头孢地尼内酯

岛津中国创新中心与北京阳光诺和药物研究股份有限公司和中国食品药品检验研究院合作，采用岛津二维高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱法（2D-LC-QTOF），对头孢美唑钠热降解的未知杂质进行了定性鉴定。 背景介绍β-内酰胺类抗生素，主要包括头孢菌素类、青霉素类和碳青霉烯类。头孢美唑是第二代半合成的头孢类抗生素。2020版《中国药典》，美国药典（USP43）和日本药典（JP17）都收录了注射用头孢美唑钠。在注射用头孢美唑钠的质量研究中，发现其对热比较敏感，头孢美唑内酯（cefmetazole lactone）和1-甲基-5-巯基四氮唑（1-methyl-5-mercaptotetrazolium）在高温条件下均有明显增加，主峰后出现3个明显的未知杂质。 某仿制药和参比制剂样品中实际检出的未知杂质含量超过了ICH Q3B规定的鉴定阈值（头孢美唑日用最大剂量为4g，对应的杂质鉴定阈值为0.10%；部分样品中如图1所示杂质3的量超过0.10%），故尝试对注射用头孢美唑钠检出的未知杂质进行结构分析。图1给出了注射用头孢美唑钠热解样品的一维（图1A）和3种目标杂质（杂质1-3）的二维（图1B）紫外色谱图。图1 注射用头孢美唑钠热解样品的一维(1A)和3种目标杂质（杂质1-3）的二维(1B)色谱图 解决方案岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030 基于二维液相色谱-高分辨质谱系统，采用中心切割技术将在一维中采用含非挥发性盐的流动相中分离得到的目标未知物导入二维色谱，在二维色谱中采用质谱兼容的挥发性流动相，进而采用高分辨质谱对未知物进行定性鉴定。一维色谱采用《中国药典》中注射用头孢美唑钠的有关物质检查方法，流动相中含不挥发的磷酸盐和离子对试剂（四丁基氢氧化铵，TBAH）。二维色谱采用C18色谱柱，利用磷酸盐在色谱柱上不保留，TBAH在高比例水相下不易洗脱等性质，通过阀切换技术和改变流动向比例等方法洗脱导入废液，避免质谱污染。 表1 头孢美唑钠中杂质的分子式、加和离子和误差 在结构解析中，通过比较头孢美唑钠和未知降解杂质的母离子及特征碎片离子的相关性，结合文献报道的头孢类抗生素及杂质的裂解规律，对头孢美唑钠中的三种未知杂质进行科学合理的定性分析。表1列出了三种未知杂质的分子结构和误差。以杂质2为例，在正模式下的一级质谱图（见图2A）：主要离子为m/z 488.0320，m/z 372.0160，m/z 505.0586。m/z 488.0320与m/z 505.0586相差17，可推断m/z 505.0586为m/z 488.0320的[M+NH4]+峰。m/z 488.0320的二级产物离子质谱图（见图2B）。推测杂质2的结构和裂解规律（见图3），杂质2可能为7-甲巯基头孢美唑。同时，7-甲巯基头孢美唑也是一种常见的头孢美唑杂质。 图2 杂质2在正模式下的扫描离子(2A)和m/z 488.0320的产物离子质谱图(2B) 图3 杂质2可能的结构和质谱裂解规律 结论本研究对头孢美唑中的3种未知杂质进行了科学合理的定性分析，对于头孢美唑的质量控制及安全性评价具有重要意义。本分析方法适用于β-内酰胺类抗生素中未知杂质的分离和定性，具有很强的通用性，同时可对化学药物、天然产物、多组分生化药等复杂组成体系进行定性鉴别，从而提供可靠的质量控制分析方法。 本工作基于创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台（2D-LC-QTOF）和开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，该数据库收录了β-内酰胺类抗生素的一般杂质和聚合物杂质的色谱和高分辨质谱数据，还登录了抗生素相关杂质的液相色谱-三重四极杆质谱分析方法。该分析平台不仅为企业客户大大降低了企业研发成本，同时也为企业的工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。 参考文献：《采用二维高效色谱-串联四级杆飞行时间质谱法对注射用头孢美唑钠的未知杂质进行结构解析》《中国药学杂志》中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1001-2494(2022) 08-0645-06 doi: 10.11669/cpj.2022.08.009

日前，国家食品药品监督管理总局发布第五十九期《药品不良反应信息通报》，提醒关注头孢唑林注射剂严重不良反应。 　　头孢唑林为&beta -内酰胺类广谱抗生素，为第一代注射用头孢菌素。该药对大多数敏感的革兰阳性球菌与常见的革兰阴性杆菌均有较强抗菌作用。目前，我国批准的头孢唑林注射剂有注射用头孢唑林钠和注射用五水头孢唑林钠两种。 　　2013年，国家药品不良反应病例报告数据库共收到头孢唑林注射剂严重病例报告349例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及附件损害，具体不良反应表现以过敏性休克和严重过敏样反应最为突出。同时头孢唑林注射剂临床不合理用药问题依然存在，其中以超适应症用药、单次用药剂量过大表现最为明显。 　　根据病例报告数据库信息分析情况，国家食品药品监督管理总局提示： 　　1、有关药品生产企业结合品种实际修改完善说明书相关内容，加强上市后药品不良反应监测，做好安全用药宣传和培训，指导临床合理用药。 　　2、医护人员关注头孢唑林注射剂严重不良反应和临床合理用药问题，严格按照药品说明书使用，避免超适应症用药、避免单次用药剂量过大等。建议基层医疗机构加强对医务人员临床用药和急救知识的培训，促进合理使用抗生素，保障公众用药安全。 　　如需了解详细信息，请登陆国家食品药品监督管理总局网站(http://www.sfda.gov.cn)或国家药品不良反应监测中心网站(http://www.cdr.gov.cn)。 　　小贴士： 　　1.头孢唑林是什么药品?主要治疗什么疾病? 　　头孢唑林是第一代头孢菌素，抗菌谱广，适用于治疗敏感细菌所致的支气管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染，也可作为外科手术前的预防用药。不宜用于中枢神经系统感染，对慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖异常者的疗效较差，不宜用于治疗淋病和梅毒。国家食品药品监督管理总局批准的头孢唑林制品有注射用头孢唑林钠和注射用五水头孢唑林钠两种，现有数据无法判断二者在安全性上有明显差别。 　　2.头孢唑林的严重不良反应主要是什么? 　　头孢唑林注射剂严重不良反应/事件系统损害以全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害为主，具体不良反应表现以过敏性休克最为突出。过敏性休克一般累及多个器官系统，发展迅速，若不及时处理，常可危及生命。故在用药过程中应密切监测，如病人出现皮疹，瘙痒、心悸、胸闷、血压下降、意识模糊等过敏性休克的症状，应立即采取有效的急救措施。 　　3.头孢唑林注射剂为什么要每日分次使用? 　　头孢唑林属于时间依赖性抗菌药物，其抗菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度(MIC)的时间，血药浓度在体内代谢达到最高后慢慢下降，当降至无效浓度时就进行下一次用药，可尽量延长药物在体内的有效浓度时间，起到较好的治疗作用。说明书中规定本品应分次给药，目的是缩短给药间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌的最小抑菌浓度时间超过60%。 　　鉴于头孢唑林达到最小有效浓度后再增加药物浓度也不会提高其抗菌效果，如一次即给予一日总用药量，不仅会使药效降低，还会造成血药浓度过高，增加代谢负担，导致用药风险增加。故在应用本品时，应严格按照说明书要求分次使用。

从三聚氰胺、苏丹红、瘦肉精猪肉到地沟油……越来越多的食品安全事故让人们担心吃什么才能安心，如果因为吃错了东西而发生损失又怎么办? 　　对于这个问题，10月29日国务院法制办就《中华人民共和国食品安全法(修订草案送审稿)》公开征求意见(以下简称《送审稿》)。该《送审稿》明确提出为切实保护消费者权益，国家建立食品安全责任强制保险制度，食品生产经营者应当按照国家有关规定投保食品安全责任强制保险。据悉，该征求意见时间为11月29日前。 　　据介绍，一旦立法通过，食品安全责任强制保险将成为继交强险之后，第二种进入国家法律的强制责任保险。 　　多位保险业内人士在与《每日经济新闻》记者交流时表示，交强险实施以来连年巨亏，食品安全责任强制保险会不会重蹈交强险覆辙，成为赔本赚吆喝的产品?因此，应合理设计食品安全责任强制保险的条款和费率，包括在食品安全责任强制保险的具体管理办法中明确保险责任赔偿范围、责任限额等。 　　食品安全责任险有望强制/ 　　此次修订草案送审稿增加了“食品安全责任强制保险制度”的内容，引起保险业界的高度关注。据介绍，一旦立法通过，食品安全责任强制保险将成为进入国家法律体系的强制责任保险。业内人士介绍，目前正在一些地区施行的环境污染责任强制保险，依据的还是环保部和中国保监会联合下发的 《关于开展环境污染强制责任保险试点工作的指导意见》，没有进入法律层面。 　　“考虑到我国食品安全领域面临的严峻形势，食品安全责任强制保险立法并非偶然。”保险业人士表示，引入强制保险的机制，有利于企业提高风险防范意识，更重要的是，通过保险的经济补偿手段，消费者能够得到及时的经济补偿。 　　《每日经济新闻》记者获悉，食品安全责任保险由食品流通领域经营企业投保并缴纳保险费，主要承担食品销售企业由于疏忽和过失致使消费者食物中毒或食源性疾病，或者食品中有异物，造成的消费者人身损害和财产损失，保险公司在限额内予以补偿。以平安财产保险公司的食品安全责任保险条款为例，其对食品安全责任保险的解释为，“在保险期间或保险合同载明的追溯期内，被保险人在本保险合同列明的经营场所内生产、销售食品，或者现场提供与其营业性质相符的食品时，因疏忽或过失致使消费者食物中毒或其他食源性疾患，或因食物中掺有异物，造成消费者人身伤亡或财产损失，受害人或其代理人在保险期间内首次向被保险人提出损害赔偿请求，依照中华人民共和国法律(不包括港澳台地区法律)应由被保险人承担的经济赔偿责任”。 　　事实上，食品安全责任保险在我国早就存在，只是投保率极低而未受关注。据《中国保险报》报道称，据不完全统计，目前，食品安全责任保险(包括食品安全责任保险、餐饮场所责任保险、餐饮经营者责任保险等)一年保费收入不到5000万元。主要经营公司中，人保财险经营食品安全类责任保险一年保费1500多万元，长安责任保险截至目前累计实现保费收入500多万元，在财产险中的占比微乎其微。 　　某险企的解先生在与《每日经济新闻》记者交流时坦言，目前食品安全责任险的投保率非常低，几乎可以忽略不计，但有一些企业却投保了产品质量责任保险。他坦言，应该还是跟企业的投保意识有关，就公众安全责任险来说，国内企业几乎没有人投保的，所以发生事故的话受害人往往只能与责任人扯皮。 　　江苏试点两款食责险/ 　　虽然食品安全责任险投保率低，但也曾在多个地区积累了成功的试点经验，如江苏。2008年，在各级政府及江苏保监局的积极推动下，江苏长安责任保险通过广泛调研，专门设计开发了农村食品安全示范店商品责任保险。2008年7月，江苏长安责任保险与江苏省工商局联合举行签约仪式，首批30名个体经营户代表签订了农村食品安全示范店商品责任保险，开了食品安全责任保险先河，标志着我国责任险产品向服务新农村迈出了第一步。据介绍，首批签单的经营户支付的保费为600元，如遇食品安全事故，累计最高赔付可达10万元。 　　此外，针对校园食品中毒事件屡屡发生，2008年10月，江苏长安责任保险成立校园餐饮场所责任保险研发小组，推出了专门为学校食堂提供责任保险的校园餐饮场所责任保险，在南京江宁区和苏州吴江市试点。两地180余所学校、幼儿园食堂办理了该项责任保险，累计保障金额1.98亿元，开创了全国校园餐饮场所责任保险先河。泰州、淮安、常州等地区也相继开展了试点，截至2013年10月底，承保校园餐饮场所责任保险累计总保额16.67亿元。资料显示，该保险以学校为单位统一投保，按照学校食堂就餐人数和面积缴纳保费，一年只需缴纳2000元-3000元，就餐人员每人即可累计获得20万元保障。据测算，一个中等学校的规模，一年将获保障累计达200万元。数据显示，自2012年大范围推广以来至今年9月底，江苏食品安全责任保险实现保费收入332.53万元，为全省近千家企业提供21.16亿元的食品安全风险保障，已赔付14起食品中毒案件，610人从中受益。 　　不过，在业界看来，小范围的试点是一回事，一旦食品安全责任险变身为强制保险，还面临诸多操作难题。如中小企业以及个体经营户是食品行业的主体，发生安全事故的几率也最大，但由于生产成本低、手续不齐全、经营场所不固定等原因，完全纳入保险很难。 　　某险企的徐先生透露，他所在地区的食品安全责任保险项目都是通过某个保险经纪公司统一承保的。某险企的张先生透露，只有将食品安全进行分条块来承保，政府推动、借助某个行业的力量(比如行业协会)，再通过保险经纪人招投标，最后保险公司实施。 　　具体实施规则还需细化/ 　　送审稿第六十五条中还规定，食品安全责任强制保险具体管理办法由国务院保险监督管理机构会同国务院食品药品监督管理部门制定。 　　保险业内人士表示，变身强制保险只是第一步，接下来，中国保监会和国家食品药品监管总局还应尽快制定具体办法，明确强制范围、确定经营原则、厘定费率标准、规范操作细节，促使该险种真正落地。 　　某险企的徐先生在与 《每日经济新闻》记者交流时透露，目前食品安全责任险的费率大约在千分之一到千分之二左右，根据不同的责任会有不同的费率调整。他坦言，他们公司目前只做外资公司或进口食品的安全责任险，国内的几乎不做。这主要是因为国外食品安全管理比较专业，而国内企业的风险太大。 　　事实上，对于大规模推广食品安全责任险，业内不无担心。从第一个强制险种交强险实施以来，连年巨亏，食品安全强制责任险会否重蹈交强险覆辙? 　　“食品安全责任保险的复杂程度要远高于交强险，交强险通过多年的发展，相关制度框架、责任认定等已相对成熟。而食品安全的责任认定要复杂得多，经营的复杂程度要高于交强险。如果变成第二个强制保险，需要进一步明确具体的食品安全标准。”保险业内人士建议，应合理设计食品安全责任强制保险的条款和费率，包括在食品安全责任强制保险的具体管理办法中明确保险责任赔偿范围、责任限额等，在操作中，“可以选取一些大众比较关注的行业先试点，如从婴幼儿奶粉、校园餐等，逐步推进”。 　　http://health.sohu.com/20131106/n389648193.shtml health.sohu.com false 每日经济新闻 http://www.nbd.com.cn/articles/2013-11-06/785233.html report 3254 每经记者黄俊玲发自北京从三聚氰胺、苏丹红、瘦肉精猪肉到地沟油……越来越多的食品安全事故让人们担心吃什么才能安心，如果因为吃错了东西而