三氟甲基吡唑

最新一期的《专用化学品》（《Speciality-Chemicals》）杂志刊登了著名CDMO企业Raybow Pharmaceutical（瑞博制药 九洲药业子公司）高级商务拓展总监Dirk Hütten 分享的应用康宁反应器实现快速研发，快速生产甲基吡唑衍生物的案例。该案例强有力地说明了如何应用康宁反应器快速工艺开发和无缝放大技术优势实现药物的安全、高效、低成本医药研发并实现放大生产的，相信对您一定有所启发！“我们要讲的是关于仅经过1周的实验开发和1周的生产放大就获得1吨产品的故事”—— Dirk Hütten博士实验与生产过程生产甲基吡唑衍生物的化学反应从锂卤交换开始-丁基锂与有机溴化物反应生成相应的有机锂衍生物。然后使用四氢呋喃作为溶剂与碘甲烷进行甲基化反应形成所需的产品。反应中遭遇的问题是瑞博寻求连续流解决方案的原因：副反应：反应受到其他中间产物的限制，例如溴化物可能与吡唑锂中间体或正丁基锂发生副反应；安全性：正丁基锂能与水、氧和四氢呋喃发生剧烈反应。为了避免相关危险，反应过程中需要用到干燥的溶剂和设备，无氧低温反应环境；毒害性：碘甲烷是高致癌物质，需要很好的抑制挥发，避免人为接触；可行性：其他物理参数，如反应物的密度和熔点或沸点，可能进一步限制反应窗口。 一周工艺开发：瑞博在康宁G1进行了实验室工艺评估。并进行了正交实验设计，设定了加热、冷却、混合和停留时间等反应参数，并对放大前可能出现的各种安全问题进行了研究。一周放大生产：关于放大过程的问题以及解决办法，Hütten的描述如下：最初我们认为泵系统会是一个问题，但最终被证明并不是问题，因为流速不是限制因素。由于泵要连续两周24/7运行，碘甲烷的高密度也是另外一个风险。瑞博利用重力使泵工作，从而绕过了这个问题。为了解决潜在的堵塞问题，公司在G1和G4上都安装了自动紧急停机装置。一旦出现堵塞，如有必要，系统将停止进料，慢慢向体系中加入溶剂以冲洗反应。该工艺装置同时另外配置了一个废液收集罐。该连续流工艺的关键是将温度控制在-30°c或以下。这可以防止锂盐沉淀堵塞泵（泵的每次启动和关闭阶段意味着损失20 kg的产品）并保持反应的高选择性。最终，事实证明了该工艺通过康宁反应器完全实现了直接无缝放大。Hütten博士总结道： “瑞博的三个关键标准是安全、效率和时间。我们希望通过控制反应来确保生产安全，不仅通过控制反应参数，还设置安全阀、自动紧急停机装置以及其他方式来控制反应进程保障安全性。效率是连续流反应的关键优势。通过设置正确的参数、进料量、温度和流速，我们可以防止副产物和杂质的积聚，并提供稳定的质量，这对我们来说非常重要。”一吨产品交付：Hütten博士最后强调：“从时间上看，瑞博在一周内完成了实验室的化学工艺开发，并在另一周内直接扩大到康宁G4反应器，产量为10公斤/小时，或1吨/周。如此短的时间达到生产目标，这在釜式工艺中是不可能实现的。 案例讨论与拓展该项工艺可以在如此短的时间内实现工业化生产，离不开瑞博科研及工艺团队对连续流技术以及康宁反应器的深刻理解。瑞博在工艺设计与放大过程中综合考虑了众多影响因素，瑞博3个1的故事为制药行业连续流技术应用的拓展提供了非常有价值的参考！众所周知制药行业对质量、品质的要求非常高，尤其是对于CXO 企业面临全球化竞争、知识产权、环境监管、危化品生产等挑战。企业如何脱颖而出？新理念、新技术的应用必不可少。微通道连续流技术正是时代呼唤而出的一项21世纪颠覆性化学合成技术。康宁在材料领域有着170多年的技术积累，康宁微通道反应器优异的材质和独特的心型通道设计可以：兼具安全与效率。康宁反应器极大提高单位体积反应物料的换热面积，分子扩散距离短，传质快，反应迅速完全，反应体系条件可控，避免副反应发生；连续自动化。可以智能控制生产工艺参数以及处理各种应急措施，实现连续无人操作，保障人身安全；保证质量。康宁反应器可以耐受强酸、强碱的腐蚀，避免药物制造过程中出现金属离子残留，大大降低杂质的含量。同时康宁反应器的心型通道设计保证反应停留时间的一致性，从而保障产品质量稳定性；成本效益。康宁反应器占地面积远远小于釜式反应，节省土地开支。研发到生产的高效进行大量的节省了时间和资金投入成本；高效灵活。康宁反应器平台本身具有普适性，不是针对哪个反应或者哪个药物品种设计的，而是一个多功能平台，可以进行各个分子的快速合成。

各有关单位及专家：由中国化工学会组织制定的《工业用2-氯-6-三氯甲基吡啶》等4项团体标准已完成征求意见稿，现公开征求意见。请于2023年4 月21日之前将征求意见表（见附件5）以电子邮件的形式反馈至中国化工学会。联系人：张颖 电话：010-64455951邮箱：zhangy@ciesc.cn附 件1.《工业用2-氯-6-三氯甲基吡啶》征求意见稿2.《电子级丙二醇甲醚》征求意见稿3.《电子级丙二醇甲醚醋酸酯》征求意见稿4.《啶氧菌酯原药》征求意见稿5. 征求意见表 中国化工学会2023年3月21日附件3《电子级丙二醇甲醚醋酸酯》征求意见稿.pdf附件1《工业用2-氯-6-三氯甲基吡啶》征求意见稿.pdf附件2《电子级丙二醇甲醚》征求意见稿.pdf附件5 征求意见表.doc《工业用2-氯-6-三氯甲基吡啶》等4项团体标准征求意见通知.pdf附件4《啶氧菌酯原药》征求意见稿.pdf

前言：聚四氢呋喃生产过程中产生副产物生产N，N-二甲基乙酰胺新工艺研究报道一、背景介绍精细化工生产过程中常常会产生副产物。处理或有效利用副产物是生产企业非常关注的问题。将副产物深度加工，生产出更有价值的产品-“变副为宝"，既可减少三废，又能为企业创造更多价值。今天，小编来分享一个利用上游工艺副产物作为原料，通过康宁G1反应器生产N，N-二甲基乙酰胺工艺研究成果。在聚四氢呋喃生产过程中产生副产物乙酸甲酯甲醇溶液。但由于该溶液易形成二元共沸物，常规的乙酸甲酯精馏或萃取提纯，很难得到高纯度的乙酸乙酯，且操作复杂、能耗很高。将副产物直接用于反应生产高附加值的产品，那是一条更加经济的解决方案。研究者决定将该副产物溶液用于N，N-二甲基乙酰胺(缩写为DMAC)的生产。TipsN，N-二甲基乙酰胺( 缩写为DMAC)，是一种重要的精细化工产品，主要被应用在塑料、化妆品、制药、纤维、有机合成等多个领域。预计到2025年，DMAC产能达到22万吨。目前，乙酸甲酯法合成DMAC 采用传统间歇釜式。连续流技术是未来的发展方向，可以减少占地和人员，提高生产效率和自动化的程度，对传统工艺有着巨大的冲击。因此，传统工艺的连续流技术改造有着非常重要的意义。此外，釜式工艺的连续流改造升级，可以创造新的知识产权，为未来的发展获得竞争力。作者使用康宁G1反应器，对DMAC 的连续流工艺进行了研究。考察了反应温度、停留时间、催化剂含量等对反应结果的影响，优化工艺条件，形成一种以微通道反应器合成DMAC 的合成工艺技术。图1. 工艺流程图二、研究过程1、釜式实验研究者进行了釜式工艺的实验，结果如表1。经过分析，在釜式反应时间4h时选择性最高是96.2%。2、连续流工艺简介研究者结合微通道反应器的特点，可模块化设计，对反应器进行设计及改装如图2所示，选择9个模块组建成反应区。乙酸甲酯甲醇溶液与甲醇钠混合形成进料1，无水二甲胺液体储存于密封容器( 压力使无水二甲胺保持液相) 为进料2，两股物料泵入微通道反应器，然后在反应器进行液-液均相反应。调节仪器温度和压力，待反应温度和压力稳定，以及物料流速都达到测试要求时，开始计时。当运行时间达到为3 ~ 5 倍停留时间进行取样，用于气相色谱分析。3、连续流工艺条件优化作者研究了反应温度、 催化剂量、 原料配比、 停留时间等主要因素对乙酸甲酯转化率、 DMAC 选择性的影响，其实验结果及分析如下。如上图结果经过分析，该连续流工艺最佳反应条件为：反应温度 140 ℃，停留时间 72 s，反应压力为 1. 5 MPa，n(甲醇钠) ∶ n( 乙酸甲酯)= 0. 02∶ 1，乙酸甲酯与二甲胺摩尔比例为 1∶ 1. 1。在最佳条件下乙酸甲酯单程转化率 97. 5% ，DMAC选择性达到 100%。从连续流结果可以看出：对于均相反应，在不需要工艺强化的条件下，微反应取得了比釜式反应更好的结果，尤其是在微通道反应器内停留时间只有72秒。三、实验总结以聚四氢呋喃装置副产物乙酸甲酯甲醇溶液、无水二甲胺为原料、甲醇钠为催化剂，应用微通道反应器得到了新的 DMAC连续流新工艺。通过实验筛选获得较优的工艺条件和较佳实验结果，乙酸甲酯单程转化率 97. 5%，DMAC 选择性达到 100% 均优于釜式工艺。与传统间歇高压釜工艺相比，微通道反应器内乙酸甲酯转化率和DMAC选择性更高，且明显缩短反应时间。四、编者语微通道反应器常用于解决化学工艺中的安全问题被人熟知。实际上对于平时一般的釜式反应，即使是不需要强混合的均相反应，微通道连续流技术也是可行的。这对于化工的连续化，智能化以及多步反应的全连续至关重要；釜式工艺的连续流改造升级，可以创造新的知识产权，为未来的发展获得竞争力； 康宁反应器无缝放大的技术特性有助于快速实现工业化生产。参考文献：《广 州 化 工》，2019 年 10 月，第 47 卷第 20 期