阿拉格列汀

Hey~2017年 我们又见面了~还是那个熟悉的城市你还在吗？2017.10.10这次，围绕展会的主题“分析科学 创造未来”我们带着阿拉丁的自有品牌【aladdin/阿拉丁试剂】来到北京参展第十七届 BCEIA—2017更有【芯硅谷耗材】相伴我们 在这▲展位号：22099和22101展位 提前秀福 利即日起9月25日进行展会预登记可现场直接领取VIP胸卡更可在展会服务处领取价值30元的礼品一份阿拉丁期待您的到来，和我们一起为我国分析测试科学和仪器制造技术而努力

连接子 - 抗体与药物结合的关键因素抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate, ADC）结合了抗体的高特异性和小分子药物的强细胞毒性。这种组合结合了抗体的独特和非常敏感的目标能力，可以区分健康组织和癌组织。它还具有细胞毒性药物的细胞杀伤能力，可能最大限度地减少剂量限制性毒性，同时最大限度地提高所需的治疗效果。ADC的主要优点是可以在体循环中作为药物使用，最终在靶肿瘤细胞中释放游离药物。在这一过程中，连接子在释放有效药物靶向肿瘤细胞，决定ADC的药代动力学特性、治疗指标和选择性，甚至整体成功方面发挥着关键作用。目前使用的连接子可分为可切割连接子和不可切割连接子两大类，它们之间的区别在于它们在细胞内是否会被降解。一、用于连接的可切割连接ADC连接子的主要类别是可切割连接子。可切割连接子被设计为对细胞外和细胞内环境差异（pH、氧化还原电位等）表现出化学不稳定性，或者可以被特定的溶酶体酶切割。在大多数情况下，这种连接子被设计成在键断裂后释放有效载荷分子。这种无迹可循的药物释放机制使研究人员能够根据已知的游离有效载荷的药理学参数估计共轭有效载荷的细胞毒性。2.1 可切割接头的类型可裂解接头腙是一种酸不稳定基团，当ADC被转运到核内体（pH 5.0-6.0）和溶酶体（pH约4.8）时，它被用作可切割的连接子，通过水解释放游离药物。组织蛋白酶B响应连接子组织蛋白酶B是一种溶酶体蛋白酶，在多种癌细胞中过表达，参与人类许多致癌过程。组织蛋白酶B的底物范围相对较广，但它优先识别某些序列，如苯丙氨酸-赖氨酸（Phe-Lys）和缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）。这种序列的c端切割肽键。Val-Cit和Val-Ala连接物偶联p -氨基苄氧羰基（Val-Cit- pabc和Val-Ala- pabc）是adc最成功的可切割连接物。PABC片段使自由有效载荷分子以无迹方式释放。双硫键连接子谷胱甘肽敏感连接子是另一种常见的裂解连接子，其策略依赖于细胞质中较高浓度的还原分子（如谷胱甘肽）（1-10 mmol/L）。二硫键嵌入在连接子中，在循环中抵抗还原性裂解。然而，内化后，大量细胞内谷胱甘肽减少二硫键，释放自由有效载荷分子。为了进一步提高循环中的稳定性，通常在二硫键旁边安装一个甲基。焦磷酸二酯连接子该阴离子连接子具有比传统连接子更高的水溶性和优良的循环稳定性。此外，在内化后，焦磷酸二酯通过内核体-溶酶体途径快速裂解，释放未修饰的有效载荷分子。图1. 可切割连接子。（Kyoji Tsuchikama & Zhiqiang An. 2018）二、不可切割的连接子不可切割连接子由稳定的键组成，抵抗蛋白质水解降解，确保比可切割连接子更高的稳定性。不可切割连接子依赖于细胞质和溶酶体蛋白酶对ADC抗体成分的完全降解，并最终释放与降解抗体衍生的氨基酸残基连接的有效载荷分子。与可切割连接子相比，不可切割连接子的最大优点是其等离子体稳定性增强，与可切割连接子相比，这可能提供更大的治疗窗口。此外，与可切割的偶联物相比，它有望降低脱靶毒性，因为不可切割的adc可以提供更大的稳定性和耐受性。图2. 不可切割的连接子。不可切割连接的化学稳定性可以承受蛋白质水解降解。单抗的细胞质/溶酶体降解可以释放与降解的单抗衍生氨基酸残基相连的有效载荷分子。（Kyoji Tsuchikama & Zhiqiang An. 2018）三、总结结论保证游离药物在肿瘤细胞内的特异性释放是选择Linker的最终目的。该连接子对ADC的稳定性、毒性、PK特性和药效学等具有重要意义。每个环节都有其优点和缺点。在选择连接子时，必须考虑许多因素，包括单克隆抗体和细胞毒性药物中的现有基团、反应性基团和衍生功能基团。最后，需要通过个案分析确定如何优化选择合适的连接物、靶点和毒性分子，平衡ADC药物的有效性和毒性。表1. 连接子类型及优缺点比较参考文献1. Kyoji Tsuchikama & Zhiqiang An. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein & Cell. 2018 9:33-46.2. Jun Lu. Feng Jiang. Aiping Lu. and Ge Zhang. Linkers Having a Crucial Role in Antibody–Drug Conjugates. Int J Mol Sci. 2016 Apr 17（4）:561.3. Monteiro Ide P, Madureira P, de Vasconscelos A, Pozza DH, de Mello RA. Targeting HER family in HER2-positive metastatic breast cancer: potential biomarkers and novel targeted therapies. Pharmacogenomics. 2015 16（3）:257-71.阿拉丁提供相关产品，详情请见阿拉丁官网：Linkers - A Crucial Factor in Antibody–Drug Conjugates (aladdin-e.com)

p 　　中小板公司西陇科学收购新三板公司阿拉丁去年底在市场引起纷争后，有了最新进展。 /p p 　　日前，从阿拉丁一中小股东处获悉，西陇科学私下向中小股东发出《告知函》，表示现在愿意收购中小股东所持的阿拉丁全部股权。而在之前的方案中，西陇科学原计划仅收购阿拉丁大股东和核心员工拥有的64%股权。不过，西陇科学此番给出的阿拉丁预估值为6.8亿元，对应阿拉丁股票价格为 17.966元/股，这一价格相较于该股停牌前的收盘价24元/股打了七五折，相较于阿拉丁做市交易期间均价30.64元/股打了近六折。 /p p 　　“第一次看到全面收购居然出现比市场价低这么多的价格。”面对西陇科学给出的收购价，一些阿拉丁中小股东表示不能接受。有股东认为，阿拉丁位于创新层，早就由做市商撮合交易，股东人数超过100个，且交投较活跃。“新三板市场已经部分实现了价值发现和客观定价的功能，价格形成也是买卖双方真实意图的表达，西陇科学对阿拉丁估值时怎么没参考阿拉丁的市场价呢?” /p p 　　越来越多的新三板企业奔赴IPO，提前布局至关重要。关注公众号“NBD财访”进入微信平台，获取最优质新三板公司董事长的深度访谈，在此前专访的企业中，金宏气体等公司的IPO申请已获证监会受理，确成硅化等6家公司已进行IPO辅导。 /p p 　 strong 　阿拉丁中小股东被纳入收购范围 /strong /p p 　　有阿拉丁中小股东向记者表示，2017年春节前收到来自西陇科学的《告知函》，被告知西陇科学已与阿拉丁控股股东及实际控制人、管理层达成初步收购意向，愿意按照与大股东同等价格收购股东的全部股份，方式为换股或者现金对价。 /p p 　　对于上述消息，记者从西陇科学董秘邬军晖处得到了证实。邬军晖告诉记者，西陇科学原计划仅收购大股东股份，但考虑到只收大股东的股份不收小股东的股份不妥，所以将其他股东也纳入进来，意在多给阿拉丁中小股东一个选择权和退出的机制。 /p p 　　阿拉丁主营高端科研试剂和实验耗材仪器，以电商销售为主。西陇科学主营化学试剂、体外诊断试剂、化工原料贸易、原料药、食品添加剂及医疗器械等，也在2014年确定并开始实施电商平台战略。 /p p 　　两家公司之间的收购案始于去年10月，当时西陇科学拟收购阿拉丁64%的股份，交易对手主要为阿拉丁控股股东以及员工持股平台。截至2016年中报，阿拉丁共有101户股东。因此市场一度掀起了对新三板上“大股东作为飞行员独自跳伞，留下中小股东在机舱哀嚎”现象的热议。 /p p 　　记者在对该事件的报道中也曾提到，中小股东在无法影响控制权移转的情况下，应当享有现金选择权或换股选择权。现在西陇科学愿意按照同等价格收购股东的全部股份，意味着阿拉丁股东都拥有了退出的权利。 /p p 　 strong 　收购价较市场价大幅打折 /strong /p p 　　值得注意的是，西陇科学这次扩大收购对象范围的同时，却下调了收购定价。 /p p 　　去年西陇科学对阿拉丁做出的整体估值是8.28亿元，本次重新做出的6.8亿元预估值比之前下降了近两成。西陇科学还在《告知函》中称，如果采取换股方式，西陇科学拟发行新股的定价为本次发行股份购买资产的董事会决议公告日前60个交易日的公司股票交易均价，即12.90元/股。 /p p 　　但是，6.8亿元估值对应阿拉丁股票价格为17.966元/股，这一价格相较于该股停牌前的收盘价24元/股打了七五折，相较于阿拉丁做市交易一年多时间的均价30.64元/股打了近六折。 /p p 　　Choice数据显示，阿拉丁从2015年5月8日开始做市，2016年9月12日起停牌。做市期间，阿拉丁交易最高价为47.79元/股，最低价为23.28元/股，均价为30.64元/股，停牌价为24元/股，股价长期稳定在23元上方。 /p p 　　有中小股东认为，阿拉丁位于创新层，早就由做市商撮合交易，买卖比较活跃，形成了连续的价格曲线，具有价值发现和客观定价的功能，价格形成也是买卖双方真实意图的表达，西陇科学在对阿拉丁估值时不应忽略市场价格，“如果我愿意，随时可以在市场上以20多元的价格抛掉。现在西陇科学想以不到18元的价格收购我手上的股票，这叫什么事儿?” /p p 　　“我们与大股东成本上有差异。”一位阿拉丁小股东对记者表示，如果按照每股17.966元的价格将股票卖给西陇科学，会直接导致亏损。 /p p 　　之所以声称会亏损，是因为许多中小股东持仓成本不低。从2015年1月至2015年12月，阿拉丁分别以13.95元/股、6.50元 /股、3.00元/股、30.00元/股的价格进行过四次定增，合计募资1.28亿元。其中，6.50元/股的那次定增面向两家做市商，3.00元/股的那次定增面向公司员工持股平台，其余的两次定增则是面向机构以及外部自然人投资者。比照现在17.966元/股的收购价，内部员工定增的部分将大赚一笔，做市商也会大赚，而持有每股30元定增股的投资者将会浮亏。而且，从上述阿拉丁股票做市后行情看，股价均远远高于目前的收购价，这意味着数量更多的二级市场投资者同样可能浮亏。 /p