipse只需要1 mL鲎试剂，并确保每次测定的样品与鲎试剂比例为1:1。确保Sievers Eclipse的性能与传统的微孔板读取器相当在Eclipse的整个开发过程中进行了广泛的测试，以确保与96孔板读取器的性能相当。《美国药典》在一章中概述了验证分析方法时需要考虑的参数。Eclipse的系统性能是通过测定USP 中列出的不同参数来评估的。多年来，Sievers分析仪对来自多家厂商的多个鲎试剂批次进行了测试。除了鲎试剂水外，我们还在Eclipse和96孔板读取器上运行了药品样品。数据显示，Eclipse的性能与传统的微孔板读取器相当。总结即为，Eclipse使用符合药典的动态显色鲎试剂进行合规的细菌内毒素检测。根据USP 的验证数据表明，Eclipse相当于96孔板读取器。原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2023年5-6月刊，本文有所修改。参考文献Sievers Analytical Instruments. Determining equivalent onset optical density (OD) values on the Sievers Eclipse BET platform.McCullough, Karen Zink. The Bacterial Endotoxins Test: A Practical Approach. DHI Publishing, LLC, 2011.Helmenstine, Anne Marie. Beer’s Law Definition and Equation. Thought Co, 2019. https:// www.thoughtco.com/beers-law-definition-and-equation-608172◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

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