硫酸多粘菌素级

5月18日，微生物学顶级期刊Nature Microbiology在线发表了中国农业大学动物医学院沈建忠院士团队题为“A broad-spectrum antibiotic adjuvant reverses multidrug resistant Gram-negative pathogens”的文章。该研究发现了一种新型广谱抗菌增效剂，能够恢复多重耐药革兰氏阴性菌对多种抗菌药物的敏感性，为合理用药和治疗多药耐药病原菌感染提供了新策略。15:42 2020/7/2 使用仪器：岛津LCMS-8045 抗菌药物的大规模、不合理使用加速了耐药性细菌的产生和传播，导致多种抗菌药物对细菌感染的疗效降低，甚至无效。为保障人类健康和畜牧业健康持续发展，开发有效的治疗方案和寻找新型抗菌药物或抗菌增效剂势在必行。新型抗菌药物及替代物的研发成本高昂，周期长；相较于新药开发，提高现有抗菌药物的疗效，成本相对较低，且安全高效，成为近年的研究热点。目前临床上常用的抗菌增效剂主要有两类，分别是上世纪七十年代和八十年代上市的磺胺增效剂和β-内酰胺酶抑制剂。这两类增效剂均只能增强某一类抗菌药物的治疗效果，但随着多重耐药菌特别是革兰氏阴性耐药菌的广泛流行，由于其作用机制的单一性已导致这两类增效剂在临床上的应用价值凸显不足。 寻找新型广谱抗菌增效剂是提高现有抗菌药物疗效，延长其使用寿命的重要措施。在该研究中，首次报道了一种新型线性短链广谱抗菌增效剂SLAP-S25，可以提高多种临床常用抗菌药物如四环素、万古霉素、氧氟沙星、利福平和多粘菌素对多重耐药大肠杆菌以及其它耐药的革兰氏阴性菌的抗菌效果。研究表明SLAP-S25和多粘菌素联合应用恢复了10种不同的多粘菌素耐药革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性，但对肺炎克雷伯菌则需采用SLAP-S25和其他种类抗菌药联用策略。同时，SLAP-S25和多粘菌素联合应用有效抑制了87株临床分离的多粘菌素耐药大肠杆菌的生长。此外，SLAP-S25不仅能恢复携带多粘菌素耐药基因mcr的革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性，还能降低其用药量，为保障多粘菌素类药物作为抗革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”提供了新思路和技术支持。 图1 SLAP-S25增强多种抗菌药物对革兰氏阴性菌的抗菌效果 通过构效关系分析揭示SLAP-S25的苯环侧链是其发挥作用的活性中心。发现SLAP-S25与革兰氏阴性菌外膜主要成分脂多糖（LPS）结合后破坏外膜完整性，导致外膜通透性增加。有趣的是，SLAP-S25与LPS的结合不受MCR酶修饰的影响。随后，SLAP-S25靶向识别细菌内膜的磷脂酰甘油（PG），推测其与PG头部基团的磷酸根结合，增加细菌内膜的通透性。SLAP-S25通过双重作用大大提高了革兰氏阴性菌内膜和外膜的通透性，促进多种抗菌药物在细菌的胞内累积，从而发挥增效作用。值得注意的是PG作为细菌内膜组分中普遍存在的膜磷脂分子，但在哺乳动物中含量很低。这进一步解释了SLAP-S25的高选择性和安全性，保障了低细胞毒性和溶血性，有较好的成药潜力。 图2 SLAP-S25靶向识别磷脂酰甘油（PG） 在三种动物感染模型，包括大蜡螟细菌感染模型，小鼠腹膜炎-败血症模型，小鼠腿部感染模型中，SLAP-S25与多粘菌素联合应用显著提高了多耐药大肠杆菌感染大蜡螟和小鼠的存活率，降低了小鼠心、肝、脾、肺、肾等脏器中的细菌载量。此外，在腿部感染模型中，SLAP-S25及多粘菌素联合应用也显著降低了小鼠腿部的细菌载量。 图3 SLAP-S25和多粘菌素联合应用具有良好的体内治疗效果 以上结果表明，SLAP-S25是一种新型抗菌增效剂的先导化合物，具有较理想的成药性。同时，新发现的药物作用靶点PG为活性分子筛选和新型抗菌药物开发提供了新思路。后续将围绕SLAP-S25的作用机制展开深入的研究，为其临床应用提供数据支持，实现多重耐药革兰氏阴性病原菌感染的高效治疗。 图4 SLAP-S25作用机制示意图 中国农业大学动物医学院博士研究生宋玫蓉和刘源为共同第一作者，引进的“杰出人才”朱奎教授和沈建忠院士为共同通讯作者。本研究获得了国家自然科学基金（31922083、21861142006）和高层次引进人才科研启动经费等项目资助。 文献题目：《A broad-spectrum antibiotic adjuvant reverses multidrug resistant Gram-negative pathogens》使用仪器：岛津LCMS-8045第一作者：宋玫蓉、刘源共同通讯作者：朱奎、沈建忠原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-020-0723-z 声明1、文章来源：中国农业大学官网。2、本文不提供文献原文，如有需要请自行前往原文链接查看。3、所引用文献仅供读者研究和学习参考，不得用于其他营利性活动。

项目概况南宁市疾病预防控制中心实验室试剂耗材、标准物质采购（第二批） 采购项目的潜在供应商应在政采云平台（https://www.zcygov.cn/）获取（下载）获取采购文件，并于2021年12月22日 09点30分（北京时间）前提交响应文件。一、项目基本情况项目编号：NNZC2021-J1-991969-YZLZ（采购计划文号：NNZC[2021]7871号-003......具体内容详见附件招标公告项目名称：南宁市疾病预防控制中心实验室试剂耗材、标准物质采购（第二批）采购方式：竞争性谈判预算金额：97.7921000 万元（人民币）采购需求：预算金额：合计97.7921万元。A 分标 53.3652万元； B 分标 28.9772万元；C 分标15.4497万元；采购需求：A分标：项号采购标的单位数量简要技术需求或者货物要求1单通道病毒核酸检测类试剂盒(国产)(肠道病毒等)盒9具体详见采购文件《第二章 采购需求》2双通道病毒核酸检测类试剂盒(国产)(包括流感病毒、肠道病毒等)盒343新型冠状病毒2019-nCOV核酸定值质控品支354病毒DNA/RNA提取试剂盒（预封装）盒1085无RNase10µl带滤芯长吸头盒106无RNase250µl长吸头（带滤芯）箱870.1ml八连排定量管（带盖）箱28封口袋（透明）包1009封口袋（透明）包10010G1型消毒剂浓度试纸盒101196孔透明PCR板（适用于ABI)箱41296孔PCR板封口膜箱313N95防护口罩只120014VITEK细菌鉴定卡（ANC)盒115VITEK细菌鉴定卡（BCL)盒316API生化鉴定条（链球菌）盒117弯曲菌培养检测试剂（双孔滤膜法）盒418Karmali选择性平板盒419甘露醇卵黄多粘菌素琼脂平板瓶1020Baird-Parker琼脂平板瓶1021PALCAM琼脂基础瓶622PALCAM琼脂冻干配套试剂盒2023CIN-1培养基基础瓶224CIN-1培养基配套试剂盒825改良Y琼脂瓶226含铁牛奶琼脂瓶227甘露醇卵黄多粘菌素琼脂基础MYP瓶428查氏琼脂培养基瓶129改良月桂基硫酸盐胰蛋白胨肉汤基础（MLST）瓶430万古霉素（改良月桂基硫酸盐胰蛋白胨肉汤配套试剂）盒431改良月桂基硫酸盐胰蛋白胨肉汤-万古霉素（mLST-Vm肉汤）盒232脑心浸萃琼脂培养基瓶133脑-心浸萃液态培养基（BHI）瓶234改良克氏双糖铁琼脂瓶235KF链球菌琼脂培养基瓶236胆汁液态培养基瓶237改良马铃薯葡萄糖琼脂培养基（mPDA）瓶238PCFA培养基基础瓶239PCFA培养基配套试剂盒440改良马铃薯葡萄糖琼脂培养基配套试剂盒441葡萄糖肉浸液肉汤瓶142尿素盒343氰化钾对照管(KCN)盒244改良CCD琼脂基础(mCCD)瓶245改良CCD琼脂添加剂盒1046改良Skirrow氏琼脂基础瓶247改良Skirrow琼脂添加剂盒1048L-shaped Cell Spreader(一次性L棒)盒1049152唐菖蒲伯克霍尔德氏菌核酸快速检测试剂盒盒1氯化镁孔雀绿肉汤（MM）瓶609带盖离心管

随着国民经济日益增长，人们生活水平不断提高，食品安全问题越来越备受重视，国家的监管力度也是越来越严格。就在今年刚结束的两会上，国家食药总局毕井泉局长表示：“要‘严’字打头，确保‘舌尖上的安全’”。在今年的315晚会上，“喹乙醇”、“磺胺喹噁啉”、“硫酸黏菌素”几个原本陌生的字眼以一种极不受欢迎的姿态迅速蹿红。猪、牛、羊和兔子作为我们生活中离不开的肉食来源，其安全已经受到威胁。相关部门制定的《兽药管理条例》《饲料药物添加剂使用规范》等，用以规范给动物用药的行为。但是，有的养殖户、厂家，却为了一己之私，超量超限添加使用各种药物，严重危害了动物源性食品的安全。 一、 “瘦肉精”卷土重来？－ 喹乙醇记者走访多家养殖户及兽药店等调查发现：很多的养殖户都在给獭兔拌饲料的时候都要加一种黄色粉末状物质，有老板给记者透漏这种添加的黄色粉末就是 “喹乙醇”。另外在兽药店，记者又惊讶的发现“喹乙醇”和“黄霉素”在畜禽养殖过程中是如此的“受欢迎”。是“瘦肉精”卷土重来？ 喹乙醇（Olaquindox）又称喹酰胺醇，商品名为倍育诺、快育灵，由于喹乙醇有中度至明显的蓄积毒性，对大多数动物有明显的致畸作用，对人也有潜在的三致性，即致畸形，致突变，致癌。因此喹乙醇在美国和欧盟都被禁止用作饲料添加剂。《中国兽药典》(2005版)也有明确规定，喹乙醇被禁止用于家禽及水产养殖。 喹乙醇及其代谢物的药理作用：研究表明在养猪生产中使用喹乙醇，可节省饲料，缩短生产周期，降低生产成本，减少猪的发病率，提高经济效益。可以明显提高饲料转化率，使猪增重加快；长期使用，会蓄积在动物体内，诱变细胞染色体畸形，此外还会造成耐药性，给人类身体健康带来潜在危害。2003年我国农业部明确规定了在猪肌肉与肝脏组织中喹乙醇代谢物的最大残留限量分别为：4 μg/kg（ ppb) 、50μg/kg (ppb)。 黄霉素为磷酸化多糖类抗生素，其抗菌作用机理是通过干扰细胞壁的结构物质肽聚糖的生物合成从而抑制细菌的繁殖。饲料中添加黄霉素，可把竞争性消耗营养物质的微生物数量控制在一个生理水平上，从而减少能量和蛋白的消耗，并使肠腔内挥发性脂肪酸和氨的含量降低，提高氨基酸的消化率。 黄霉素还能促进有益微生物的生长, 抑制有害菌的繁殖，使动物肠道内细菌毒素和氨的含量降低, 从而使肠壁的重量和厚度降低，能量、蛋白质、维生素吸收及大肠对水分的吸收提高。 细菌对黄霉素不易产生耐药性，黄霉素也不易与其他抗生素产生交叉耐药性，黄霉素抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效，且对其他抗生素耐药的革兰氏阳性菌也有效，但对革兰氏阴性菌作用很弱。黄霉素经口投药后几乎不被消化道吸收，24h后几乎全部由粪便排出。 我国《中国兽药典》以及《饲料药物添加剂使用规范》都对喹乙醇和黄霉素的用法用量作了明确的规定。 国家农业部第168号公告《饲料药物添加剂使用规范》相关规定：喹乙醇预混剂 Olaquindox Premix［有效成分］ 喹乙醇；［含量规格］ 每1000g中含喹乙醇50g； ［适用动物］ 猪； ［作用与用途］ 用于猪促生长； ［用法与用量］ 混饲。每1000kg饲料添加1000g-2000g； ［注意］ 禁用于禽及水产养殖；禁用于体重超过35 kg的猪；休药期35天；注：摘自2005年版《中国兽药典》。 黄霉素预混剂 Flavomycin Premix［有效成分］ 黄霉素； ［含量规格］ 每1000g中含黄霉素40g或80g； ［适用动物］ 牛、猪、鸡； ［作用与用途］ 用于促进畜禽生长； ［用法与用量］ 混饲。每1000kg饲料添加，仔猪10-25g，生长、育肥猪5g，肉鸡5g，肉牛每头每天30-50mg。以上均以有效成分计； ［注意］ 休药期0天； ［商品名称］ 富乐旺；注：摘自《进口兽药质量标准》（1999年版）。 二、“秘密药方”——黏菌素、磺胺喹噁啉在315的报道中，山东省某獭兔养殖场养殖户也向记者展示了他们的“秘密药方”：硫酸黏菌素、磺胺喹噁啉。 硫酸粘杆菌素又名硫酸粘菌素、克利斯汀(Colistin)、多粘菌素E(Polymyxin E)、抗敌素等，硫酸粘杆菌素由多粘杆菌产生，对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用，用于治疗革兰氏阴性菌引起的肠道疾病，用作饲料添加剂，且有明显促生长作用。和磺胺嘧啶效果合用较好。早在2015年中国农业大学的沈建忠团队和华南农业大学的刘健华团队首次在猪肉、鸡肉和人类患者身上发现了mcr-1基因。一年之内，便有超过30个国家发现了这种基因，并且检出率急速攀升。携带mcr-1的细菌能对抗生素药物——多肽类黏菌素产生抗药性。黏菌素不是临床上的一线抗生素，但当其他治疗方法都失效时，这种药物将是革兰氏阴性菌感染病患的最后一线生机，多国科学家开始寻找这背后的原因。沈建忠领衔的科研团队率先发现，mcr-1耐药基因可能来源于家禽养殖环境，而黏菌素这种药物恰恰在养殖业中运用广泛。其对人类健康存在的安全隐患正变的越来越明显。黏菌素在农业部235公告中残留限量：牛羊奶：50μg/kg；（牛/羊/猪/鸡/兔）肌肉、脂肪、肝：150μg/kg、肾：200μg/kg；鸡蛋：300μg/kg。 磺胺喹噁啉属于磺胺类抗菌药物，用于畜禽球虫病。磺胺喹噁啉能够影响细菌核蛋白合成，从而抑制细菌和球虫的生长繁殖。本品可与甲氧苄啶使用，药效更强。本品对雏鸡有毒性，不宜长时间使用。农业部2017年动物及动物产品兽药残留监控计划中新增鸡蛋检测样本，残留限量为不得检出。 甲氧苄啶为广谱抗菌药，抗菌谱与磺胺药类似，有抑制二氢叶酸还原酶的作用，但细菌较易产生耐药性，很少单独使用。磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高（可增效数倍至数十倍），故有磺胺增效剂之称，并可减少抗药菌株的出现。 甲氧苄啶在农业部235公告中残留限量：(牛)肌肉、脂肪、肝、肾、奶：50μg/kg； (猪／禽)肌肉、皮+脂、肝、肾 ：50μg/kg； (马)肌肉、脂肪、肝、肾：100μg/kg； (鱼)肌肉+皮：50μg/kg。国家农业部第168号公告《饲料药物添加剂使用规范》相关规定：硫酸粘杆菌素预混剂 Colistin Sulfate Premix［有效成分］ 硫酸粘杆菌素； ［含量规格］ 每1000g中含粘杆菌素20g或40g或100g； ［适用动物］ 牛、猪、鸡； ［作用与用途］ 用于革兰氏阴性杆菌引起的肠道感染，并有一定的促生长作用； ［用法与用量］ 混饲。每1000kg饲料添加，犊牛5-40g，仔猪2-20g，鸡2-20g。以上均以有效成分计； ［注意］ 蛋鸡产蛋期禁用；休药期7天； ［商品名称］ 抗敌素；注：摘自《进口兽药质量标准》（1999年版）。磺胺喹噁啉、二甲氧苄啶预混剂 Sulfaquinoxaline and Diaveridine Premix ［有效成分］ 磺胺喹噁啉和二甲氧苄啶； ［含量规格］ 每1000g中含磺胺喹噁啉200g和二甲氧苄啶40g； ［适用动物］ 鸡； ［作用与用途］ 用于禽球虫病； ［用法与用量］ 混饲。每1000kg饲料添加本品500g； ［注意］连续用药不得超过5天；蛋鸡产蛋期禁用；休药期10天； 注：摘自2000年版、2005版《中国兽药典》。 据国家农业部最新消息：对于315曝光的山东、江苏、河南等地个别饲料生产企业非法使用药物问题，农业部高度重视，立即责成相关部门迅速查处违法行为。当晚即对涉嫌违法的产品进行现场抽样检测，查扣产品，查封相关企业、封存账目等处理。据悉，农业部将针对饲料生产和养殖环节非法使用药物行为立即开展专项整治，进一步加大对相关违法行为的打击力度，确保饲料质量安全。只有源头饲料生产企业做好自控自检，畜禽养殖企业做好自律自查，生产加工企业做好原料严检重申，才能维护好企业的自身利益与信誉，保障动物源性食品的安全。 “315”维德维康检测产品列表酶联免疫试剂盒产品：胶体金快速检测卡产品：