氟马西尼杂质

导读NDMA杂质超标下架雷尼替丁？因叠氮杂质召回厄贝沙坦？包材有溶剂残留导致生产企业被监管部门处罚数万元？药用辅料不当导致患者死亡？近几年连续发生多起因药物含有不合规杂质，而被要求市场召回的案例。因药物杂质超标而导致不合格问题，时刻触碰着分析行业老师们的神经：又是杂质？不同杂质参照哪种法规进行检测？杂质如何控制限度？使用哪种仪器进行检测？有没有成熟的方案可参考？药物杂质种类多：包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂，涉及到仪器种类广、分析方法和前处理技术复杂多样。今天，我们带来了岛津药物杂质综合分析方案《药物杂质分析综合应用文集》，涵盖色谱、质谱、光谱产品仪器方面的杂质分析案例，快来一起随小编看看吧。药物杂质分析法规指南药物杂质一直是药品研发生产中风险控制的重要内容,药物杂质影响到药物的质量和临床疗效。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）按照杂质理化性质将其分为三大类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。不同杂质参考法规不同，具体如下表所示。杂质类型及法规参考依据《药物杂质分析综合应用文集》密切关注相关药典、法规、标准的更新和发布，聚焦时事热点，如沙坦类物质中亚硝胺类基因毒性杂质事件、溶剂残留检测要求、元素杂质分析国际标准等。针对药物杂质不同理化性质，开发契合标准和法规的药物杂质分析应用报告。形成一份包含多种类型杂质分析的综合应用文集，为相关科研和分析工作人员提供一定的参考。更多应用详情，请关注岛津官网，下载《药物杂质分析综合应用文集 》。典型案例分享案例分享1在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中聚合物杂质建立在线体积排阻-反相液相色谱-飞行时间质谱法(SEC-RPLC-QTOFMS)用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的聚合物杂质的鉴定。一维采用SEC分离条件，将头孢哌酮和聚合物杂质进行分离，分离所得聚合物杂质通过中心切割技术收集到二维RPLC中脱盐和进一步分离，采用Q-TOF为检测器，采集分离所得杂质一级和二级质谱信息后对其进行结构鉴定。推测出9个杂质的结构，其中有4个为闭环二聚物。二维SEC-RPLC-QTOFMS杂质鉴定系统流路图头孢哌酮聚合物峰液相色谱图及空白溶剂二维色谱图案例分享2超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用二乙酰鸟嘌呤是重要的医药中间体，杂质检测是其质量控制的关键。该化合物在常用溶剂中溶解性差，并且遇水分解，使得常规的RP-HPLC分析不能实现。使用的岛津Nexera UC SFC-UV系统，对药物中间体二乙酰鸟嘌呤中的杂质进行分析，有效避免使用反相色谱分析中该药物不稳定遇水分解的可能，并且SFC系统分析速度快、重现性好、灵敏度高。甲醇和乙醇作为改性剂时分离效果对比（检测波长：264 nm）1.OD-H-甲醇，2.OD-H-乙醇，3.SFC-A-甲醇，4.SFC-A-乙醇案例分享3电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量参考美国药典USP对元素杂质的限量要求及USP对元素杂质的测定方法，利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定了吸附给药样品中的重金属元素和其它元素杂质的含量。结果全符合USP规定每种目标元素的线性、加标回收率的要求，该方法操作简便、快速，样品前处理简单，可以满足美国药典对口服药中杂质元素限量值的测定要求。样品分析结果及加标回收率《药物杂质分析综合应用文集》目录有机杂质分析1、工艺及降解杂质高效液相色谱法分析盐酸多西环素中的有关物质高效液相色谱法结合Co-injection功能测定双氯芬酸钠肠溶片有关物质采用加校正因子主成分自身对照法测定马来酸依那普利片有关物质二维液相色谱法用于碘帕醇对映异构体杂质的定量分析液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用分析头孢替唑钠及其杂质在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中2、聚合物杂质在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱法鉴定盐酸氟西汀的杂质超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用3、遗传毒性杂质三重四极杆气质联用法同时测定药品中八种磺酸酯类基因毒性杂质三重四极杆气质联用法测定沙坦类药物中六种N-亚硝胺含量高效液相色谱应用于沙坦类原料药中NDMA和NDEA的检测三重四极杆液质联用法检测缬沙坦原料药中六种亚硝胺类杂质厄贝沙坦原料中叠氮类遗传毒性杂质AZBC的分析厄贝沙坦原料中叠氮基遗传毒性杂质MB-X的分析三重四极杆气质联用法测定丁酸氯维地平中基因毒性杂质丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛含量三重四极杆液质联用系统测定甲磺酸伊马替尼中芳香胺类遗传毒性杂质含量药品中无机（元素）杂质分析ICH Q3D X-射线荧光光谱法分析原料药的元素杂质电感耦合等离子体光谱法测定原料药样品中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定药物中间体中Pd催化剂残留量电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定葡萄糖注射液中重金属元素含量残留溶剂检测气相色谱结合顶空进样器测定药品中微量环氧氯丙烷残留顶空-气相色谱法测定化学药品中三种溶剂残留气相色谱法测定药用辅料聚山梨酯80中六种杂质含量气质联用仪结合顶空进样器测定药品中溶剂残留顶空-气质联用法测定药物中水合肼含量了解更多应用，敬请下载《药物杂质分析综合应用文集》撰稿人：孟海涛本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

目前对于药品中含有的极少量物质（如基因毒性杂质等），在对其进行痕量分析时，通常采用的检测手段是：利用先进的液质联用（如LC-MS或LC-MS/MS等）、气质联用（如GC-MS或GC-MS/MS等）设备，对其微量物质进行检测时所需液相色谱系统可能为更高级的超高效液相色谱仪。如检测药物中含有亚硝胺类基因毒性杂质NDMA，根据不同原料药的性质不同，目前国际上公布的方法主要有：GC-MS法、GC-MS/MS法、UPLC-APCI-MS/MS法，HPLC-UV法（EDQM公布）。国内官fang公布的方法主要有GC-MS法、GC-MS/MS法、UPLC-APCI-MS/MS法，如中国药典2015年版二部推荐使用GC-MS法（详见《缬沙坦》原料中N-ya硝基二甲胺的含量测定方法），不推荐使用HPLC-UV法，因为HPLC-UV法灵敏度比质谱仪的灵敏度差很多，而且专属性差些，容易受到检测干扰，故HPLC-UV法具有很大的局限性，只能准确测定那些含量相对较高的物质。然而现有检测技术中：● 质谱仪价格昂贵，运行成本高，所需的试剂要求高，抗干扰能力差，维护保养费用很高，同时对质谱仪操作人员的水平要求非常高，需要高层次的人才方能准确操控。故质谱仪普及率非常低，一般企业较少购置，对于需要使用质谱仪进行痕量分析时只能委托特定的机构使用质谱仪进行检测。● 气相色谱/质谱法操作过程繁琐，经过前处理后样品损失严重。● 高效液相色谱仪价格便宜，操作容易，覆盖面广，一般企业均很常见。但是单纯使用HPLC-UV法进行检测含量极少的物质时，其灵敏度差，不能准确定量检测出复杂原料药中含量极低的物质，且检测过程中目标化合物所受干扰亦较大，目标化合物与其它杂峰之间的分离难度较大。在缺少质谱仪的情况下，中国药企如何走出杂质痕量检测的困境呢？ /Father's day/ 基于以上痕量检测的难点，没有质谱仪的帮助，实验人员是否可以通过长期大量的研究，不断尝试各项色谱条件的调试，诸如：流动相试剂的组成、梯度程序设置、柱温、流速的改变等。特别是色谱柱的筛选，如虽然同样都是十八烷基硅烷键合色谱柱，可以尝试不同品牌、不同系列的C18柱，色谱柱间填料的差异会呈现出对样品的不同选择性。另外，色谱柱规格的差异也会带来不同的检测效果，如色谱柱的内径越细灵敏度越高、色谱柱越长柱效越高、填料的粒径越小分离效率越高……光是色谱柱就有多达7项以上的可调节参数。最近就有一家药企尝试走了这样一条路，对尼扎替丁中所含痕量杂质N-ya硝基二甲胺（NDMA）检测方法进行了长期研究，最终探索出一种采用HPLC法测定样品中NDMA的方法，该方法简便快速，且测定结果准确。这就是湖南威特制药股份有限公司。在他们的开发报告中记录到：“我们首先尝试解决了色谱分离的问题，因供试品溶液浓度很大，其他峰对目标物质NDMA的干扰较多，在摸索优化检测方法的过程中，对色谱柱的选择做了大量的工作，既要不被干扰，又要保证峰形正常，且需能够增加该峰的检出能力，最后选择了特定的月旭Ultimate® ODS-3 4.0×250mm，3μm色谱柱，且此型号的色谱柱批间差异较小。保证了该方法成功通过了方法学验证，并最终获得了发明专li授权。”湖南威特测试了来自至少4个色谱柱厂家的十几种C18柱，最终月旭Ultimate® ODS-3 4.0×250mm，3μm这款柱子展现了其du特的分离和检测特性，4.0mm内径具有更高的灵敏度，3μm粒径也提供了更高的柱效。在这款色谱柱的基础上，客户继续配合优化其他的色谱条件，最终确定了这个简便快捷，且测定结果准确的HPLC方法。艰辛的付出，终于获得了回报。感谢湖南威特为我们示范了超高的液相方法开发水平，展示了不同色谱条件配合玩转色谱柱，为方法开发带来的无限可能！参考文献：一种HPLC法检测尼扎替丁中N-ya硝基二甲胺的方法（专li号：ZL202110045224.4；授权公告日：2023.07.28）附：Ultimate® ODS-3色谱柱技术参数

锂电池的正极质量影响着电池的充放电性能，其中正极的主量元素配比以及杂质元素的浓度尤为重要。当正极材料中存在铁 (Fe)、铜 (Cu)、铬 (Cr)、镍 (Ni)、锌 (Zn)、铅 (Pb) 等金属杂质时，电池化成阶段电压达到这些金属元素的氧化还原电位后，它们就会先在正极氧化，然后再到负极还原成单质。当负极处的金属单质累积到一定程度，其沉积金属坚硬的棱角就会刺穿隔膜，造成电池自放电，对电池造成损害，甚至致命影响。因此，从正极源头上保证其纯度，防止金属杂质异物的引入，对电池生产质控就显得格外重要。目前的锂电池企业通常采用电感耦合等离子体发射光谱法 (ICP-OES) 测定主量元素配比以及杂质元素含量。ICP-OES仪器相对较低的购买和使用成本，使之在相关企业有着广泛的使用。随着锂电池产业升级加速，生产质控愈发严格，对正极材料中元素杂质含量限度要求越来越苛刻。ICP-OES由于其自身原理的局限性，在部分含量较低的杂质元素如Cr、Cu、Fe、Zn、Pb的准确检出方面出现瓶颈。例如，在某些生产工艺控制严格的企业，上述5个元素的控制浓度在1ppm左右（个别厂家Fe含量在10ppm以内），在日常检测中，经过100倍固液稀释比的样品前处理后，样品上机测定时的浓度低至10ppb以下。由于在主要检测观测区的谱线干扰严重，能否实现上述杂质元素浓度的准确分析，对ICP-OES的性能提出了非常大的挑战。与ICP-OES相比，电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)的测定灵敏度更高，检出能力更强，检测下限更低，更加符合锂电池企业高效率准确检测低含量杂质元素的需求。ICP-MS的工作原理决定了其受到的干扰与ICP-OES有较大的区别。ICP-MS受到的干扰主要分为基体干扰和质谱干扰。通常情况下，锂电池正极样品前处理的固液稀释比例在100~200倍，而且前处理时使用较多的酸，使得样品中的固溶含量和酸度都很高，造成ICP-MS的空间电荷效应和电离抑制，待测元素受到基体干扰；对于正极材料样品来说，较高浓度的主量元素会与O、Cl、N等元素结合，形成分子量为M+16、M+35、M+14等质谱干扰。另外，主量元素的高浓度还会产生拖尾，影响分子量M±1元素的测定。如何帮助锂电池企业使用ICP-MS有效克服上述诸多干扰，提高生产效率以及产品质量和性能，成为ICP-MS供应商面临的重要任务。标配全基体进样系统 (AMS) 的珀金埃尔默NexION系列ICP-MS，配合大锥孔三锥设计，QID四极杆离子偏转器，以及具备标准、碰撞和反应三种模式的UCT通用池，可以获得优异的基体耐受性、仪器稳定性和更低的记忆效应。通过进行简单易行的仪器参数优化、干扰消除模式选择和同位素质量数选择，有效消除基体和质谱干扰，准确测定锂电池正极样品中的低含量杂质元素。下述表格显示了NexION 1000G ICP-MS对来自锂电池生产企业的正极材料样品中Cr、Cu、Fe、Zn、Pb杂质元素含量的测定结果，以及仪器方法的优异性能。表1.锂电池正极样品测定结果表2.锂电池正极样品加标回收率测定结果** Cu、Pb、Cr加标5μg/L；Zn、Fe加标50μg/L如何简单有效地做到准确测定锂电池正极材料中低含量杂质元素？请扫描下方二维码即刻获取《ICP-MS测定锂电池正极材料中Cr，Cu，Fe，Zn，Pb杂质元素含量》。扫描上方二维码即可下载右侧资料➡