劳拉西泮杂质标准品

p 　　药物杂质是活性药物成分或药物制剂中不希望存在的化学成分。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。 /p p 　　因此，杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。 /p p 　　2017年7月19日，仪器信息网将组织举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会， 会议中，LGC医药标准品资深专员杨学林将介绍《标准品的定义、分类、正确使用及杂质标准品的合规标定》。 /p p 　 strong 　报告摘要 /strong /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 概括介绍2015版药典中对标准品的定义及杂质标准品的新要求；深入解析标准品的定义、特性及生产体系；着重对医药产品生产及研发过程中使用的一级标准品、二级标准品、药典标准品及杂质标准品进行介绍，并指导如何正确使用；由于一致性评价的深入开展及国家对杂质研究的逐渐重视，对于一些合成工艺复杂，购买困难的杂质如何合规的标定同样是在工作中急需解决的问题。对于以上提到的热点问题，我们会在本次报告中一一为您解答。 /p p 　 strong 　报告人简介 /strong /p p & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp 杨学林，LGC医药标准品资深专员，主要负责医药标准品的市场推广及售前售后的技术支持工作，曾受邀2015版《中国药典》进行关于标准品知识方面的讲座，同时在国内多家百强企业如扬子江、罗欣药业、鲁南制药等做过关于标准品使用方面的专场介绍。2009年获得沈阳药科大学药物化学博士学位，在BMCL、LDDD等学术期刊以第一作者发表多篇研究论文及多篇授权专利；曾参与863、973、国家自然科学基金等重点项目的研究工作，拥有5年以上药物研发相关经验。曾先后就职于Bioduro、神威药业研究院，担任组长、室主任等职务。 /p p 　　欲了解本次会议的详细日程请点击： /p p 　　 a title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/" target=" _self" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/ /a /p p style=" text-align: center " a title=" " href=" http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/" target=" _self" img title=" 点击参会.gif" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201707/noimg/f3ddf4d4-6b54-41b5-a520-8d1a1ef40f63.jpg" / /a /p

液相色谱通常使用紫外-可见光（UV-Vis）吸光度检测器或光电二极管阵列（PDA）检测器。然而，光吸收检测器不适合检测无紫外光吸收的化合物、低浓度存在的化合物或没有充分分离的化合物（共洗脱化合物）。对于此类化合物，质谱仪可以用作补充检测器。由于质谱仪基于不同的测定原理，因此可以测定无紫外吸收的化合物。此外，质谱仪可以提供有关化合物的质量信息，从而可以获得更准确的定性结果。LCMS-2050单四极杆质谱仪具有Mass-it&trade 功能，可以将质谱获得的化合物质量数（m/z）信息叠加到紫外色谱图上，以支持补充使用紫外检测器获得的定性分析结果。SPD-M40 PDA检测器（左）和 LCMS-2050 MS检测器（右）PART 1液相色谱（LC）工作原理液相色谱（LC）是一种使用检测器监测色谱柱分离化合物的分析技术。它可以提供有关样品中所含化合物的各种信息。根据定性信息（如化合物保留时间）和定量信息（如检测器信号强度）的组合，对样品进行定性和定量分析。如果使用光电二极管阵列（PDA）检测器，则可以同时分析多个波长，以获得每个单位时间的紫外吸收光谱。由于每种化合物都具有独特的紫外光谱，因此它们提高了识别化合物成分的能力（定性分析性能）。使用PDA检测器获得的LC分析结果如上图所示。254nm波长处吸光度的紫外色谱图包括4种化合物的峰。PART 2质谱（MS）工作原理质谱（MS）是连续电离化合物以获得化合物质量信息（m / z）的仪器。体积紧凑且操作简单的LCMS-2050是一款单四极杆型质谱检测器，可用作LC检测器，其操作方式与使用PDA检测器相同。PDA检测器扫描紫外波长，MS检测器扫描一系列m/z值，并将响应显示为质谱图。或者，可以指定某个m/z值并将响应强度绘制为时间的函数，以将数据显示为定量色谱图。使用MS检测器获得的TIC分析结果如上图所示。除了紫外色谱图上看到的4种化合物的峰以外，还有化合物A的峰。PART 3结合使用PDA和MS检测器，获得丰富信息下图中结合了从PDA检测器获得的的3D图形数据和从MS检测器获得的质谱数据。并列出了化合物信息（化合物名称和理论m/z值）和每种组分的质谱图。因此，结合使用PDA和MS检测器可以提供大量定性信息，这对于确定样品中包含的所有成分非常有用。通过MS检测器获得的信息，可以清楚的看到没有紫外吸收的化合物，以及没有充分分离的共流出化合物。从PDA检测器获得的3D数据和从MS检测器获得的质谱数据什么是Mass-it&trade 功能？Mass-it&trade 可以将从质谱检测器获得的化合物 m/z 信息自动叠加在相应的紫外色谱图中，从而提高紫外色谱图中化合物鉴定的可靠性和整体可见性。Mass-it&trade 功能的应用Mass-it&trade 可以将从质谱检测器获得的化合物 m/z 信息自动叠加在相应的紫外色谱图中，从而提高紫外色谱图中化合物鉴定的可靠性和整体可见性。01使用Mass-it&trade 功能检测无紫外线吸收的化合物在上述案例中，保留时间0.8min左右的苯海拉明在254nm处吸光度较低，PDA检测器未检出，但MS检测器检测到了峰。因此，使用Mass-it&trade 功能将m/z信息添加到紫外色谱图中，可以防止漏检无紫外吸收的化合物。02使用Mass-itTM功能检查合成产物的分子量在化学合成或药物发现研究中，使用紫外检测器定量分析目标物时，通常希望同时获得目标物的质量信息以验证合成路线是否正确。Mass-it&trade 对于这一类分析应用特别有帮助。下图显示了分析含有杂质的阿托伐他汀样品测定结果，主成分峰的保留时间约为10.6 min。Mass-it&trade 功能会自动将质谱图中获得的信息（m/z 559.3）添加到紫外色谱图中，从而一目了然地看到阿托伐他汀是主峰。m/z信息也可以添加到峰面积为主峰0.1%或更小的峰上，有助于分析杂质。03使用质谱功能检测共洗脱峰对于色谱柱无法完全分离的多种化合物，则它们在紫外色谱图中显示为一个峰（共洗脱峰）。如果这些化合物保留时间特别接近，则很难发现这是一个共洗脱峰。然而，共洗脱可以从质谱信息中确定。Mass-it&trade 功能通过在UV色谱图上显示从质谱获得的m/z信息，为发现共洗脱化合物提供支持。下图显示了7种药物同时分析的案例，其中劳拉西泮和奥沙西泮没有完全分离，该共洗脱峰的保留时间为4.9min。鉴于劳拉西泮和奥沙西泮分别在m/z 320.8和286.8处被检测到，Mass-it&trade 将m/z信息添加到同一位置的紫外色谱图中，并以黄色箭头标识，从而轻松发现共洗脱化合物。此外，岛津PDA检测器具有i-PDeA II功能，利用智能峰解卷积技术可以从未分离色谱峰中提取目标峰。同时使用i-PDeA II和Mass-it&trade 功能可以提供更可靠的分析结果。小结Mass-it&trade 功能通过在紫外色谱图上显示MS获得的m/z信息来帮助识别化合物。它对于检查合成化学品中的分子量或杂质分析特别有用。即使检测到没有紫外吸收的化合物，质量数信息也会显示在紫外色谱图上，这有助于防止忽略部分化合物。对于共洗脱的未充分分离色谱峰，质量数信息将显示在同一位置，以提示用户注意共洗脱化合物。本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

一、对于杂质检查，需要有针对性的确定各原料药或辅料中需要测定的杂质，药品标准中的杂质检查项目，应包括以下几点：药物在研究中和稳定性考察中产生的；药物在生产中产生和降解的杂质。综上，药物在整个周期的杂质检查，应研究起始物料、生产工艺、药品稳定性这三个环节把控杂质检出，从而制定严格的内控质量标准，确保药品安全性。尤其是降解杂质和毒性杂质，通常为必检项目，除降解产物和毒性杂质外，在原料药中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。对于对映体药品，与之相关的异构体应作为杂质来检查。对于消旋体药品，质量标准中，除订入异构体标准外，还需定入旋光度。二、讲述杂质限度相关问题首先明确杂质限度中涉及到的以下术语：报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据； 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构； 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制定的限度高于此限度，则应有充分的依据； TDI:药品杂质的每日总摄入量。注：上表摘自2020版中国药典四部9102药品杂质分析指导原则创新药杂质制定：根据已进行的临床安全性数据获得。仿制药杂质制定：根据已有的标准，制定适应自研产品的杂质内控质量标准。研究杂质过程中，必要研究杂质的LOQ，LOQ浓度不得大于该杂质的报告限浓度（容易忽略项）。对于药品中的杂质检查，有薄层色谱法、高效液相色谱、气相色谱法，最常用的就是高效液相色谱方法和薄层色谱法，现介绍如下：对于采用高效液相色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：外标法（也称杂质对照品法）加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法面积归一化法下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看三、对于采用薄层色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：杂质对照品法；供试品溶液自身稀释对照法；杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法；对照物法。下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看！