氯吗啉基噻二唑标

赛之旅第二季&ldquo 我为赛狂&rdquo 金秋十月再次掀起！ 小伙伴们狂热起来吧 实验室里的你是超神、还是坑、敢来答一题吗？ 金秋十月，秋风硕果的时节到了，赛之旅第二季&ldquo 全国实验室知识竞赛&rdquo 10月8号正式启动。 实验室经验、知识、技能一箩筐的你还在等什么，赶紧和你的小伙伴出来晒晒吧！更有丰富礼品等你拿！ 立即参与答题... 比赛形式： 1.网络比赛海选---------决出前100名 2.网络比赛复赛（第一轮）---------决出前30名 3.人气评选+谁是冠军---------人气NO 1. 4.网络比赛复赛（第二轮）---------决出前9名 5.现场比赛决赛---------决出冠军 奖项设置 冠军(1名)： 和赛多利斯高管享受豪华午餐； iPad mini 一台； 为其所属实验室赞助价值人民币一万元的赛多利斯相关的实验室耗材用品。 前十强： 十强证书、前4名（时尚拉杆箱）、后5名（多功能双肩背包） 网络前三十强：旅行洗漱包 前100强： 均有百强礼品 赛多利斯赛之旅第一季作品回顾： 关注赛多利斯官方微博和微信，了解更新最新资讯： 大赛技术支持热线：021-54485309 大赛详情垂询热线：021-68782871 本次活动最终解释权归赛多利斯所有 更多详情，请登录赛多利斯官方网站 http://www.sartorius.com.cn

利用eXtended Performance（XP）色谱柱改进美国药典（USP）噻康唑有机杂质分析方法 Kenneth D.Berthelette、Mia Summers和Kenneth J.Fountain 沃特世公司，美国马萨诸塞州米尔福德 方案优势 ■ 使用XP色谱柱改进耗时的USP美国药典有机杂质分析方法，实现更快速的分析并减少溶剂的使用量，同时仍符合美国药典章指南的规定。 ■ 将样品运行时间缩短80%，从而提高了生产能力。 ■ 将溶剂用量减少90%，降低了运行成本。 沃特世提供的解决方案 ACQUITY UPLC® H-Class系统 Alliance® HPLC系统 XSelect&trade CSH&trade C18色谱柱 Empower® 3软件 eXtended Performance [XP] 2.5 &mu m色谱柱 TruView&trade LCMS认证最大回收样品瓶 关键词 美国药典方法、噻康唑、ACQUITY UPLC色谱柱计算器、沃特世反相色谱柱选择表、仿制药 引言 全世界的制药企业在日常工作中都需要对仿制药中的有机杂质进行分析。使用较为陈旧的仪器和色谱柱技术进行有机杂质分析，因为需要长时间使用大量的溶剂，所以既耗时又费钱。然而通过使用显著改进的仪器和色谱柱技术有机杂质分析会变得更高效。2.5&mu m 粒径的eXtended Performance（XP）色谱柱设计用于高效液相色谱和超高效液相色谱。该色谱柱是改进美国药典方法的理想选择，因为其能够使色谱分析工作者实现更小粒径和低扩散系统带来的利益，同时能够符合美国药典章色谱分析指南的规定。章列出了允许的方法变化幅度。 噻康唑是一种用于治疗酵母菌感染的咪唑类抗真菌化合物。被转换的方法是噻康唑有机杂质的分析方法2。有机杂质分析方法用于测定样品中是否存在杂质及其含量。该XP色谱柱方法是从最初在HPLC系统上的色谱柱规模的美国药典方法缩放至HPLC和UPLC仪器上的。在HPLC仪器上使用XP色谱柱对现行美国药典方法进行改进能够缩短运行时间，从而提高了常规分析实验室的样品通量。而在UPLC系统上使用XP色谱柱则可以比HPLC进一步缩短运行时间并减少溶剂的使用，从而节约了总成本。 实验条件 Alliance 2695 HPLC色谱条件 流动相： 44:40:28乙腈/甲醇/水加2 mL氢氧化铵 分离模式： 等度洗脱 检测波长： 219 nm 色谱柱（L1）： XSelect CSH C18，4.6 x 250 mm，5 &mu m， 部件号：186005291；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 150 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006729；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 100 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006111 柱温： 25 ℃ 洗针液： 95:5乙腈/水 样品清洗液： 95:5水/乙腈 密封垫冲洗液： 50:50甲醇/水 流速： 根据方法调整 进样量： 根据方法调整 ACQUITY UPLC H-Class色谱条件 流动相： 44:40:28 乙腈/甲醇/水加2 mL氢氧化铵 分离模式： 等度洗脱 检测波长： 219 nm 色谱柱（L1）： XSelect CSH C18 XP，4.6 x 150 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006729；XSelect CSH C18 XP，4.6 x 100 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006111；XSelect CSH C18 XP，2.1 x 150 mm，2.5 &mu m， 部件号：186006727 柱温： 25℃ 洗针液： 95:5乙腈/水 样品清洗液： 95:5水/乙腈 密封垫冲洗液： 50:50甲醇/水 流速： 根据方法调整 进样量： 根据方法调整 数据管理： Empower 3软件 样品描述 用100%的甲醇将噻康唑样品制备成表1所述的浓度。将样品转移至一个进样用的TruView最大回收样品瓶中（部件号：186005662CV）。 结果与讨论 全世界制药企业都需要对常规方法制备的噻康唑进行日常分析。本应用纪要使用美国药典专论中规定的有机杂质分析方法，在几种不同规格的色谱柱上对噻康唑及其有关物质A、B、C的分离进行了比较。因为噻康唑许多杂质缺乏实际可用性，所以将噻康唑有关物质A、B、C用作低浓度杂质标准品。美国药典所列的有机杂质分析方法用于分析复杂的样品处方。样品中多种成分的有效分离通常需要使用更长的色谱柱。使用较大填料粒径（&ge 3.5 &mu m）的长色谱柱会使运行时间加长，溶剂使用量增大。例如，最初的美国药典中的噻康唑有机杂质分析需要使用4.6 x 250 mm，5 &mu m的色谱柱，分离时间长达30分钟，每分析一个样品需要耗费30 mL溶剂。但是，使用2.5&mu m粒径的eXtended Performance（XP）色谱柱，可以在缩短运行时间的同时仍然符合考核的要求。由于运行时间缩短，样品通量得到了提高，每次分析所需溶剂减少，从而降低了总成本。现行的美国药典章色谱分析指南规定了允许的方法变化幅度。这些允许的变化包括± 70%的色谱柱长度变化，-50%的粒径变化，± 50%的流速变化。1美国药典要求有关物质B和C之间的分离度要达到1.5，本应用纪要证明:在不同的色谱柱和不同的色谱系统之间进行的方法转换完全满足对这两个难分离化合物的苛刻要求。 在HPLC仪器上使用XP色谱柱进行有机杂质分析 噻康唑的有机杂质分析方法需要使用L1专用色谱柱，为该分离而列出的色谱柱是LiChrosorb RP-182。参照沃特世反相液相色谱柱选择表，本文选用更先进的XSelect CSH C18固定相色谱柱。之所以选择XSelect CSH C18色谱柱是由于其与所列出的色谱柱相类似，并且能提供适用于HPLC UPLC仪器的各种规格和粒径。本文首先使用一根XSelect CSH C18，4.6x250mm，5&mu m色谱柱在Alliance HPLC系统上运行美国药典方法，流速1.0mL/min。如表2所示，本次分离符合考核标准。本次分离的总运行时间为30分钟，在连续批量分析样品时，将面临着时间和成本管理的双重挑战。如果使用原始的美国药典方法， 8小时的一个工作日仅能分析16个样品，要消耗480mL溶剂。通过使用XP色谱柱，在同样的8小时工作日内可分析80个样品，且仅需使用240mL溶剂，显著地提高了样品通量并降低了运行成本。 在不同的系统上使用2.5&mu m XP色谱柱改进的标准方法具有通用性，同时仍符合美国药典章指南的要求，如图1所示。XP色谱柱是一款2.5-&mu m颗粒的HPLC和UPLC色谱柱，经高效填装并能够承受UHPLC系统的高压，使XP色谱柱在HPLC和UPLC仪器上均能使用。 本纪要的标准方法首先从最初的4.6 x 250 mm，5 &mu m色谱柱转换至4.6 x 150 mm，2.5 &mu mXP色谱柱，用以说明使用更小粒径的色谱柱可以缩短运行时间。使用更小的粒径还可以提高分离能力，用色谱柱长度与粒径的比值（L/dp）即可预测。在本例中，L/dp从50,000（初始条件）提高到60,000（4.6 x 150 mm XP色谱柱）。根据ACQUITY UPLC色谱柱计算器的计算，用于该XP色谱柱的最佳流速为2.0 mL/min3。但是，这个流速超出了美国药典章指南规定的变化范围。故采用1.0 mL/min的流速以保证符合美国药典指南的规定，同时也适应HPLC系统反压的限制。噻康唑及其有关物质在原始色谱柱上与在4.6 x 150 mm XP色谱柱上的分离进行了对比，如图2A-B所示。4.6 x 150 mm XP色谱柱将运行时间缩短43%，分离度提高5%，如图2所示。 接着使用一根更短的4.6 x 100 mm，2.5 &mu m XP色谱柱进行分离，用以说明在实现更快速分离的同时，仍保持着合格的分离度。运行时间的缩短对于有机杂质分析尤其有用归因于附加的分离复杂性，这些方法一般比其他方法具有较长的运行时间。需要注意的一个重要问题是，不一定任何时候都会选用具有较低分离能力（L/dp 40,000）的较短色谱柱。例如在辅料和杂质洗脱时间很接近的情况下可能需要保持原始的分离能力。图2C显示了使用4.6 x 100 mm，2.5&mu m XP色谱柱进行分离时，与初始条件相比，运行时间缩短57%，并且仍然符合所有的考核标准，如图2所示。在这种情况下，L/dp从50,000（初始条件）降低至40,000导致有关物质B与C之间的分离度降低15%；但分离度仍然符合要求，这取决于原始分离的复杂程度。 在UPLC仪器上使用XP色谱柱进行有机杂质分析 如图1所示，通过同时使用XP色谱柱和ACQUITY UPLC色谱柱计算器，该方法可以从Alliance HPLC系统转换至ACQUITY UPLC H-Class系统上。更新的仪器，例如ACQUITY UPLC H-Class系统，可以实现更快速、更高效的分离，归因于其高反压耐受能力、进样之间更快速的平衡以及显著降低的系统体积和扩散。为了对比HPLC和UPLC系统之间的分离能力，将图2B中所示的使用4.6 x 150 mm，2.5 &mu m颗粒的 XP色谱柱进行的有机杂质分析方法在ACQUITY UPLC H-Class系统上重新运行，如图3A所示。仅仪器本身的变化&mdash &mdash 从HPLC变到UPLC，会使B与C色谱峰之间的分离度增加5%，使运行时间缩短12%，如表2和表3所示。分离度的增大归因于UPLC系统的低系统体积和低扩散，因为这两个属性都可以改善峰形。 为进一步说明UPLC仪器的优点，如图3B所示在UPLC系统上使用4.6 x 100 mm XP色谱柱进行分离。此分离操作使B与C色谱峰之间的分离度从使用HPLC系统时的1.6（参见表2）提高到使用UPLC系统时的1.8（参见表3）。在UPLC系统上使用4.6 x 100 mm XP色谱柱，得到与在HPLC系统上用原始方法分离相同的分离度，但是比原始方法快57%。 最后，将标准方法转换至一根2.1 x 150 mm 2.5 &mu m XP色谱柱上。这根色谱柱的测试结果说明通过减小色谱柱的内径，在保留相同分离度的同时，还能进一步缩短运行时间，并且大大减少溶剂用量。根据ACQUITY UPLC色谱柱计算器的计算，适合这根色谱柱的流速为0.42 mL/min。但这个流速超出了美国药典章指南的要求，因此实验使用符合规定的0.5 mL/min流速。分析得到的色谱图（如图3C所示）显示，如表3所示与原始条件相比运行时间缩短80%，而适用性要求仍很容易达到。此外，仅仅通过减小色谱柱的内径分析就比使用4.6 x 150 mm XP色谱柱快63%，如图3A所示。最后，通过使用2.1 x 150 mm XP色谱柱，与原始的标准方法相比，溶剂用量减少90%，显著地节约了成本。当对流速进行调整，以保持在美国药典章指南规定的范围内时，B和C色谱峰的分离度从1.9下降至1.8，但仍符合考核标准。 结论 在进行既耗时又费钱的有机杂质分析时，在现有HPLC系统上使用eXtended Performance [XP] 2.5 &mu m色谱柱，与原始的美国药典方法相比，可以缩短运行时间和减少溶剂用量57%。通过将XP色谱柱与UPLC仪器相结合，运行时间可减少80%，溶剂用量可减少90%。既能在HPLC仪器上运行又能在UPLC仪器上运行的XP色谱柱的实用性可以用于在遵循现行美国药典章指南的同时，改进美国药典方法。在常规分析实验室中，使用经更小粒径色谱柱改进的美国药典方法，可以节约大量的时间和运行成本。 参考文献 1. USP General Chapter , USP35-NF30, 258. The United States Pharmacopeial Convention, official from August 1, 2012. 2. USP Monograph. Tioconazole, USP35-NF30, 4875. The United States Pharmacopeial Convention, official from August 1, 2012. 3. Jones MD, Alden P, Fountain KJ, Aubin A. Implementation of Methods Translation between Liquid Chromatography Instrumentation. Waters Application Note 720003721en. 2010 Sept.

2009年5月，山东淄博市3万多绿赛尔牛奶的订户被告知“由于设备原因，暂时停止送奶”，而送奶业务到2009年的7月才逐渐恢复正常。今年1月底，国家有关部门公布曝光了2009年绿赛尔乳业有限公司的产品三聚氰胺超标后，很多绿赛尔牛奶的订户才弄明白停奶的原因。 　　绿赛尔在事后被注销了食品生产许可证，企业也被淄博另一家乳企康智多生物科技有限公司兼并。 　　据了解，绿赛尔在制作纯牛奶的过程中，添加了一部分“问题奶粉”。该企业当时的3名有关人员在事发后也被警方控制。 　　曾是淄博第二大乳企 　　公开资料显示，绿赛尔1997年11月成立，是淄博张店区马尚镇九级村的龙头村企。企业性质属集体所有制，从属于金塔实业总公司，而金塔实业总公司的董事长正是九级村的村支书袁有平。2003年绿赛尔固定资产达5860万元，拥有原料生产基地15处，年销售2.5亿元。公司2003年4月通过ISO9001质量体系认证，拥有先进乳制品加工生产线18条。 　　与这些“辉煌”简介相悖的是，2009年9月，国家质检总局发布《关于注销天津市蓟源水业有限公司等754家企业的827张食品生产许可证的公告》，其中就包括绿赛尔。公告显示，此次注销的绿赛尔公司食品生产许可证，产品名称为“饮料”，其中包括果(蔬)汁及果(蔬)汁饮料、含乳饮料及植物蛋白饮料，注销时间为2009年8月12日。 　　九级村是一个已经城市化的居民社区，村委会的办公楼就在整齐的住宅小区内。“奶厂在2008年底就转让了。”2月5日，村委会内的一位工作人员说，2008年底，集体所有制的绿赛尔就转让给了个人，以后就和九级村没有关系了。当时业内对于绿赛尔转让的话题比较忌讳，“坊间的传言有很多个版本，但大都说厂子被贱卖了。” 　　据淄博一位资深业内人士介绍，2008年的时候，淄博本地有三家乳业，得益乳业占市场7成，绿赛尔占2成，康智多占1成。 　　被疑在奶中加“问题奶粉” 　　早报记者注意到，在三鹿奶粉事件后，得益、绿赛尔等乳制品企业相继购置了高效液相色谱等检测设备，开展了乳制品中三聚氰胺的自检工作。而根据2008年11月有关绿赛尔的新闻报道称：三鹿事件发生后，绿赛尔公司投资30万元购置了一台美国产SSI高效液相色谱分析仪，实现了对三聚氰胺等有害物质的精量检测，成为淄博市首家使用此仪器的生产企业。 　　“绿赛尔要是不转让，说不定也不会出事。”知情者透露，绿赛尔转让后，一部分职工由于种种原因离开了工厂，其中有些是技术骨干，该企业的技术力量出现下滑。业内人士称，绿赛尔出事的那批纯牛奶(生产批号：2009-4-25)，按照当时绿赛尔的设备应该可以检测出三聚氰胺超标，但当时可能厂内就没有对产品进行有关指标的检测就直接让产品出厂了。 　　关于三聚氰胺从何而来，知情者称，绿赛尔当时将2008年剩下的一些奶粉添加到鲜奶当中制作纯牛奶，而问题恰恰出在了剩奶粉上。一位熟悉厂内操作的人士说，当时的绿赛尔收上来的鲜奶可能比较稀，达不到纯牛奶的蛋白浓度，所以添加了奶粉以增稠。而按照生产规范，生产纯牛奶必须用鲜奶，添加奶粉本来就是违规操作。 　　没有销毁“问题奶粉”，生产纯牛奶时违规添加奶粉，产品出厂时不按规定进行有关指标的检测，就在这一系列的违规操作后，绿赛尔的超标纯牛奶就这样出现在了每个订奶户的家中。坊间传言称，绿赛尔是被内部员工举报，说其生产纯牛奶时违规添加奶粉而被有关部门查处的。