鸡淋巴瘤细胞

【序号】：1【作者】： 郭逸君周琛张凡【题名】：CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤存在的问题及应对策略【期刊】：药物生物技术. 【年、卷、期、起止页码】：2022,29(01)【全文链接】：https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=3uoqIhG8C44YLTlOAiTRKibYlV5Vjs7iJTKGjg9uTdeTsOI_ra5_XXGP-2cCnxHFvyQzX46SmBpJzxoU8YSnqdPFG62NrF4M&uniplatform=NZKPT

[font='times new roman'][size=21px]ODC1[/size][/font][font='times new roman'][size=21px]在[/size][/font][font='times new roman'][size=21px]弥漫大[/size][/font][font='times new roman'][size=21px]B[/size][/font][font='times new roman'][size=21px]细胞淋巴瘤[/size][/font][font='times new roman'][size=21px]治疗中的意义[/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]进入二十一世纪以来，淋巴瘤的发病率逐年上升，现已跻身十大最常见的肿瘤之列。据[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]2020[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]年全球癌症报告统计，淋巴瘤新发病例约[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]63[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]万，约占所有新发癌症病例的[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]3.2[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]％，死亡病例约[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]28[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]万，约占癌症总死亡人数的[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]2.8[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]％。其中弥漫大[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]B[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]细胞淋巴瘤（[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]）约占所有非霍奇金淋巴瘤的[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]30%[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]，是最常见的病理亚型。因其起病具有一定的隐匿性且缺乏快速有效的早期筛查手段，故大多数病例确诊时已为晚期，多伴有远处转移，大约[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]60%[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]的患者可通过[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]R-CHOP[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]（[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]利妥昔单[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]碱和泼尼[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]松）免疫化疗治愈，而复发难治性[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]仍是淋巴瘤治疗领域的一大棘手问题。临床上，患者通常表现为无痛性进行性淋巴结肿大[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]伴结外[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]侵犯表现，一旦确诊，即需积极治疗。传统的化疗和放疗均因作用位点的选择性低而易产生严重的毒副反应，不仅给患者带来生理和心理上的极大痛苦，也往往是治疗失败的主要原因之一。在过去的二十年里，人们对其在流行病学、预后因素和生物学异质性等方面的研究有了跨越式的进展，随着对[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]疾病本质理解的逐步深入，以分子事件为基础的更为细化的分类标准蓬勃发展，免疫治疗和[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]靶向[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]治疗药物也层出不穷。[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]2016[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]年，[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]WHO[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]在淋巴造血系统肿瘤的分类中提出了“双打击淋巴瘤”的概念，为临床工作中的危险分层、预后判断和治疗方案的选择提供了更坚实的依据。尽管在分子机制方面的研究取得了长足的进步，但仍有大约[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]40%[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]的[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]的临床治疗效果仍然不尽如人意，因此，为[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]探寻更多的治疗靶点并研制高效低毒的靶[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]向药物[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]已成为科学研究中亟待解决的关键问题。[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]基因包括[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]和[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC2[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]，[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]定位于[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]2p25.1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]，普遍存在于生物体内，是主要的功能基因。[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]基因编码的蛋白产物是多胺生物合成的关键酶，通过[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]介[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]导鸟氨酸生成腐胺促进多胺的合成。腐胺、精[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]脒[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]和精胺总称为多胺，至今已被发现[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]340[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]余年，是生物体生命活动的重要物质，生物学作用极为广泛，并与肿瘤的发生发展密切相关。[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]过度表达可引起细胞内腐胺水平升高从而抑制甲基汞诱导的线粒体功能障碍相关细胞凋亡。另有相关报道，由甲基汞引起的线粒体功能障碍和活性氧（[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ROS[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]）生成也可被[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]和腐胺的表达升高所抑制。这些结果表明，[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]的过度表达可能通过增加细胞内腐胺水平途径抑制线粒体[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]介[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]导的细胞凋亡。[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]Bachmann[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]等的研究发现，生物体细胞内存在[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]MYC-ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]轴，[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]调节[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]RNA[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]的转录和翻译、核糖体功能、蛋白[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]酶体降解、生物钟和免疫等功能是由[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]MYC[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]基因调控的。大量的研究结果表明，[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]在大肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等癌细胞中的表达量均显著高于相应的癌[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]旁正常[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]组织。本实验室前期利用公共数据库分析了[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]在[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]33[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]种肿瘤类型、各种癌细胞系和正常组织中的表达，结果：[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]在包括[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]在内的许多肿瘤类型和细胞系中呈[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]高表达[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]状态，说明[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]在[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]的恶性发生发展中发挥着重要作用，因此本研究对[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]ODC1[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]在[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]中的生物学功能和分子机制进行了初步探索，旨在为[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]诊治提供新思路，为[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]DLBCL[/color][/size][/font][font='times new roman'][size=16px][color=#000000]的治疗以及改善患者预后提供有力的临床前研究依据。[/color][/size][/font]

第四种淋巴细胞—NKT细胞 通常认为，构成机体免疫系统的淋巴细胞有三种细胞系组成，一是由胸腺产生的T细胞，二是由骨髓分化而来的产生抗体的B细胞，三是自然杀伤（NK）细胞。而新近发现存在第四种淋巴细胞—NKT细胞。1. NKT细胞的发现1986年，克隆成功了NKT细胞的特征性抗原受体基因。将其命名为Va14基因，与其他T细胞抗原受体的（TCR）基因不同，有其独特的结构特征。1987年美国国立卫生研究所的Fawlkes与瑞士的Budd分别领导的两个研究小组报告指出，胸腺细胞中的T细胞通常不能表达受体，仅有部分未成熟T细胞选择表达V-β8.2受体。随后的研究证明这种细胞不是T细胞，考虑是NK细胞的受体，这种细胞集团的数量极少，生理意义不明。1994年，这两个研究小组的研究人员发现，他们报道的细胞为同一细胞，从此NKT细胞的研究引起人们的广泛关注。T细胞识别的抗原是蛋白质，而NKT细胞是别的抗原是α-Gal-Cer即所谓的糖脂质，这是该免疫系统与通常的免疫系统重要的不同点。NKT细胞的分化与T细胞不同的是在胸腺形成前的胎生初期6.5日在胸腺外组织分化。NKT细胞与T细胞比较，机能处于不发达状态。T细胞分化为功能不同的Th1和Th2细胞群，Th1细胞产生INFγ及IL-2，引起迟发行过敏症等细胞性炎症。Th2细胞能产生IL-4和IL-10，参与变态反应及抗体产生等体液免疫反应。而NKT细胞不但能分泌Th1和Th2细胞因子，同时还具有与CD8+伤害性T细胞（cytotox-ic Tlymphocyte,CTL）相同的杀伤靶细胞作用。毫无疑问，NKT细胞在免疫调节系统中占有重要位置。NKT细胞与疾病可能有诸多关系，可能与自身免疫性疾病的发病机制、变态反应的调节、抗肿瘤作用、及抑制寄生虫感染等有关。2. NKT细胞的多样性分化NKT细胞具有T细胞和NK细胞细胞两重性质，既能表达Va14/Ja281特定的T细胞受体又能由CD1介导识别脂质抗原。NKT细胞的分化是否依赖胸腺尚有争议。根据其表达TCR等多种表面抗原的不同，提示NKT细胞存在两个以上细胞群。从CD4/8的表达看，可将其分为（1）CD4-NKT细胞，（2）CD8-NKT细胞，（3）CD4和CD8均不能表达的DN-NKT细胞。第一类的全部和第二类的半数是Va14/Ja281-T细胞。3.人类NKT细胞人末梢血中的DN-NKT细胞V区域，可高度表达Va24/JaQ（这与鼠的Va14/Ja281高度相似）及Vβ11(与鼠Vβ18高度相似)。这种TCR的组合表达可见于DN-NKT细胞和CD4+细胞。而未见于CD8+细胞。小鼠的CD1相当于人的CD1d的Va24/JaQ。此外，人末梢血中1～2%的T细胞能表达抑制性受体，即抑制型NK细胞受体（KIR），而Va24/JaQ+细胞则不能表达。它的NK相关分子是CD16、CD56或CD57，Va24/JaQ+细胞异不能表达这些分子。在小鼠中还可以看到Va24/Ja281+T细胞以外的NKT细胞。人类Va24/JaQ+细胞与KIR+T细胞能形成不同的亚群。且具有不同的功能。4. NKT细胞分化的胸腺依赖性这是目前存在争议的问题，可以肯定地说NKT细胞分化过程中胸腺是有作用的。NKT细胞多见于胸腺及脾脏以外的肝脏和骨髓种，胸腺缺损的小鼠与正常小鼠比较，NKT的分化并不少。将出生三日小鼠的胸腺摘除，虽然NKT细胞的分化显著受到抑制，但此时CD8+NKT细胞的分化未受到影响。由此认为CD8+NKT细胞在胸腺外分化的可能。5. NKT细胞产生细胞因子的意义 NKT细胞是指能够表达NKT细胞标志NKT1.1的T细胞,其机能具有T细胞和NKT细胞双重特征。NKT细胞在TCR和NKR介导下，产生大量的IL-4及INFγ,对肿瘤细胞有细胞伤害作用。 NKT细胞能表达T细胞的TCR与NK细胞的NKR-P1两种受体，特别是NKT细胞多数表达Va14TCR，识别CD1抗原，而NKR-P1识别各种糖链。 NKT细胞，特别是CD4-NKT细胞，对TCR刺激可产生大量IL-4及IFNγ,同时具有ThO型细胞因子产生能力。NKT细胞不但产生IL-4的主要细胞，而且强力产生IFNγ。IFNγ参与自身Th1诱导，具有极强的Th1诱导能力，从而是IL-2产生亢进。它同时还具有Th2细胞分化抑制功能。IL-12能诱导NKT细胞产生IFNγ。IL-12对TCR的刺激是IFNγ的产生显著亢进。综上所述，NKT细胞不但是IL-4和IFNγ的强力产生细胞，同时参与Th1/Th2分化的抑制，而这些作用都不是单纯的。 虽然NKT细胞能大量产生细胞因子，但仅在机体内保持这种功能。当初一度认为，NKT细胞只是IL-4的产生细胞，而不是Th2分化的必需细胞。并不认为在CD1缺损的小鼠中NKT细胞的分化和对TCR刺激使IL-4产生减少，且对Th2分化必需的IL-4及IgE的产生没有多大影响。但给小鼠投于α-GalCer可使NKT细胞活化，IL-4的产生诱导Th2的应答。有报告指出，同样投于α-GalCer，可使NKT细胞产生IFNγ而致IgE产生低下。由此可见，NKT细胞能产生IL-4与IFNγ两种功能相反的细胞因子。这种微妙的协调作用可能是NKT机能表达的重要特征。NKT细胞的活化通常伴有T细胞、B细胞及NK细胞的活化，这对NKT细胞活化后的免疫应答有较大影响。