厄贝沙坦烃化物

p & nbsp & nbsp 在分子层面具有莫比乌斯构象的共轭体系有着独特分子性质，在分子合成和芳香性理论基础研究领域具有重要意义。莫比乌斯构象的共轭分子通常处于亚稳态结构，此类分子的合成与表征长期以来是合成化学中的难点，基于莫比乌斯共轭分子构建更复杂的超分子复合体更具挑战。 /p p & nbsp & nbsp 近日，中国科学院理化技术研究所超分子光化学研究团队与厦门大学科研人员合作，利用铜模板法高效合成对苯撑全共轭索烃，并通过单晶X-射线衍射揭示固态下的该索烃化合物由两个稳定莫比乌斯构象的共轭碳环组成。理论计算结果显示，构成索烃的共轭碳环之间存在高达每摩尔84千卡的分子内非共价π-π相互作用，是稳定分子固态下莫比乌斯构象的关键。理论模型确认了该碳环π体系的共轭性和芳香性。 /p p & nbsp & nbsp 合成化学与理论化学的结合对探索具有复杂且新颖结构的分子具有重要意义。对苯撑全共轭索烃不仅可作为互锁超分子结构的组成单元，也可作为一类新型莫比乌斯共轭分子。该研究为分子设计以及探索芳香性和成键规律提供了新思路。 /p p & nbsp & nbsp 相关研究成果发表在《自然-通讯》上，理化所研究员丛欢是论文通讯作者并主导研究工作，厦门大学教授朱军作为共同通讯作者负责理论计算的研究；理化所研究生范洋洋、厦门大学研究生陈丹丹、理化所博士后黄泽傲是论文共同第一作者。相关研究得到了中科院战略性先导科技专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中组部和中国博士后科学基金的资助。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/73d9e6f3-810c-4287-8b3c-efed19cc057e.jpg" title=" W020180806306976252698.png" / /p p style=" text-align: center " 基于莫比乌斯共轭的分子构建更复杂的超分子复合体 /p

背景介绍缬沙坦是血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、联苯四氮唑结构的沙坦类化合物，用于各类轻中度高血压的治疗，尤其适用于ACE抑制剂不耐受的患者。2018年7月，药品监管部门首次在含有缬沙坦的产品中发现亚硝胺杂质——N二甲基亚硝胺（NDMA）。随后在沙坦类其他药物和雷尼替丁中都检测到各类亚硝胺杂质，例如N-二乙基亚硝胺（NDEA）、N-二异丙基亚硝胺（NDIPA）、N-乙基异丙基亚硝胺（NEIPA）和N-亚硝基二丁胺 (NDBA)。因此，对使用缬沙坦原料药的药品进行了全球召回，导致缬沙坦药品暂时短缺。 图1 N-亚硝胺的分子结构 根据世界卫生组织 (WHO) 的国际癌症研究机构 (IARC)的研究，大多数亚硝胺会对动物和人类具有致癌和遗传毒性。沙坦类药物大多含有四唑环，四唑环的形成需要亚硝酸钠；药物的生产设备、生产用试剂和溶剂（例如普通溶剂DMF中的二甲胺）也可能会带来污染，都有可能形成亚硝胺。欧洲药典 (Ph. Eur.) 委员会将 API 中亚硝胺的临时限值设定为低于 1 ppm，且于2020年底降至30 ppb。 低限值设定就需要使用灵敏度高和选择性好的分析方法。本应用参照美国FDA指南的方法进行优化，通过GC/MS/MS在EI源 MRM模式下痕量检测缬沙坦药品中的5种亚硝胺杂质 (NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA 和 NDBA)，并根据USP要求进行方法学验证。 实验条件GC-MS/MS 方法检测不同的亚硝胺化合物，使用液体直接进样方式。与FDA方法相比，选择了膜厚更薄（0.5µm而不是1µm）的Supelcowax® 柱，符合USP通则中色谱法的规定。色谱条件以及质谱条件见表1-3。 表1 色谱条件色谱柱SUPELCOWAX® 10, 30 m x 0.25 mm I.D., 0.5µm (24284)检测器MS/MS进样口温度250℃柱温箱程序40℃保持0.5min，20℃/min至200℃, 60℃/min 至250℃保持3min载气及流速氦气，1.0mL/min衬管4 mm单径锥衬管带玻璃棉进样量2 µL进样模式脉冲不分流样品稀释剂二氯甲烷样品制备使用切片工具，取药片的四分之一放入15mL离心管，加入5mL二氯甲烷。将样品涡旋1分钟，并置于离心机中以4000 rpm离心2.5min。取二氯甲烷层上清液2mL，用0.45µm PVDF膜过滤。取续滤液0.5mL到2mL样品小瓶中并加盖。标准溶液二氯甲烷作为溶剂，配制得到浓度分别2.5、5.0、10、20、40、80、100ng/mL的5种亚硝胺(NDMA/NDEA/NEIPA/NDIPA/NDBA)校准溶液。 表2 质谱条件调谐自动调谐离子源及采集模式EI源，MRM碰撞气体氮气 @ 1.5mL/min淬灭气体氦气@ 4.0mL/min 溶剂延迟7 min离子源温度230°C四极杆温度150°C电离电压70 eV驻留时间50 ms 表3 MRM 离子对参数列表峰化合物Transition保留时间1N二甲基亚硝胺MRM274→426.952N二甲基亚硝胺MRM174→446.9522N-二乙基亚硝胺MRM 1102→857.533N-二乙基亚硝胺MRM2102→567.5283N-乙基异丙基亚硝胺MRM1116→997.784N-乙基异丙基亚硝胺MRM271→567.7874N-二异丙基亚硝胺MRM1130→427.971N-二异丙基亚硝胺MRM2130→887.9765N-亚硝基二丁胺MRM1158→999.497N-亚硝基二丁胺MRM284→569.494 五种亚硝胺化合物在10分钟内完全分离，且目标峰与溶剂和基质杂质得到了很好的分离（图 2）。由于使用了0.5µm膜厚的色谱柱，与 FDA 方法相比，分离时间更短。图2：40 ng/mL系统适用性溶液色谱图，峰表见表3.实验得出：N-二乙基亚硝胺(NDEA)和N-二异丙基亚硝胺(NDIPA)的多反应监测MRM Transition最低检测限浓度为2.5ppb，如图3所示。图3 NDEA（上图）和 NDIPA（下图）最低检测限谱图 方法适用性经验证的 FDA-OTR 方法要求 40 ng/mL 标准品六次重复进样的 RSD%≤ 5%。 使用我们的方法，连续6次进样 40 ng/mL 的5种亚硝胺杂质，在两种 MRM 下的 RSD%远小于 5，如表4所示。化合物MRM1 RSD%MRM2 RSD% N二甲基亚硝胺1.81.3N-二乙基亚硝胺1.11.1N-乙基异丙基亚硝胺4.21.5N-二异丙基亚硝胺0.92.2N-亚硝基二丁胺4.33.0表4 40ng/mL 亚硝胺标准品连续六次进样的精密度此外，线性校准曲线的相关系数R2应≥ 0.998。本方法中五种亚硝胺杂质的两个 MRM都超过了这一标准（表 5）。杂质MRM 1MRM 2N二甲基亚硝胺0.99940.9995N-二乙基亚硝胺0.99910.9995N-乙基异丙基亚硝胺0.99950.9995N-二异丙基亚硝胺0.99960.9994N-亚硝基二丁胺0.99830.9981表5 两种MRM定量中两种亚硝胺的相关系数 (R2)缬沙坦制剂中亚硝酸胺的检测在药店购买的缬沙坦药品中加入亚硝胺杂质，浓度为10 ppb（NDBA为40 ppb），5种亚硝胺的回收率在94.5%～105.7%之间。（表6）。杂质10ppb回收率NDMA99 %NDEA103.5 %NEIPA94.5 %NDIPA103.9 %NDBA105.7 %表6缬沙坦药品中5种亚硝胺的加标回收率对于缬沙坦药品中5种亚硝胺的检测，OTR 方法的定量限 (LOQ) 范围是 8 – 40 ppb，本实验方法的 LOQ见表 7。 LOQ 是根据每种化合物校准曲线信噪比 (S/N) 为 10 浓度计算得出的，并且通过缬沙坦片剂的标准添加实验进行了验证。 检出限LOD是信噪比 (S/N) 为 3 的浓度计算得到 。杂质FDA方法 LOQ [ppb]本实验方法LOQ [ppb]NDMA133NDEA85NEIPA83NDIPA85NDBA4032表7 OTR和实验方法LOQ结果结论综上，参考FDA 建议方法，使用 SUPELCOWAX® 色谱柱通过 GC-MS/MS在 MRM 模式下可以轻松实现亚硝胺杂质的测定。所有亚硝胺化合物之间以及与溶剂和基质峰的分离良好，满足所有系统适用性要求。 该方法已成功应用于缬沙坦药物中亚硝胺类杂质的分析。 相关产品描述货号链接SUPELCOWAX® 10 气相毛细管柱30 m × 0.25 mm，0.50 μm24284 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/24284 SupraSolv® GC-MS二氯甲烷 1.00668 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/mm/100668 N二甲基亚硝胺NDMA认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液CRM40059 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/crm40059N-二乙基亚硝胺NDEA 认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液40334 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/40334N-亚硝基二丁胺NDBA 分析标准品442685 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/442685 N-乙基异丙基亚硝胺NEIPA EP标准品Y0002262 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002262N-二异丙基亚硝胺NDIPA EP 标准品Y0002263 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002263

2022年11月6日下午，“生物医用材料”北化校友互动沙龙成功召开。本次活动得到了北京化工大学校友总会的大力支持，由北京化工大学新材料校友会（筹）主办，仪器信息网、厦门石地医疗、上海开伦投资集团协办，采用线上/线下结合的方式，北京、上海、厦门三地线下联动，吸引约130位生物医用材料领域北化校友积极参与。北京▪仪器信息网会场上海▪开伦会场厦门▪石地医疗会场青丽康医疗科技（苏州）有限公司总经理周鑫鑫主持会议活动伊始，校友会筹备组胡广君老师对北京化工大学新材料校友会进行了介绍。北京化工大学新材料校友会旨在建立一个新材料相关行业校友之间及校友与母校间高水平专业化的沟通、交流、服务与合作平台，成为北化新材料校友之家。目前，北京化工大学新材料校友会还在筹备当中，得到了学校老师和各位校友的大力支持，成立仪式拟于12月份在上海举行，截至11月6日，已有200余位校友报名参加。此外，胡广君老师提到，新材料校友会相关的活动都会在【化育新材】微信公众号上进行通知，欢迎各位校友关注。中国石油和化学工业联合会李文军研究员随后，中国石油和化学工业联合会李文军研究员对生物医用材料产业政策进行了讲解，并对新材料校友会的建设提出了建议。李文军校友分析了生物医用材料发展所处的良好机会，从化学动力学的角度来说，发展生物医用材料，具有强大的政策驱动力、市场需求力、技术创新力、资金推动力，动力十足，北京化工大学虽然是一个工科院校，但是在理科、材料、机械、电子等具有很强的科研能力，北化校友在生物医用材料的产业链、创新链、资金链和服务链上都有所作为，在这个新赛道新领域，北化校友可以协同发展，获得新动力新优势。李文军校友积极参与材料校友会的筹建，结合自己从事行业科技管理、科技成果转化的工作经历，对材料校友会的建设提出了殷切的希望，希望能打造出一个品牌的活动。本次生物医用材料沙龙就是一次有益探索。对务实推进材料校友会的建设，他提出了四点建议：一是搭建一个数据库或信息交流的平台；二是推进试验、测试平台的协同；三组建一个有向心力的委员会，整合资源；四是以结果为导向，正向激励，鼓励带货。北京化工大学材料学院俞丙然教授北京化工大学材料学院俞丙然教授对生物医用材料北京实验室，以及团队在新型多羟基阳离子生物材料构建方面取得的系列研究成果进行了介绍。俞丙然教授团队以PGEA（“非季铵盐型”聚阳离子材料）发现为起点，探索了系列可控构建方法/技术，研制了系列新型富含羟基的高性能阳离子材料，为重大疾病的多模式治疗提供了有前景的应用平台，引领阳离子材料发展方向，此外，推动了富含羟基的阳离子医用材料产业化，为人民健康和大健康产业做出了贡献。北京化工大学材料学院薛佳佳教授北京化工大学材料学院薛佳佳教授介绍了先进弹性体材料研究中心团队在面向组织功能重建新型生物医用材料与器件研发方面取得的系列研究成果。研究中心在生物医用高分子材料产品开发方面，突破技术创新，拔高技术含量，开发了用于骨科（人工颈椎间盘、椎间融合器、防粘连膜）、伤口外科（高端医用敷料、无创伤口闭合器、皮肤牵张器、疤痕贴）、整形外科（人工乳房硅胶假体、无创伤口闭合器、硅凝胶疤痕膏）、口腔科（引导组织再生膜）等科室的生物医用高分子材料产品，并发展了相关衍生产品（口罩、防护服、防雾霾产品、宠物产品）。宁波糖聚新材料有限责任公司总经理周孟博宁波糖聚新材料有限责任公司（简称：宁波糖聚）于2022年1月成立，以可持续绿色的“生物基多糖类材料”为核心，开发纳米纤维素、岩藻多糖等产品。宁波糖聚总经理周孟博从公司投资亮点、团队介绍、项目概况、市场概况、行业分析、商业模式、竞争格局、运营现状、未来规划、融资计划等方面进行了介绍，并提出一个“小目标”：8-10年后，销售5个亿以上。《医用塑料》主编、厦门石地医疗科技有限公司总经理段庆生《医用塑料》主编、厦门石地医疗科技有限公司总经理段庆生对塑料医疗应用市场热点与创新趋势进行了介绍。他提到，替代是新材料进入市场的主旋律，但是医疗行业是一个以“绝对”安全为基础的行业，替代并不简单；新行业、新技术的发展，往往带来巨大的变革，也是新材料进入市场的最佳时期；针对具体应用，材料性能的不足，可以通过改性或表面改性改善，这正是高分子材料优于传统材料，而成为医疗市场最重要的材料的特点之一；对医疗行业而言，几乎每个产品都是一项系统工程，材料应用往往面对着复杂的应用环境的挑战，跨界合作，真正了解医疗应用的需求非常重要；随着国家对医疗行业自主安全性的关注度不断提升，国产化替代是值得关注的大机遇。自由发言环节，部分参会校友展示在自由发言环节，北京▪仪器信息网会场、上海▪开伦会场、厦门▪石地医疗会场以及多位线上校友纷纷发言，进行自我介绍，发表对生物医用材料应用的感受及对市场的看法，线上线下气氛热烈。生物医用材料是新材料领域的一个重要分支，关联着医疗与新材料，近年来广受关注。过去20年来，医疗一直是高速发展的行业。近三年来，在新冠疫情影响下，防疫物资、疫情检测物资、疫苗等市场爆发，让这一市场关注度空前高涨。医疗行业成为各级政府部门、高校、科研院所、企业等都积极推动的经济增长点。本次活动，通过多位产业界校友和母校老师分享个人关于生物医用材料的亲身体验与行业经验，各位校友之间积极互动，将有效助力各位校友的企业发展或职业发展，并推动各位校友之间、校友和母校之间的积极互动。附：主办、协办单位简介北化新材料校友会（筹）旨在建立一个新材料相关行业校友之间及校友与母校间的高水平专业化沟通、交流、服务与合作平台，打造北化新材料校友之家，受学校校友总会领导，由个人会员和企业会员组成，并设有理事会及秘书处。校友会主要工作如下：（一）广泛联络和团结海内外新材料行业校友，促进新材料行业校友与母校之间、校友与校友之间的联系与交流，构建校友之间、校友和母校之间的联络网格；（二）组织开展新材料产业相关的前沿进展、成果推介、产业对接、企业成长、职业发展等各种形式的交流活动，推动母校与校友及校友之间开展新材料产业相关的协作与交流，加强校友之间的联系，助力校友职业发展及校友企业成长，提升学校在新材料行业的品牌和声誉，为国家新材料产业建设和母校发展做出贡献；（三）利用“化育新材”微信公众号等媒体工具，积极宣传校友、校友企业及母校在新材料产业的发展与成就，对接新材料相关企业发展切身需求，推动母校与校友及校友之间开展新材料产业相关的协作与交流，并根据需要为会员提供定制化的咨询服务。欢迎广大有意向的校友及校友企业加入（报名链接）！仪器信息网开通于1999年，隶属于北京信立方科技发展股份有限公司（股票代码：831401），是专业的科学仪器行业门户网站，是中国第一家科学仪器专业门户网站。通过二十余年的辛勤耕耘和大量的基础工作，仪器信息网已经发展成为中国科学仪器行业最重要的产业互联网平台。服务50000家仪器厂商，数千万行业用户。并连续多年被评为行业网站100强。网站自成立以来，以“互动、创新、整合”为服务理念，为科学仪器行业提供专业的信息和网络应用技术服务。2017年，仪器信息网推出仪器及检测行业首款应用产品-仪器信息网app，目前装机量已超过65万，月启动有近50万次，并且用户更精准，与科学仪器行业息息相关。厦门石地医疗科技有限公司以实现“医生” 的产品梦想为理念，为医疗行业提供创新产品的高效开发与批量化生产服务。石地医疗具有来自领先跨国企业及国内“独角兽”企业的研发、生产、管理团队，在医疗科技领域沉浸二十年的经验优势。我们团队致力于解决医疗行业的产品问题，善于对高难度、难量产、精品质的产品进行突破。目前石地已申请专利27项，其中发明专利10项；已授权专利16项，其中发明专利4项。从研发到生产，我们具有全产业的优势资源支持。目前公司具备三个万级洁净车间（厂房总面积3500+4000平方米，洁净室净面积近1200平方米），完备的生物检测实验室，石地可满足所有与医疗相关产品的创新及实现。 上海开伦投资集团成立于1995年，已形成以物业更新改造、租赁经营为主业，涵盖招商引资、内外贸易、金融服务等多元化板块的业务格局。2021年3月区政府批复同意将区管企业主体上海开伦造纸印刷集团有限公司调整为上海开伦投资集团有限公司，试点建设区国有资本运营平台，集团正积极推进新一轮转型发展，以市场化运作方式逐步培育增强投资功能。截至2021年底，集团总资产43.7亿元，净资产11.8亿元；经营的物业土地面积约50.3万平方米，建筑面积约33.2万平方米；下属实体运营企业26家，员工总数269人。