环状磷酸钠

近日，加拿大发出通报(G/SPS/N/CAN/636)，加拿大卫生部公布关于准许食品添加剂磷酸三钠用于某些标准化肉类、家禽、海产和淡水产品及非标准化食品建议的信息咨询文件。加拿大卫生部收到一项提案，要求凡是已准许使用焦磷酸钠(四元磷酸钠)及/或酸式焦磷酸钠的情况下，合法批准磷酸三钠用于标准化肉类、家禽肉、海产和淡水产品及非标准化食品。磷酸三钠是一种具有不同技术功能的磷酸盐，它能代替其他已允许使用的磷酸盐产品。按磷酸二钠计算，标准化肉类、家禽及海产和淡水类动物产品内磷酸三钠的拟定最高使用标准占磷酸盐添加总量的0.5%。当磷酸三钠单独使用或与其他磷酸盐结合使用时，该最高使用标准适用于磷酸三钠。非标准化食品的使用标准拟作为一种符合良好制造规范(GMP)的使用标准。这些拟定最高使用标准与其他当前已准用于这些食品磷酸盐的法定使用标准相同。 　　加拿大卫生部完成了支持拟定使用食品添加剂提案所述磷酸三钠相关信息的安全评估，并确定不存在与规定使用相关的卫生或安全问题。卫生部确定申请人符合食品药品法规第B.16.002节概述的食品添加剂提案要求。因此，加拿大卫生部拟准许磷酸三钠按技术咨询文件所述合法使用。 　　目前该通报正在征求意见中。

高纯度水和由此产生的蒸汽构成大多数工艺装置的生命线。设备故障和由于水/蒸汽问题而导致的减产，每年可能会花费数十万美元或更多的费用。更糟糕的是，有些故障会造成人身伤害或人员死亡。因此，本文我们将讨论与蒸汽发生器有关的水处理和化学控制的几个重要问题。让我们从一个案例开始。几年前，我和一位同事参观了美国中西部一家有机化学品厂，由于内部结垢，这家工厂的四台550 psig机组锅炉中的蒸汽过热器管束，不得不每两年左右进行一次更换。我们首先察看了一根最近拆卸的管束，其内管表面上有大约¼英寸厚的沉积物。然后我们检查了锅炉，立刻注意到饱和蒸汽取样管线上流出泡沫。随后的调查显示，锅炉冷凝液回流中的总有机碳TOC浓度有时达到200 ppm，ASME指南[1]要求在这种压力下的锅炉，TOC的最大浓度为0.5 ppm。因此，很容易看出为什么锅炉水中存在大量泡沫，以及为什么杂质会持续地被带到到过热器。杂质的影响杂质会引起腐蚀、结垢等问题。随着锅炉压力和温度的升高，这些情况变得更加严重。幸运的是，电力行业已经吸取了一些直接应用于化工装置的经验教训，特别是那些因工艺需要或发电而产生高压蒸汽的装置。例如，表1和表2总结了电力研究所（Electric Power Research Institute，EPRI）为热回收蒸汽发生器的补给水排放和冷凝液泵排放制定的指导方针[2]。热回收蒸汽发生器补给水的一般化学限值*热回收蒸汽发生器冷凝液泵排放的一般化学限值*氢损伤资料来源：ChemTreat。图1氢气分子渗入金属壁——注意这里的厚唇故障对其中一些杂质影响的研究，揭示了为什么限值如此之低。考虑氯化物。即使是从冷凝器管泄漏或受污染的冷凝液回流少量进入蒸汽发生器，如果长期存在且未被锅炉水处理程序中和，将集中在锅炉内部构件的沉积物之下。高温锅炉环境中的氯盐可根据以下条件与水发生反应：所产生的盐酸本身可能会造成一般腐蚀——更糟糕的是，酸会在沉积物之下积聚，在那里会与铁发生反应生成氢。氢气分子渗入金属壁，然后与钢中的碳原子结合生成甲烷（CH4）：形成的气态甲烷和氢分子会造成钢出现裂纹，这会大大削弱钢的强度（图1）。氢损伤是非常麻烦的问题，因为不容易检测到。发生此类损坏后，工厂可能会更换管道，但会发现其他管线继续破裂。我曾经是一个必须处理1250 psig公用工程锅炉氢损伤问题的团队中的一员。在知道冷凝器泄漏的情况下，运行人员坚持将设备运行了数周。尽管我们团队尽了最大努力保持足够的锅炉水的化学性质，但最终结果是大范围的氢损伤，要求对整台锅炉重新更换管线。电导率和钠的测定非常简单，对于检测污染物是否进入蒸汽发生器非常好。当然，这种监测只有在化学专家或操作人员迅速采取补救措施时才具有实际价值[3]。正如已经指出的，有机化合物会造成蒸汽发生器出现问题，并在高温下分解形成短链有机酸和二氧化碳，这可能会对蒸汽和冷凝液回流的化学性质产生重大影响。满足补给水指南需要有可靠的高纯水处理系统。一种非常常见的方法是采用二级反渗透（RO），其中包括精制混床离子交换装置或进行最终的电极电离。由于RO膜非常容易受到颗粒物质污染，因此需要在上游进行过滤，这其中微滤或超滤越来越受欢迎[4]。化学处理问题几十年前，人们普遍认为，所有的氧都应该从锅炉给水中去除，否则会造成严重的腐蚀。当一台设备停工且空气会进入系统时，的确如此。然而，在正常运行期间，除非冷凝液/给水系统含有铜合金，否则这种想法已被证明是错误的。不管怎样，这种信念催生一个给水调理的化学程序，称之为还原性全挥发处理（All-Volatile Treatment Reducing，AVT（R）），用氨或胺进料建立了一个适度基本的pH值和还原剂（氧清除剂）注入，以去除从机械除氧器中逸出的氧气。对于高压设备，常用的还原剂曾经是肼，但现在已经用更为安全的化学物质取代了。壁厚变薄资料来源：ChemTreat。图2 单相FAC导致壁厚大幅变薄现在已经知道AVT（R）化学过程会导致给水系统的流体加速腐蚀（FAC）；这会导致壁厚变薄（图2），并最终导致灾难性故障。过去30年，美国几次流体加速腐蚀导致的故障曾导致人员死亡。简而言之，蒸汽发生器投入使用时，碳钢形成了一层薄的磁铁（Fe3O4）。流体扰动和还原环境结合在一起会导致铁离子从钢/磁铁基体中浸出，从而引起壁厚变薄。温度和pH值影响溶解程度，通常在150℃左右达到峰值，并且随pH值（如9及以下）的降低而升高。因此，最容易发生这种腐蚀的区域是传统蒸汽发生器的给水/节能器系统，以及热回收蒸汽发生器的低压，有时是中压节能器和蒸发器。对于给水系统中不含铜合金的设备（如热回收蒸汽发生器），推荐的给水处理已变成氧化性全挥发处理（All-Volatile Treatment Oxidizing，AVT（O））。这一程序允许（正常）通过冷凝器泄漏的少量氧气得以保留，甚至可能注入一点补充氧气，从而使给水中溶解的氧气浓度保持在5-10 ppb范围内。氨或胺的加入使pH值维持在中间至上限9的范围内。在这些条件下，磁铁层散布其中并被一层水合氧化铁（FeOOH）覆盖。随着还原环境的消除，其保护作用非常显著。但该程序仅在阳离子电导率小于0.2 μS/cm的高纯水中有效。否则，会导致氧腐蚀。因此，冷凝液回流可能产生高电导率升高的装置不应采用AVT（O）。推荐的热回收蒸汽发生器锅炉水监测点关于给水的化学监测，表2中引用的冷凝液泵排放阳离子电导率、pH值和钠的一般限值均适用。这是可以理解的，因为许多现代工业蒸汽发生器和几乎所有的热回收蒸汽发生器都没有给水加热器；因此，在蒸汽发生器的通道中，冷凝液的化学性质变化很小。但是，热回收蒸汽发生器给水的建议溶解氧范围为5–10 ppb。还建议采用总铁监测，最好使用腐蚀产物取样器，以确保程序（无论是AVT（O）或替代程序）充分保护冷凝液和给水管线。在适当的化学条件下，给水中的总铁含量应保持在2 ppb以下。如果出于某种原因，需要AVT（R），腐蚀产物取样器也会收集铜腐蚀产物，这为铜腐蚀控制提供了关键数据。锅炉水处理八十年来，蒸汽发生化学专家一直利用磷酸钠化合物对汽包锅炉水冷壁回路进行腐蚀控制并防止固体物沉积。目前，对于高压装置，磷酸三钠（TSP-Na3PO4）是唯一推荐的种类，可能会补充少量的苛性碱（NaOH）以提高开车时的pH值。三磷酸钠通过以下方式在锅炉中产生弱碱性：碱性在一定程度上会减轻等式2中的影响。三磷酸钠的优点还有通过与硬性离子（钙和镁）反应，形成可被排出的软淤泥。三磷酸钠的一个缺点是，当温度超过300︒F时，其溶解度大大降低。因此，在满负荷的高压装置中，大部分磷酸盐沉淀在水冷壁管和其他内件上。这种现象通常被称为“隐藏”。许多装置化学专家现在运行装置的散装水磷酸盐浓度约为1–2 ppm，是因为知道大部分原来的磷酸盐已隐藏，并将在锅炉负荷降低或停工时重新溶解。在很大程度上，给水和锅炉水化学性质的化学指南旨在防止过量杂质带入蒸汽，如果蒸汽驱动一台或多台汽轮机机，这一点尤其重要。汽轮机是精密机械，需要仔细的安装、平衡和操作。（有关汽轮机的更多信息，请参阅：“依靠汽轮机”。）表4详细说明了最重要的指导原则。

近日，美国明尼苏达大学药学院药理学科学家，利用MFI，在权威杂志Journal of ControlledRelease（IF：7.901）发表文章：Freezing-induced ProteinAggregation - Role of pH Shift and Potential Mitigation Strategies, J Control Release. 2020 Jul 10 323:591-599. --研究背景--在设计用于肠胃外给药的蛋白质药物产品中，聚集体的产生，除了在外观上引起不适之外，最重要的是它们具有细胞毒性作用，或是引起机体免疫原性应答。美国和欧洲药典对肠胃外药物产品中的不溶性聚集物有规定：对于小剂量的肠胃外药物，通过光阻法测量的小颗粒（≥10μm）和大颗粒（≥25μm）的推荐药典规范分别为≤6000/container和≤600/container。因此，预防和减轻蛋白质聚集对于维持蛋白质药物产品的安全性，功效和质量至关重要。药品加工步骤中，如纯化，搅动，冻融，填充，冻干，制剂成分，运输压力，都有可能将天然蛋白质转化为聚集体。而蛋白质溶液在配制为药物产品之前，通常以冷冻状态保存很长一段时间，所以，因反复冻融而产生的蛋白聚集体更应引起关注。蛋白质制剂如缓冲液可确保制剂的pH值在整个保质期内都保持在所需范围内。但在低温过程中，某些缓冲区的有效性可能会受到影响。例如，当冷冻含有磷酸二氢钠和磷酸二钠的水溶液（即磷酸钠缓冲液）时，磷酸氢二钠的选择性结晶导致冷冻浓缩液的pH降低，从而引起蛋白聚集体的产生。因此，本文旨在研究，在不同缓冲溶液的冻融循环过程中，两种模型蛋白质（牛血清白蛋白（BSA）和β-半乳糖苷酶（β-gal））聚集体的产生，以及这两种蛋白对缓冲液pH值变化的影响。同时，评价了添加的非结晶溶质对pH值变化的影响，以及pH改变对蛋白质聚集行为的影响。--研究结果--使用MFI表征冷冻和解冻后蛋白颗粒的形成利用MFI检测发现，无论何种缓冲液，BSA（10mg/mL）在制备和立即分析时均显示出较低的颗粒数。当这些溶液经受五个冻融循环时，在许多系统中颗粒数量都有小幅增加。但冻融循环在磷酸钠缓冲液（100mM）中导致的颗粒计数增加显著。加入纤维二糖（纤维二糖（一种还原糖）被用作模型非结晶溶质，一种冷冻保护剂）后，在磷酸钠缓冲液（100mM）中导致的颗粒数有明显缓解。利用MFI检测发现，β-gal（10mg/mL）在水中冻融后的颗粒数（?100,000）急剧增加，表明该蛋白质对PH值的极端敏感性。同样，β-gal在磷酸钠缓冲液（100mM）中导致的颗粒计数增加显著。加入纤维二糖后，在磷酸钠缓冲液（100mM）中导致的颗粒数有明显缓解。低温pH测定将PBS和磷酸钠（100mM）冷却后，发现pH值变化幅度相似。当磷酸钠浓度为10mM时，冷却时的pH值变化不明显。而蛋白质的添加（10mg/mL）可以降低了PBS和磷酸钠（10mM）中pH值变化的幅度。当磷酸钠浓度很高（100mM）时，蛋白质的作用就不那么明显了，这表明，低蛋白浓度（10mg/mL）似乎不足以抑制缓冲盐的结晶和随之而来的pH偏移。低温XRD测定研究结果发现，当将磷酸钠缓冲溶液（10和100mM）冷却时，在-15°C时Na2HPO4• 12H2O结晶明显（分别参见图4B和4C）。而BSA的添加，可以使Na2HPO4• 12H2O的峰强度降低，特别是在较低的缓冲液浓度（10mM）下更为明显。这与观察到的BSA对缓冲溶液pH值变化幅度的影响密切相关。此外，纤维二糖的添加完全抑制了缓冲盐的结晶（图4D），以及冰峰的强度也受到了抑制。这些结果揭示了非结晶溶质在蛋白质制剂中的附加作用。通过抑制缓冲盐的结晶和随之而来的pH值变化，这些赋形剂可防止蛋白质不稳定性。热分析结果显示，当将BSA添加到PBS中时，在-54.4℃出现玻璃化转变温度（Tg′），随后在-22.4和0.1℃出现两个吸热峰。玻璃化转变温度反映了冷冻浓缩物组成发生了改变。BSA仅对100mM缓冲液的热行为有明显影响，导致Tg’（-47°C）和结晶温度（-30°C）降低。同时，纤维二糖的添加有望改变冷冻浓缩物的成分，这在Tg’（-34°C）中有所体现。结论：磷酸盐缓冲液被广泛用于肠胃外蛋白质制剂中。但在冷冻过程中，磷酸氢二钠（十二水合物）的选择性结晶会降低冷冻浓缩液的pH值，从而导致蛋白质聚集。可以通过降低缓冲液浓度来减小pH偏移。同时，BSA和β-gal可以通过对缓冲液结晶的抑制，减少pH的变化，但其作用程度要取决于缓冲液浓度。其它非结晶性赋形剂（纤维二糖）的添加，可通过抑制缓冲盐结晶，来提高蛋白质的稳定性。