万古霉素杂质

万古霉素与去甲万古霉素均为三环糖肤类抗生素，为快效杀菌剂，临床上主要用于严重革兰阳性菌感染，特别是对严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）所致的感染。由于其治疗窗窄（有效剂量和中毒剂量较为接近），因此提出了需要进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），及时调整给药方案。目前已有较多指南推荐万古霉素应进行治疗药物监测，并给出监测方案及剂量调整方案。医院限于抗生素总品种数限制，通常只会保留万古霉素和去甲万古霉素的其中一种，那么去甲万古霉素的临床应用如何呢？今天就来聊一聊，如何通过二维液相色谱法进行万古霉素和去甲万古霉素的血药浓度监测。为什么要进行TDM？万古霉素/去甲万古霉素同属于糖肽类抗生素，结构相似。对MRSA、耐甲氧西林表皮葡糖球菌、肠球菌属等有较强抗菌作用。两者都存在潜在的耳毒性、肾毒性，且治疗窗很窄。有证据表明万古霉素血药浓度＜20mg/L，为治疗作用；＞20mg/L，肾毒性风险增加。开展TDM可显著提高治疗有效性，并降低肾毒性发生风险。因此有必要进行TDM。需要对哪些人群进行TDM？对于危重症、肥胖、烧伤、同时接受肾脏毒性药物治疗以及肾功能受损的患者，推荐进行万古霉素TDM。对于儿童、新生儿和接受肾替代治疗(RRT)的患者，建议进行万古霉素TDM。对于肾功能不稳定的患者，建议进行万古霉素TDM。对于老年患者（年龄＞65岁），推荐进行万古霉素TDM。对于中度至重度心力衰竭、肾脏清除率增加（ARC）或体重过轻的患者，推荐进行万古霉素TDM。如何进行TDM？TDM的指标推荐监测谷浓度或24小时血药浓度-时间曲线下面积（AUC24）。推荐成人患者的稳态谷浓度维持在10-15mg /L。对于严重MRSA感染的成人患者，建议万古霉素稳态谷浓度维持在10-20 mg/L。建议儿童患者或新生儿的稳态谷浓度维持在5–15 mg/L 。建议AUC24维持在400–650 mg × h/L。TDM的时间开始TDM的时间对于肾功能正常的患者，推荐在第3天（万古霉素首次给药48h）开始进行万古霉素TDM。对于肾功能不全的患者，推荐初始应用万古霉素72 h 开始进行万古霉素TDM。重复TDM的时间当首次TDM后调整剂量时，建议在4-5次剂量后重复进行万古霉素TDM。对于入住ICU的患者、接受血管升压药物治疗者、接受RRT的患者以及严重MRSA感染的患者，建议至少每周重复进行TDM。重症患者万古霉素血药浓度推荐评估时间对于重症患者，如需要在达稳态血药浓度前进行评估，则可在开始治疗后的48~72小时内进行检测以及评估，详见下表。万古霉素给药方案如何确定及调整？建议应用PK工具进行万古霉素个体化给药。（药代动力学工具可用于TDM初始剂量计算和剂量调整。经过验证的PK和人群PK模型可以帮助计算初始用药剂量。）负荷剂量对于严重MRSA感染的患者，建议给予负荷剂量。当处方负荷剂量时，成人单次剂量为25-30mg /kg，儿童单次剂量为30 mg/kg。肾功能不全患者中的初始给药方案新生儿/儿童中的初始给药方案万古霉素标本采集注意事项采血时间：万古霉素进行血药浓度检测的是谷浓度，一般首次采血时间为第5剂给药前30分钟；肾功能不全的患者，推荐第7剂给药前30分钟内采样；采血量：每次每人抽血2～3mL(静脉滴注给药时，不能从留置针采血，应从对侧静脉采血)；样本采集：血样置于EDTA-2K抗凝管或者血清生化管去甲万古霉素血药浓度监测及调整意见使用去甲万古霉素同样需要进行TDM，有文献报道认为去甲万古霉素血药谷浓度范围应在10-20mg/ml内。但也有文献认为使用AUC0-24/MIC（血药浓度曲线图0-24h曲线下面积与最小抑菌浓度的比值）作为TDM监测指标较为合适。目前来看，我们需要更多的关于去甲万古霉素药代 / 药效动力学数据。采用什么方法进行TDM进行万古霉素/去甲万古霉素的TDM是必要的，那么应该采用何种方法进行快速且精准的血药浓度监测呢？推荐采用二维液相色谱法万古霉素、去甲万古霉素的血药浓度监测主要方法有常规液相色谱法、荧光偏振免疫法( fluorescence polar-ization immunoassay, FPLA)、酶免疫法( enzyme multi-plied inmmunoassasy technique, EMIT)，据文献报道采用EMIT和FPLA法测定时测定值受万古霉素的代谢降解产物的干扰而偏高，常规液相色谱法的前处理较复杂，时间长，一致性较差，而使用二维液相色谱法，采用在线SPE，进行富集除杂，并中心切割进入二维柱中洗脱分析，该方法人为干扰少，操作方便，回收率高，重复性优异，因此采用二维液相色谱测定的方法更便捷和可靠。血样处理对于万古霉素与去甲万古霉素的血样提取方法文献报道有固相提取方法、乙腈-异丙醇沉淀蛋白后用二氯甲烷萃取法、高氯酸直接沉淀后用二氯甲烷萃取法等，但在处理血样时，操作较为繁琐。本文优化了流动相组成与比例，同时将血样提取方法优化为高氯酸沉，然后通过二维系统进样测试，简化了前处理步骤，提高了检测效率。血样分析本文采用了科诺美二维液相色谱系统，配套对应的色谱柱、试剂及标准品质控品，建立了血清中万古霉素和去甲万古霉素的含量测定方法。本方法前处理简单易操作（可采用手工法处理，或采用科诺美前处理设备进行处理），两种物质分离度均大于2.0；定性重复性在0.54%-1.08%、定量重复性在1.22%-4.51%之间；线性关系良好；转移性能大于95%；携带污染小于0.1%。采用科诺美二维液相色谱系统可以完成血清中万古霉素和去甲万古霉素的含量测定。图1：血清中去甲万古霉素、万古霉素的典型谱图图2：血清中去甲万古霉素、万古霉素的线性叠加谱图二维液相色谱法检测原理检测方法样品制备把待测采血管，放入Epostar 200，进行前处理后，取出96孔板，待测检测物万古霉素、去甲万古霉素色谱柱Chromai 一维柱Chromai 专用捕集柱Chromai 二维柱检测波长万古霉素、去甲万古霉素的特征波长仪器型号Chromai Voyager全自动二维液相色谱系统主要检测流程和设备1） 自动化的样本处理流程： 待测血样放入样本架，试剂位放入前处理试剂样本处理位放入接收板和前处理板开机自检，选择前处理方法，一键“运行”拿出接收板，放入Voyager全自动二维液相色谱系统的自动进样器中进样分析2）试剂盒：方法配套的试剂组分，包括校准品、质控品、流动相、前处理试剂等；3）耗材包：配套齐全，包括适配的枪头，前处理板、接收板、色谱柱等；4）分析检测设备：Voyager全自动二维液相色谱系统，方法经过严谨的优化和验证。使用Chromai自动前处理设备联用二维色谱的解决方案，可快速检测血清中的万古霉素/去甲万古霉素；该方案样品前处理自动完成，回收率高，交叉污染低，预内置方法一键操作，更多减少人为因素干扰，检测更快捷，准确，能有效和及时的为医生提供精准的给药依据，更好的为患者进行个性化治疗。

style type=" text/css" .TRS_Editor P{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor DIV{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TD{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TH{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor SPAN{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor FONT{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor UL{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor LI{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor A{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt } /style style type=" text/css" .TRS_Editor P{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor DIV{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TD{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TH{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor SPAN{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor FONT{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor UL{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor LI{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor A{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt } /style p 　　近日，中国科学院上海药物研究所黄蔚课题组与蓝乐夫课题组的研究成果，以 em Extra sugar on vancomycin: new analogues for combating multidrug-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococci /em 为题，发表在《医药化学杂志》（ em Journal?of?Medicinal?Chemistry /em ）上，研究报道了新型糖肽抗生素衍生物，针对多重耐药的金黄色葡萄球菌和粪肠球菌抗菌活性高于万古霉素128-1024倍。 /p p 　　细菌的抗生素耐药已成为日益严峻的全球公共卫生问题，各种耐药的“超级细菌”威胁着人类健康与生命。近年来，世界卫生组织多次发布报告指出，目前新抗生素的研发严重不足，难以面对日趋严峻的耐药菌感染威胁。很多国家和机构开始采取激励措施，鼓励新型抗(耐药)菌药物的研发。糖肽类抗生素万古霉素曾被誉为人类对付超级细菌MRSA（Methecillin-resistant? em S.aureus /em ）的“终极抗生素”，然而，2002年后出现了万古霉素中度耐药（Vancomycin-intermediate em S.aureus /em ，VISA）和完全耐药（Vancomycin-resistant em S.aureus /em ，VRSA）的菌株。此外，在世界范围内，万古霉素耐药的肠球菌（Vancomycin-resistant em Enterococci /em ，VRE）对人类的威胁也日益加剧。针对国内感染病例数据的分析显示，每年多重耐药的MRSA、VRSA、VRE等耐药菌感染人群达1000万以上，研发新型抗耐药菌新药迫在眉睫。 /p p 　　针对万古霉素耐药机制，研究在万古霉素结构基础上通过引入疏水基团增加耐药菌细胞膜通透性，同时引入糖结构片段促进药物与细菌细胞壁肽聚糖前体配体的结合，显著增强抗耐药菌效果，MIC降低了2-3个数量级。在成药性方面，合理的结构修饰在体内药代和安全性评价方面均表现出良好的优势，疏水基团延长了药物的半衰期、提高了AUC，同时亲水糖结构调控了体内清除率，避免了积蓄毒性。优选化合物SM-V-61大鼠药代显示其半衰期为万古霉素的5倍，AUC为万古霉素的15倍。在安全性方面，SM-V-61的肝肾细胞毒性均小于万古霉素。大鼠急毒实验显示，在药效剂量40倍下无明显不良反应。目前该项目正在进行系统性临床前评价，为临床申报做准备。 /p p 　　研究工作获得中组部“青年千人”计划、国家自然科学基金、中科院药物创新研究院“自主部署项目”的资助。 /p p style=" text-align:center " img alt=" " oldsrc=" W020171228572156269982.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/uepic/eb3e54c9-1003-427d-ac4e-0dd0e71ae121.jpg" / /p p style=" text-align: center " 上海药物所报道抗万古霉素耐药菌候选药物 /p

导读2018年国家出台的“4+7”带量采购政策无疑是中国医药界的一场地震。其影响力之大，远超想象。“4+7”集采的实施，不仅显著降低中标药品价格，大幅减少药品流通费用，压缩药企的盈利空间，还将从根本上改变医院以药养医的局面，影响医疗和医药行业人才的培育和走向，改善医患关系，进而推动医药产业回归本质：由销售为王，逐渐转向以创新、质量和成本为核心竞争力。药采新政下，中国仿制药企业如何同国外原研药巨头及国内同类仿制药企业同台竞标中立足，是每个药企需要面对的挑战。2018年中国“4+7”带量采购试点执行以来，中标药品价格应声而落，降幅超50%，有的甚至超过90%。由政府主导、原研药和通过一致性评价的仿制药同场竞标、低价者中标、以量换价的全新医改政策，不仅扭转了长期以来药价虚高的顽症，而且有效破解了当前医疗体系种种乱象。多年以来，中国药品招标制度的不合理，导致国内药品价格长期居高不下，已不仅仅是价格层面的问题。众所周知，药价虚高背后，其实还隐藏着一条心照不宣的灰色产业链——百姓从腰包中掏出的救命钱，大部分流入了医药销售流通环节。畸形的医药流动市场充斥着各种回扣、贿赂，滋生着腐败，扭曲着人性，负面效应更为堪忧。药企资源配置倒挂，整个社会医疗资源浪费，医患矛盾激化，社会风气败坏，医生偏离治病救人的本心，各种乱象横生。一是药价居高不下，百姓看病难，看病贵。一方面，医院或医生对采用哪家药厂的药有绝对发言权，另一方面医院有着以药养医的需求。因此药价定得越高，药厂越有空间给回扣，医生也更愿意开昂贵的药品，导致患者看病越来越贵、越来越难。二是医生形象受损，医患矛盾激化，医学人才流失。古往今来，医生都是一种伟大而崇高的职业，担负着解除患者病痛和救死扶伤的责任。无论是在国外还是在中国，医生社会和经济地位都较高，培养一名医生的时间和教育成本也很贵。但中国医生正常的薪资与其付出完全不匹配。以前社会上有个流行说法 “拿手术刀的不如拿剃头刀的”，充分说明了医生低收入的尴尬境况。中国的医院及医生都需要“以药养医”的方式来维持医院的发展并弥补医生薪酬偏低的现状。医生通过开药方拿回扣，虽然能弥补工资收入的不足，却严重影响了医生群体崇高的社会形象，医患矛盾日益恶化。同时导致大量的医学专业毕业生甚至已经有了丰富从业经验的医生纷纷转行，去做更能赚钱的医药代表。据了解，中国本土每年大约培养80万名医学专业毕业生，而成为医生的只有2.2万人，造成医疗教育资源和医疗人才极大浪费。三是过度医疗、过度用药与无药可治并存。由于医生收入与所开药品价格和用量挂钩，使得中国普遍出现过度医疗、过度用药。以抗生素为例，中国每年生产抗生素原料大约21万吨，出口约3万吨，其余18万吨在国内使用(包括医疗与农业使用)，人均年消费量在138克左右，是美国的10倍。过度用药不仅增加不必要的医保支出和个人的负担。而且会让患者产生耐药性，增加治疗难度，甚至引发生命危险。一方面过度治疗、过度用药问题普遍存在，另一方面很多患者又经常买不起药，面临无药可医的艰难处境。《我不是药神》这部电影之所以引起大家的共鸣，就是因为很多老百姓买不到或付不起昂贵的生物药费用，不得已通过非法的渠道购买救命药物。四是药企资源错配，偏离做药本心。药品生产企业的本心，应该是把主要资源用在开发新药以满足新的临床需求，或者不断改进制药工艺技术水平以提高药品质量，提高生产效率，降低生产成本。但中国原有的药品招标体制，导致中国几乎所有药企都采用销售为王的发展策略，把超过50%的资源投入到市场营销。据统计，上市药企平均销售费用率超过55%，有的高达73%，而上市药企平均研发费还不到销售费用的十分之一。一些临床效果极为有限的安全无效药，通过诸多商业手段能够达到巨额销售，而真正安全有效的生物创新药，特别是国外的原研药，或因审批流程滞后进不了中国市场，或因价格太高患者无力支付。五是药企生产工艺落后，环保成为原料药厂不受欢迎的痛点。药企生产治病救人的药品，本是功德无量的行业。但由于中国医药供应体制的缺陷导致中国药企偏离做药的本质，形成本末倒置，资源错配的产业乱象，相当多的药企对生产工艺创新及环保设施重视和投入不够，生产工艺落后，成为当地污染源头。近年来不断有原料药厂因环保问题被勒令停产或搬迁，一些老牌的知名药企也难逃此劫。而在欧美，百年药企长期立足于城市中心，与周围居民和平相处。“4+7”带量采购政策， 对整个医药产业的竞争格局和产业生态产生深远的影响。一方面推动药企回归做药本质。面对中标价格与生产成本之间的有限空间，药企唯一的出路是聚焦如何提高产品质量、有效降低成本。那些具有新药研发技术和能力，或者通过生产工艺创新大幅度提升生产效率的药企，将成为本轮政策的受益者，并获得更大发展空间。另一方面集采新政将可能推动医生收入趋于阳光透明。带量采购模式跳过流通环节，节省下来的大量医保资金，可直接用于提高医务人员薪酬，使医生能够安心看病，精心行医，让患者对医生更放心，少猜疑。同时也能吸引更多的医学院学生看到当医生的前途和希望，重构医疗行业健康发展的人才培养新格局新形势下，中国药企出路何在？集采政策允许国外原研药和通过一致性评价的仿制药同台竞争，且按最低价中标，因此药企之间的价格战将不可避免。带量采购对药企来说，可谓既是挑战也是机遇。低价中标必然会压缩药企的盈利空间，原来只要有销售渠道就能躺着挣钱的日子将不复存在！对于那些只依靠销售渠道，缺乏创新能力和创新工艺的药企来说，将要经历艰难的“寒冬”；而对于拥有新药研发能力，有独占性新品种的创新药公司，或者是拥有创新生产工艺技术的仿制药公司来说，反而可能进入高速发展的“春天”。从这个意义上来讲，“4+7”带量采购，可谓中国药企独特的“分水岭”！新形势下药企要想生存发展，要么增强新药开发能力使其拥有独占性新药品种；要么通过生产工艺创新，有效提升药品质量和药物疗效，提高生产效率，降低生产成本。仿制药最大的价值就在于其较原研药和创新药可以做到更低的生产成本和更低的销售价格，让更多的患者用得起药。仿制药成本取决于生产效率，而生产效率取决于生产工艺技术的先进性，中国虽然是仿制药大国，但其生产工艺技术并没有优势，甚至是落后的，很多药厂现在用的工艺还是30年代开发的技术。随着中国人工和环境成本的增加，中国仿制药如果不在生产工艺上创新就没有成本和竞争优势。近年来，中国为了和国际药监管体系接轨，加入ICH，降低了国外原研药进入中国市场的关税和门槛，甚至对抗癌药物实施零关税等系列政策，给中国仿制药企业带来了巨大压力和挑战。由于市场的独占性，原研药在专利期内会很快收回投资成本并获得丰厚的回报，因此一旦专利过期，原研药的价格可以断崖式下降以阻碍仿制药的市场竞争，中国仿制药面临成本压力不可避免。因此如果仿制药没有创新的生产工艺以提高生产效率，降低成本，中国仿制药在集采新政下很难与国外原研药巨头竞争。下面通过几个实际案例剖析仿制药企业如何通过下游纯化工艺的创新，取得竞争优势。1. 通过创新工艺提高生产效率以取得成本优势药品生产效率的高低直接决定制药成本。以生物制药为例，生物制药可分为上游细胞培养和下游分离纯化。过去十多年来，上游工艺得到突飞猛进的进步。以单抗为例，上游细胞培养的表达量从原来的不到0.5 g/L 到现在普遍达到5g/L，有的甚至超过10g/L。发酵表达量提高十倍，上游生产成本就会降低十倍。与上游十多倍生产效率提升相比，下游分离纯化技术进步明显滞后，导致下游工序成为生产瓶颈。下游工艺在整个生物制药生产中占据主要生产成本。因此下游工艺的优越性和创新性是药企提高生产效率和降低生产成本的关键所在，也成为生物仿制药企业的核心竞争力。以万古霉素生产来说，纳微公司创新性地开发出万古霉素纯化专用单分散色谱填料及先进分离纯化工艺。由于该填料具有精准的粒径大小、高度的粒径均一性、及高比表面积和独特的孔径分布等特点，比传统填料具有更好的分离选择性和更高的载量，因此可以大幅度提高生产效率。最终欧洲某药企只用3000升的纳微色谱填料就替代了13000升的日本色谱填料，纳微纯化工艺效率是日本工艺的4倍，而且使万古霉素纯度提高2个点以上，回收率提高10个点，大幅度减少水和溶剂的使用量。这个真实的案例说明，创新工艺能够有效帮助仿制药企业提高产品质量，降低生产成本，且减少污水排放，使得其市场竞争力得到大幅度提高。另外，创新性填料和工艺还可以减少纯化步骤，提高收率，简化生产工艺，从而大幅度降低生产成本。如纳微开发达托霉素的纯化工艺的只需要2步就可以替代传统3-4步纯化工艺。 2. 通过提升药品质量和标准以取得竞争优势药品质量的优劣直接关系到医疗效果及患者的用药安全，因此各国的药监部门对药品质量都有严格的控制和监管。最近华海药业生产的缬沙坦原料药被检测出含有微量的基因毒性杂质NDMA而被欧美禁止使用其生产的API和所有使用这些API制成的药品。同样，长生生产的疫苗被查出有质量问题，被中国药监局叫停生产，公司也因此被迫退出股票市场。由此可见，质量问题及杂质管控不力不仅会对药厂带来重大经济损失，甚至影响到其生存。由于药品中的杂质会影响药品的质量及其安全性，因此一个临床药物不仅要满足总纯度的需求，而且要控制单个杂质的含量，以保证药品安全和有效。一致性评价最基本的要求就是仿制药的纯度不能低于原研药纯度，而且单杂也不能超过原研药。如果仿制药的纯度和质量不达标就无法通过一致性评价，也就没有资格参与竞标。相反，如果一家药企可以通过改进纯化工艺使得药品纯度更高，杂质更少，不仅更容易获得市场的认可，药品价格可以卖的更高，甚至可以向药监局申请提升药品质量标准，把竞争对手排除在外以取得市场优势。纳微利用世界领先的单分散色谱填料并配合先进的纯化工艺，帮助国内外多家药企提升纯度改善质量。目前已有超过一百多项专利基于纳微创新性填料，达到了提高分离纯化效率和原料药纯度的目的。 3. 通过采用绿色环保生产工艺以取得竞争优势原料药生产过程，尤其是纯化过程中一般需要使用大量的化学试剂，导致相当多的原料药厂成为当地污染源头。随着国家对环保的重视，绿色环保型生产工艺逐渐成为药企核心竞争力所在。而绿色环保和安全生产同样离不开创新工艺。如灯盏花乙素（Scutellarin）的传统纯化方法是依赖大孔树脂做粗纯，再经过多步重结晶以达到纯度98%以上，由于重结晶使用了大量易燃易爆的溶剂丙酮，生产过程不仅有安全隐患，而且有大量污染性废物废液排放。纳微与药企合作开发出定制化单分散色谱填料，实现了以纯水作为流动相即可进行灯盏花素色谱纯化的生产工艺，把灯盏花乙素纯度提高到99%以上，彻底颠覆了传统生产工艺，为灯盏花乙素生产客户节省了大量的有机溶剂成本，以及使用有机溶剂所带来的后续含有机溶剂的危废处理成本。与此同时，纳微还成功开发出更加绿色环保可多次重复使用的单分散色谱填料，如纳微开发的单分散聚苯乙烯色谱填料，化学稳定性好，使用寿命可达5年或更久，能够大量减少分离纯化过程中因填料而产生的固废排放。以卡泊芬净（Caspofungin）合成母核纽莫康定B0（Pneumocandin B0 ）的分离纯化为例，传统工艺采用无定型硅胶纯化，无定型硅胶易碎易塌陷，不易彻底再生，只能一次性使用，大量的硅胶固体废料只能通过填埋处理，废弃硅胶含有残留的有毒溶剂和原料药成分，还会造成严重的环境污染。且由于每次使用都要重新装填和拆卸硅胶，无论是硅胶产生的粉尘还是挥发性有机溶剂都会影响操作工人身体健康。纳微开发出表面改性后的单分散球形硅胶色谱填料并配合新的纯化工艺，成功替代B0纯化中使用的无定型硅胶，并通过新型球形硅胶可再生和重复利用的特点，成功为B0原料药生产企业避免了每年数百吨无定型硅胶固废的产生，在节省大量填料采购成本的同时，也为客户省去了高昂的固废处理成本，环保效应巨大。目前在中国，无定型硅胶用于化药和植物药的一次性分离纯化非常普及，这也是很多药厂产生最多固废的原因，随着环保监管越来越严格，可重复使用球形硅胶色谱填料替代一次性无定型硅胶色谱填料成为必然趋势。4.实现关键耗材和设备国产化以取得成本优势生物制药产业的竞争本质上是生产成本的竞争，生物制药成本又取决于生产工艺技术水平及关键耗材和设备的采购成本。生物制药技术门槛高，对生产过程使用的关键耗材和设备的要求也高，尤其是上游的培养基和下游的层析介质。比如用于抗体分离纯化的Protein A亲和介质，过去长期被少数几家欧美日公司垄断，不仅在中国销售的价格往往高于国际市场，进口价格每升高达十几万元人民币，且供货周期长，大大增加了中国生物制药的生产成本和安全供应问题。因此，只有实现关键进口耗材和设备的国产化替代，中国抗体生产成本才能真正降下来，才有可持续竞争力。5. 制药产业走创新之路亟需监管部门的支持制药行业监管严格，相对较为保守。但毋庸置疑，在新形势下，加快创新是制药行业唯一的出路。开发新药没有创新的思维和创新的技术，只能是“空中楼阁”；仿制药同样需要创新，没有创新的生产工艺就无法拥有成本优势，也就无法与国外原研药同场竞争。然而，尽管中国政府一直在鼓励科技创新，倡导大众创业、万众创新，但在打造真正能够把创新落地落实的政策环境方面，还强差人意。纳微利用世界领先的单分散色谱填料开发出的先进万古霉素纯化工艺，没能在国内药企率先使用，而是在相对更为保守的欧洲制药公司首次应用，一方面是因为中国药企对工艺创新动力不足；另一方面，药企使用新工艺时往往担心得不到监管部门的认可。纳微曾经为客户开发出可以用纯水做流动相来替代用溶剂做重结晶的创新工艺，既能提高产品纯度，又安全环保，企业非常认同，但担心监管部门这一关过不了，企业最后只得无奈放弃。其实在仿制药生产工艺创新的应用方面，欧洲、印度、俄罗斯等都比中国做得好。而中国很多药厂目前竟然仍在使用上世纪30年代的分离纯化工艺，如一次性无定型硅胶色谱填料，效率低、污染大，产能提升和效率提高根本无从谈起，面对药采新形势，不创新就只能被淘汰“出局”。监管部门在确保中国药品的质量和安全时，如何为中国仿制药营造更好的创新环境使得中国仿制药可以在激烈的竞争环境中立足是中国药监部门需要面对的挑战。创新是中国制药企业的生命线“4+7”带量采购政策，为中国国产仿制药与国外原研药同场竞技，提供了绝佳机会。中国制药企业要在技术、规模、人才、资金等都不占优势的情况下，在全球竞争中崛起，必须迅速扭转发展模式，由以往的销售为王，向以创新为本转变，才有可能抢占价格竞争的制高点，在新政下获取新的市场竞争力。创新研发能力、创新生产工艺、创新关键材料，是中国药企面临的机遇和挑战。与此同时，期盼国家监管部门也要为科技创新营造更好的发展环境，鼓励更多药企创新替代关键进口材料，创新改进仿制药生产工艺，用创新打开企业竞争通道，生产出更安全、更有效、更便宜的药品，让老百姓买得起、能治病、保健康。致谢：感谢北大同学江庆红在信息收集、整理以及文章编辑中提供的大量帮助！