四氢吡哒嗪

依据欧盟委员会(EC)No 396/2005法规第6节，德国收到北莱茵州农业协会(Landwirtschaftskammer NRW)关于修订农药吡嗪酮(pymetrozine)在菠菜、马齿苋和甜菜叶(食用)中最高残留限量(MRL)的申请。德国依据No 396/2005法规第8节起草了一份评估报告草案，并于2010年6月7日提交欧盟委员会，同时转寄欧盟食品安全局。修订详情和欧盟食品安全局的评估意见如下： 商品 现行MRL值（mg/kg） 拟修订后的MRL值（mg/kg） 意见 菠菜 0.02* 0.4 对提议的MRL值的证据充分，不会对消费者构成风险。 马齿苋 0.02* 0.4 甜菜叶（食用） 0.02* 0.4 *指MRL值设定为检测限。

相关标准如下：白酒酿造用酒曲、粮醅和酒醅中2,3,5,6-四甲基吡嗪的测定白酒酿造用大曲、麸曲、粮醅和酒醅中乙偶姻的测定

近日，海外投资银行SVB Securities（硅谷银行证券）发布了一项预测报告，对今年第四季度可能会发生的Biotech并购做出了预判和分析。2022年至今，Biotech的并购数量明显低于往年水平，况且一些大型的制药公司高管表示，他们对于并购和BD仍然有着强烈的兴趣，正在试图寻找合适“猎物”，所以短期内可能会有所行动。根据报告，截至6月底，在大型跨国药企中，辉瑞和强生的现金余额均有330亿美元左右，诺华则还有200亿美元，MBS大约有130亿美元，这些巨头都是可能带头发起并购的买家，包括现金储备充足的BioNTech。并且许多巨头都面临着未来十年内某些药物将面临专利保护到期以及销售难以增长的境况，所以势必要向外寻求新鲜血液的补充。通过并购或者合作是最常用也最快捷的获得新管线新技术的方式，同时，这也给大量在资本寒冬下寻求出路的Biotech带来了机会。对于任何企业来说，活下来才是首要任务，Biotech也不例外。有统计显示，美国Biotech生存率不超过5年的占比约29%，5-10年占比约36%，能存活10年以上的公司也不超过36%，还有99%的研发失败率。而一个新药的成功上市至少也得10年左右的时间，这样的风险说“九死一生”一点也不为过。泡沫过后的寒冬，创新药生态格局正在重塑，资源的再分配势必导致资金和人才这两个Biotech生存要素的再分配和集中，市场无差别繁荣的情况将一去不复返，Biotech都在思考如何提升抗寒能力活下来。 细数Biotech的发展出路，大致可总结出以下几个方向：方向一转型升级成为擅长研发、有生产、有销售体系且可持续发展的Biopharma，直至成为Bigpharma。这是众多Biotech公司从一开始就期待和向往的升级之路，也是最艰辛的一条路。据兴业证券研报显示，参考欧美生物医药行业的发展历程，国内90%的Biotech都希望能够转型成为BioPharma，若具有一定规模的研发矩阵以及刚刚商业化的少数品种，则有望进一步发展为BigPharma。但这对自身条件和能力有很高的要求，不仅需要具备持续的全球领先的研发能力，还要具备强大的国际化能力、完整的管理体系、市场营销体系等，同时企业的创始人也需要完成从科学家到企业家的蝶变。就此曾经有人总结了六项必备条件，供各位参考：1、产品具备临床价值及差异化所有的药品都要基于临床价值明确有效，这是确保获批上市的基础。临床价值差异化则是确保医保谈判、市场竞争胜出的关键。产品管线要有一定的厚度，单一产品很难具备持续性，核心产品所在治疗领域要有百亿以上的市场规模或潜在规模，才能足够支撑后续产品的研发。随着医药医疗体系深度变革，医药产业已经从销售驱动逐渐转变为产品驱动，特别是那些能够真正满足临床需求的“好产品”。“产品好”是能否转型升级的基础。2、具备基于全球市场的产品全生命周期运作及管控能力核心要点是要能在全球医药规范市场获取产品收益的能力。由于药品的特殊性，其既具有商品属性又具有民生保障的社会属性，目前在我国的药品定价体系中，民生保障的机制大于市场机制，有别于欧美完全市场化的定价机制；另外，作为政府医疗保障补充的商业保险才刚刚起步。因此基于全球市场的布局，尤其是美国、欧洲等规范市场化的医药市场的产品注册准入、许可以及临床推广等尤为重要。3、创始人的企业家素质及现代公司体系的建设Biotech公司多为基于技术或产品的研发起步，缺少生产、质量、市场、销售、财务、人力资源等管理体系，作为转型升级的必要的步骤，企业要尽快建立并不断优化上述管理体系，创始人要完成从科学家到企业家的蝶变。4、要具备持续的融资能力医药研发需要长周期持续不断的的投入，尤其是创新药，投资周期更长。在产品获批上市之前，不管是否已经IPO成功，都要能通过产品许可授权或者通过股权进行资本市场的融资，面向产业方或者资本方，通过一级市场或者二级市场获取所需的资金。5、基于全球市场的销售模式及市场策略应根据公司战略、产品属性、产品市场竞争情况等因素选择合适的销售组织方式。选择产品优先上市国家，根据不同的市场特点制定不同的销售模式及市场策略。对于产品管线丰富、产品创新型强的企业应围绕核心产品自建团队，在细分市场上探讨与CSO/其它制药企业合作，产品市场推广上应当“学术推广+市场准入+客情管理”相结合。6、要有强大的BD团队及资源整合能力公司需要对接和整合国内外产品、技术、市场资源，使自身产品能与同领域其他优势产品形成组合，学会借力，与合作伙伴探讨各种形式的战略合作。中国医药企业管理协会王学恭课题组曾发起了专题研究，通过问卷调查，多数观点认为，Biotech成功转型Biopharma的几率仅占10%。如果仅仅只有10%的企业可能发展成为可持续、有研有销的Biopharma，那么，下面的两大方向便是剩下90%企业的最佳选择。方向二 通过M&A做产业整合，成为新的产业体。例如，被国内外的大型医药企业并购，成为其产品管线或者技术体系的一部分；或者与大型的CDMO企业以及专业的CSO公司组成新的联合体等。这类方式在美国尤为普遍，但目前中国还不具备这样的土壤。原因在于国内尚缺乏真正意义上的大型生物制药企业，也没有专业的CSO公司，同时外资企业并购受限；再加上各类资本的不断加持，Biotech公司估值泡沫化严重，一二级市场严重倒挂，并且企业独立自主运营意愿强烈等等。虽然目前大的环境还不成熟，但这依然是一条不错的路径。为了生存，Biotech整体出售公司或者出售公司核心项目，在国际上很常见。海外Biotech大部分就以卖身为主，而国内市场对于这一操作还是颇感新鲜。以天境生物为例，日前，彭博社发布消息称，在美上市的天境生物正在寻求收购或出售特定药物的股份，或将签下国内Biotech最大的“卖身契”。虽然天境生物创始人兼董事长臧敬五接受采访时称这只是一个市场的猜测，公司不会对于市场猜测做出评价，但该传言还是愈演愈烈。而且天境生物“卖身”消息爆出后，当天盘前持续拉升涨超25%，可见市场也想跨出一步。创新药研发九死一生，失败才是常态。Biotech一旦失误就将面临现金流断裂风险，在管线早期获得不错的进展后，若有大药厂重金收购，显然是一个不错的选择。不过，如果处于Biotech第二梯队的天境生物都要卖身的话，那些小型Biotech企业的境遇就更不好说了。也许，不久的将来Biotech企业卖身的案例将会屡见不鲜。方向三基于技术平台或领域，Biotech公司间进行并购重组实现Co-development，或形成具有专业技术特色的CRO公司（合同外包公司），通过对外授权许可产品、输出转让项目、承接外包服务开发等，获取企业发展的资金，支持项目的研发投入。对于BD能力不强、企业带头人不能从科学家成长为企业家的Biotech公司来说是个不错的选择。比如有创新产品但BD能力不足的企业可以与有BD竞争力但产品创新度不够的企业进行整合，以解决产品出海或自造血的问题。又或者两家都有临床阶段产品的公司整合，以提升科学家水平、临床队伍规模、和产品数量。通过这种合作优化，还能进一步提升优秀员工的工作饱和度及待遇，而对于很多支持类岗位则能够大幅降低运营支出。方向四坚持初心，开源节流，成为一家“小而美”的biotech。虽然可能成为不了bigpharma，但是并不妨碍创始团队秉承当时制药的初心，聚焦在自身具有优势的特定疾病或技术领域，通过与商业化能力强大的药企合作，各取所需，也是实现企业价值的一种方式。据统计，在经过长时间的科研沉淀后，我国license-in和license-out交易量在2020年达132笔，2021年增至174笔。从license-in增长走向license-out爆发是中国自主研发实力的重要体现，在数据之下正是敢于突破、致力于研发的小型Biotech所发出的火光。小型Biotech在科研、人员、资金方面相较头部Biotech与老牌制药公司承担了较低的风险，从效用比来看，他们更易以低成本的条件做出me-first产品。在股权市场融资表现不佳的情况下，License-out成为小型新药研发企业快速突破盈利天花板，降低科研风险，实现跨境出海立身全球化的主要工具。根据2021年德勤最新发布的医药创新报告显示，从2018年开始生物制药企业的后期管线中来自外部的比例越来越高。Biotech针对自身薄弱环节强强联手、加速产品开发与商业化进程是近年的趋势。众多老牌药企也在积极转型，通过外购管线调整管线布局逻辑，做出新的疾病领域的选择。总之，拥抱现金流、多元化合作、优化管线与资产配置，无疑是现阶段Biotech实现持续经营的主要战略。如果以上路径都没能走通，那么最后只能离场退出了。当然，对于股权结构不合理、核心产品临床价值不清晰或者无法形成差异化的公司来说，不如及时止损。结语相比于欧美发达国家，中国的创新药才刚刚起步，差距依然很大，特别是在复杂制剂技术、临床设计及应用等方面尤为突出。但经过近十几年的快速发展，无论是研发主体还是在研产品的数量和规模都已相当可观，中国新药研发的第一个阶段已基本完成。未来5—10年内，这些上千家的Biotech将会通过升级转型、并购重组等方式进行优胜劣汰的自然选择。预计成功实现商业化转型、发展成为Biopharma的仍会是比较小的比例，更多的企业会通过整合退出、转型发展等方式实现转型续命。最后，还是希望长坡厚雪的医药行业，能够不断涌现各式各样的企业，有小而美的Biotech、厚积薄发的Biopharm、也有转型成功的Bigphram，总归是做好自己定位，做自己该做的，做自己能做的，志存高远但不好高骛远，练好内功等待市场的回馈。