依达拉奉原料药

(一)FDA是如何对原料药厂进行检查的一、前言本文作者从1981年起开始涉及原料药的FDA申请事务，从1992年一直专门从事这项专业工作至今。其间先后参与或主持了近20个原料药产品的FDA申请工作，制作归档了十几个DMF文件，与十多位美国代理商或美国终端用户的GMP符合及FDA申请顾问一起工作，九次参加FDA官员对我国一些制药企业进行的GMP符合性现场检查，其中8个品种通过了FDA的现场检查，从而积累了一些有益的经验。作者现任北京康利华公司咨询服务有限公司终身董事和监事，仍专门从事FDA的申请工作。本文就FDA对原料药管制的有关文件的学习了解，结合作者20年来的实际经验，对FDA官员对原料药厂如何进行现场检查作了简要的叙述，希望能给我国广大原料药企业提供有益的参考。 1．定义 1．1原料药通过化学合成、微生物发酵、天然物提取分离、酶工程、DNA重组等技术和手段得到的具有药物活性、符合一定质量标准的物质。原料药通常只供生产制剂之用，不可直接用于临床。欧美对原料药的称呼有以下几种：Bulk Pharmaceutical Chemical简称BPC。现常用：Active Pharmaceutical Ingredient简称API，或Drug Substance。生产原料药的起始物料在生产过程中都要经历明显的化学变化，然后经分离纯化制成具有药物活性、且符合一定质量标准的原料药。原料药又分为无菌(Sterile)和非无菌(Non—sterile)两种级别。前者常用于生产非消化道给药的制剂药，后者常用于生产口服制剂或外用制剂，或再经过无菌处理生产非消化道制剂药。 1．2制剂药将原料药与辅料一起进一步加工，制成的适合临床应用的各种形式，所得到的产品为制剂药。欧美常把制剂药称作： Finished Pharmaceutical，Finished Product，Dosage Form，Finished Dosage Form或Drug product。在20世纪50年代中期，为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定。 2．FDA对国外原料药生产商的检查 2．1检查的历史 FDA从1955年开始进行第一次国外检查(抗生素)。1961年国外检查达13项，以后继续增加。1971年成倍增加，达到80项。此后，在整个70年代里不断增加。到了80年代及至90年代初，达到了每年检查160项之多。1993年FDA计划要进行340项检查·2000年进行的48项检查中，批准了28项。在未批准的项目中，有14个是问题很大的。发出了1l封警告信(2001年发出9封)。2002年和2003年FDA都派了检察官来我国检查一些药厂。 2．2 FDA国外检查的范围检查地域的面较广，主要有欧洲的意大利、荷兰、德国、俄罗斯、波兰、匈牙利等国，亚洲的中国、日本及印度等国。只有加拿大，瑞典和瑞士与美国订有双边协议，美国不派员去检查，由他们自己的官员进行检查，FDA认可检查结果，并彼此交换检查信息。 2．3 FDA国外检查的情况：一美国制剂制药企业使用的原料药有70％来自国外。一接受FDA检查的企业有三分之二是生产原料药的。一有17％的原料药制药企业和11％的制剂制药企业不符合检查要求。一外国接受检查的制药企业有六分之一不符合GMP要求。一FDA向一些检查结果不能令人满意的制药企业发出了警告函。一不合格的企业的医药产品被禁止进入美国。一在欧洲拥有良好的符合要求记录国家是意大利。一日本是接受FDA检查制药企业最多的国家，占总数的百分之十六。并有良好的符合要求的记录。 3．FDA对我国原料药厂的检查自从八十年代初我国的原料药企业开始向美国FDA提出申请，接受FDA官员的检查，迄今，已有一些企业的生产原料药的设施通过了检查，得到FDA的认可，已有为数可观的各种原料药(如四环素，土霉素，庆大霉素，链霉素，金霉素，洁霉素，依维菌素，硫链丝菌素等抗生素，甲硝唑，扑热息痛等合成药)进入美国市场，占有了一定的份额。自从八十年代初以来，我国药厂取得FDA批准出口美国的原料药主要还是非无菌级的原料药。二、FDA对原料药管制的依据原料药要接受什么法规管制?简单说来，就是要接受cGMP的管制。具体地说，就是要接受美国“食品、药物及化妆品法案”(FDCA)第501款(a)(2)(b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。 GMP制度在联邦法规(code 0f Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要求都是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH：InternationalConference 0fHarmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMP指南：Guidance for Industry Q7A—GoodManufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients)，即Q7A GMP。此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMP统一标准，并以此对原料药厂进行符合性检查。三、规章的实施与指导文件 1

辅料对含量测定的影响最近在做的一个三类新药,选择的是国产辅料,在做含量测定的时候,发现辅料对含量测定有影响,就是在原料药出峰的位置处,辅料也出了一个小峰,但是问题是:1:在190nm-400nm扫描时,未发现辅料有吸收,单独在我选择的波长进样后,辅料峰又出来了,2: 改变流动项后,发现辅料峰的出峰位置与原料药的出峰位置同时改变,以上所有操作,都是在同一浓度下进行的,很困惑,请高手指教

我们公司做原料药标定实验，那个红外鉴别实验，我做了原料药和对照品的红外图谱，除了要跟标准图谱对比之外，还需要把原料药和对照品的红外图谱每个吸收峰都进行对比，还是只需对个别强峰进行对比？