有没有药典堆密度仪原理

《中国药典》2020年版征求意见稿中，新增了粉末样品堆密度和振实密度测试的方法、装置和要求。本文中，小编将为小伙伴们带来有关堆密度和振实密度测试的内容。本法用于测定药物或辅料粉体在松散状态下的填充密度。松散状态是指将粉末样品在无压缩力的作用下倾入某一容器中形成的状态。 堆密度是粉体样品自然地充填规定容器时，单位体积粉体的质量，堆密度测定值受样品的制备、处理和贮藏的影响，即与处置过程相关。颗粒的排列不同可导致堆密度在一定范围内变化，即便是轻微的排列变化都可能影响堆密度的值。 堆密度可通过测量过筛后一定质量的粉末样品在量筒中的体积来确定，或使用专用的体积计进行测定，也可通过测定过筛后充满具有一定容积容器的粉末样品的质量来确定。下图为征求意见稿中的装置的示意图：下图为月旭科技du家代理的Copley堆密度测试仪，符合征求意见稿中对堆密度的测试要求。Copley堆密度测试仪和选配件信息如下：振实密度是指粉末在振实状态下的填充密度。振实状态是将容器中的粉末样品按某一特定频率下，向下振敲直到体积不再变化时粉体柱的状态。机械振动是通过上提量筒或量杯并使其在重力作用下自由下落一段固定的距离实现的。振实密度可通过测定固定质量样品的振实体积（第yi法和第二法）或测定样品在已知容积量器中振实后的质量（第三法）求得。下图为征求意见稿中的装置示意图：下图为月旭科技du家代理的Copley振实密度测试仪，符合征求意见稿中对振实密度的测试要求，作为常规测量粉末振实密度的可靠解决方案，Copley JVi测试仪是市场上唯yi一款提供药典指定的三种测试振实密度方法的系统。触摸屏操作，可直接计算压缩性指数和豪斯纳比率（计算方式符合征求意见稿）。

DiaPac公司，一家位于休斯敦的碳化钨加工企业，他们已经开始转向使用康塔公司出品的Autotap堆密度分析仪来测量他们高密度粉末的堆积密度或振实密度。这些测量均是为了满足客户各种领域的材料耐磨应用，例如运用于油田钻井钻头、采矿工具和研磨设备的表面硬化等等。DiaPac的首席冶金专家指出振实密度的重要性是在于它从某方面反映了混合粉末的一些特质：“....颗粒大小分布及其堆积密度指标反映了金属复合材料在耐磨性和刚性之间的平衡。我们始终致力于在不牺牲材料刚性的前提下增强它的耐磨性，无论是耐磨性还是刚性，他们对颗粒的堆密度都是相当敏感的。” 　　在谈到康塔堆密度分析仪给该部门所带来的好处时，他继续说到：“与我们的其他堆密度分析仪器相比，据我所知，康塔的仪器一直都是我们行业的标准，(有20多年了吧?)最初促使我选择使用康塔堆密度分析仪是由于Autotap在振实过程中粉末是旋转的，而我们的共混物通常有非常细的“粘连”成份(团聚体)，经常使粉末的堆密度值最大化。粘连的粉末具有很高的休止角，并且“攀”在量筒里形态也不是我们想要的，我们很清楚这会牺牲我们精确性。Autotap 在测定中让混合粉末旋转起来，避免了这些问题。” 　　在实际运用方面，DiaPac技术人员还注意到了它在振实密度实验操作上的优势：“与先前其它仪器相比，他们很快就注意到在使用康塔的仪器时开机迅速，放置和移开量筒操作简单。” 并且“不必敲击量筒侧壁以保持粉末床层水平，也不必进行任何套管机构操作，我们也几乎不会再打碎任何这些昂贵的经过认证的量筒。” 　　康塔公司Autotap堆密度分析仪遵循美国材料实验协会ASTM B527标准(金属粉末及其化合物振实密度标准测试方法)和其它国际准则，康塔堆密度分析仪有单样品管和双样品管两款仪器可供选择。 　　企业介绍： 　　DiaPac公司：专业提供各种超硬碳化物合金材料。这些材料与他们的丰富行业经验相结合给同领域的企业提供了多种耐磨的解决方案。DiaPac 在回收再利用方面也是行业的领军企业，他们从废旧的工具、矿泥、太空碎片中提取回收硬质碳化物合金，使得这些可再生材料得以加以利用，为客户的解决方案提供了有效的成本优势。DiaPac有限责任公司是一家通过ISO 9001:2008认证的公司。www.diapac.net/index.html 　　美国康塔仪器公司：成立于1968年，是世界领先的粉末和多孔材料性能表征分析仪器的设计专业制造商，尤其是在多站样品分析仪器和数据分析处理方法的应用方面具有世界领先水平。我们为ISO 9001:2008的行业标准提供最权威的数据测支持，同时也致力于提供高品质的仪器维护服务。康塔有50多个销售和技术服务办事处和代理机构遍布全球各地。康塔还将参加2010年1月在代托纳比奇举行的先进陶瓷与复合材料会议暨博览会。

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2020版《中国药典》增加了0992固体密度测试法和0993堆密度和振实密度测定法，对应于美国药典USP699和USP616。关于固体密度，0992中定义了3种固体密度的表示方法，分别为真密度、颗粒密度以及堆密度。密度问题看似简单，但由于其体积的定义不同，虽然此前已经有不少关于这部分的解读文章，但依然在概念上含混不清，或者由于历史原因，对同一定义存在多种命名，容易造成混淆。本文以ISO标准、ASTM标准及相关国家标准为基础，对有关密度的定义及中英文名称进行系统地梳理，并介绍真密度分析的原理及其前沿表征技术。 br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 一、有关体积的定义和名称： /strong /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/bb0681d4-6775-417b-b228-447bd7aba0d4.jpg" title=" 药4.png" alt=" 药4.png" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1.& nbsp 堆体积或容积（Bulk volume）： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 颗粒在容器中堆积所占的体积，它包括颗粒体积，颗粒内体积和颗粒间的空隙体积（图1O）。其对应的密度叫做堆密度或堆积密度（Bulk density）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 堆密度中实际又包含了两个密度概念： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a)& nbsp 松装密度（Loose density）：在规定条件下颗粒材料自然填充的单位容积的质量，是颗粒自然堆积的堆密度。其测定过程中要排除对颗粒堆积过程的扰动，包括颗粒重量本身下落的影响。测量过程参见GB/T31057.1-2014和中国药典0993-1堆密度测定法。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " b)& nbsp 振实密度（Tap density 或 Tapped density）：在规定条件下粉体经振实后所测得的单位体积的质量。测量过程参见GB/T31057.2-2018和中国药典0993-2振实密度测定法。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 在中国药典中，0993跟随了USP616的概念，将堆密度（Bulk density）等同于了松装密度（Loose density）。而在材料科学界，这是两个不同的概念，美国材料实验协会（ASTM）将其分别称作松装堆密度（Loose bulk density）和振实堆密度（Tapped bulk density），或堆积松装密度（Bulk loose density）和堆积振实密度（Bulk tapped density）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " ——参见ASTM D7481 - 18& nbsp 《Standard Test Methods for Determining Loose and Tapped Bulk Densities of Powders using a Graduated Cylinder》和ASTM C1770-13《Standard Test Method for Determination of Loose and Tapped Bulk Density of Plutonium Oxide》 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 在中国粉体材料界的应用中，如果堆密度不特指的话，一般指的是振实密度。这一点特别需要引起注意，以避免混淆。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2.& nbsp 颗粒体积（Particle volume）： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 颗粒体积（Particle& nbsp volume）也叫包封体积（Envelope& nbsp volume）、几何体积（Geometric volume）或表观体积（Apparent& nbsp volume），它是从堆体积中扣除颗粒间孔隙的体积，即颗粒骨架体积和颗粒内开孔体积之和（图1A）。其对应的密度分别是颗粒密度、包封密度、几何密度或表观密度。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 事实上，有关表观体积（Apparent& nbsp volume）的定义还相当混乱，莫衷一是，有的将其等同于松装体积（GB/T31057.1-2014），有的则将其等同于骨架体积（图1右B）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 3.& nbsp 骨架体积（Skeleton& nbsp volume）和真体积（True volume）： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a)& nbsp 开孔（open pore）：多孔固体中与外界连通的空腔和孔道称为开孔，包括交联孔、通孔和盲孔。这些孔道的表面积可以通过气体吸附法进行分析。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " b)& nbsp 闭孔(close pore)：除了可测定孔外，固体中可能还有一些孔，这些孔与外表面不相通，且流体不能渗入，因此不在气体吸附法或压汞法的测定范围内。不与外界连通的孔称为闭孔。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 开孔与闭孔大多为在多孔固体材料制备过程中形成的，有时也可在后处理过程中形成，如高温烧结可使开孔变为闭孔。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " c)& nbsp 骨架体积（Skeleton volume）：不含开孔的颗粒体积（图1B），即其体积包括可能存在的闭孔体积，但不包括开孔体积以及颗粒间隙的体积。其对应的密度就是骨架密度。0992中用气体置换法测的“真密度”实际就是骨架密度，参见ISO 12154-2014《骨架密度的测量 气体体积置换法》。相应的国家标准也将很快出台，由于未经烧结的粉体材料很难存在闭孔，以下我们还是按习惯称呼叫做“真密度”。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " d)& nbsp 真体积（True volume）：是颗粒骨架体积扣除闭孔体积后的体积（图1C）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 综上所述， /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 骨架体积 = 真体积 + 闭孔体积 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 颗粒体积 = 骨架体积 + 颗粒内开孔体积 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 堆体积（容积）= 颗粒体积 + 颗粒间孔隙或空隙体积 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 二、气体体积置换法测量真密度原理及其需要注意的事项 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 气体置换法也叫体积膨胀法。该技术实际用的就是阿基米德原理，不过排除的不是液体而是气体，即这种技术是以固体空间置换一定体积的气体为基础的。气体真密度分析仪具有与气体吸附法比表面分析仪一样的气路，有样品室和气体膨胀参比室（相当于歧管）。通过在等温条件下测量气体从一个气室膨胀到另一个气室，用一个压力传感器或表压传感器在样品室和参比室之间测量气体膨胀前后的压力变化，然后通过理想气体方程计算出样品的骨架体积，从而计算出样品的真密度值。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/e18ea259-91d0-455c-8cd6-d5e7cdfcd0c0.jpg" title=" 2.png" alt=" 2.png" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 这种动态流动仪器的特点是：不需要测量绝对大气压值，不需要测量压力校正曲线；但需要将表压传感器调零，需要标准体积（标准球或标准块）测量参比室体积。仪器包括两种结构，见图2。二者的差别在于进气端是在样品室（结构1），还是在参比室（结构2）。结构2的工作序列与结构1正好相反，即先在参比池加压，然后气体膨胀进入样品池。这种设计的优势在于可以最大程度地减小在样品池中的死体积，从而提高少量样品的测量准确性（参见ISO 12154-2014和Multipycnometer，Quantachrome Instruments）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 与比表面测定一样，样品需要脱气。脱气一般在原位进行，可以连续流动脱气、脉冲增压脱气（也属于流动脱气）或真空脱气。在使用这种仪器测定时，需要注意以下事项： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 1．因为仪器原理是理想气体方程，所以测定结果和稳定性与温度有关。因此，要求实验室内温度恒定，波动在2度以内。但是因为仪器内部会发热，所以最好真密度仪配有恒温装置。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 2．氦气比氮气更接近理想气体，所以重复性精度高；但因为氦气分子太小，可以进入闭孔引起误差，所以含闭孔较多的材料应选用氮气。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 3．与比表面分析仪一样，死体积的概念在这里同样重要。最好分析尽可能多的样品（达到仪器的物理极限），以最大限度地提高称重精度和减小死体积。即所装样品量至少是样品池的2/3，并尽可能接近标准球体积。比如135ml的样品池通常测量误差在60μl以上，若装50ml& nbsp 以下的样品，则测量误差较大，重现性也差。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 4．可以通过套筒尽可能多地消除“死体积”，用以减少样品室的内部体积（图3左）。但是，随着样品量的减少，其它因素的误差也随之放大。比如100ml时的误差为± 0.03%，而小于1ml时，误差则为± 3%了。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/67e2b2d0-781d-4a87-8556-7ae400e83540.jpg" title=" 3.png" alt=" 3.png" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 对于体积密度较低的样品，样品池看起来很满，但固体可能只占样品池的百分之几！在这些情况下，必须使用与被测样品最相似的参比体积校准仪器（图3右）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 5．& nbsp 因为存在仪器稳定和样品脱气的问题，一般测定都要求至少设定测量5次以上。前面几次测量会存在误差，因为测量过程也是脱气过程。仪器会在设定的允许误差范围内（一般是0.01）停止测定并打印报告。报告给出的误差值，是最后三次结果的误差，不是所有运行测量的误差。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 综上所述，气体真密度分析仪原理经典，操作并不复杂。但是，要获得高精度的测量结果需要真空脱气，恒定仪器温度以及比较大的样品量，而获得10ml左右的样品量往往是非常难的，尤其对于原研药，1ml的样品量是非常珍贵的。如何解决微量样品与测量精度之间的关系？为此，我们利用在超低比表面测定中发展的新技术，继续开发了静态真空气体置换法的新技术，使对少于1ml的样品测定，体积测量误差小于5μl，彻底解决了这个难题。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 三、真密度测量新技术及其对仿制药应用的优势 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " iPyc30真密度测量新技术采用结构2的方式（图1），并引入真空体积法测比表面的关键技术，拥有2个分析室及2种测试模式，既能按常规动态气体体积置换实现快速测试，也能选择静态真空体积置换法实现精准测试（图2）。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/b1e95443-22f3-4a8d-8369-c1fbe3090f4b.jpg" title=" 4.png" alt=" 4.png" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 该技术核心是，处于样品室中的样品不仅被真空脱气，提高了表面清洁效率，而且在静态真空条件下，基本排除了死体积的影响。此时，参比室就是定量投气的歧管，通过绝对压力传感器精确计量投入样品室的气体，直至达到平衡。因此如图3A情况的测定，不再成为问题。这意味着在20ml的样品池中测量1ml样品也无需更换样品池，具有极大的灵活性；如果同时采用图3B的套筒方式，将能进一步提高分析精度。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 当样品量少时，测定结果对温度极其敏感。该系统采用先进的风热循环装置，进行全系统恒温，包括样品室、测控装置、气路和温度控制系统（图4）。从图4还可以发现，具有32位ADC电子电路系统的iPYC 30样品室真空度高达0.004KPa，即3.95 x 10 sup -5 /sup 大气压。如此高的真空度和压力及温度的计量精度，不仅能将复杂孔道中多孔材料的样品彻底脱气，而且能将体积的计量精度接近纳升（nl）级别。因此，对于体积＜10mL的样品，静态真空体积置换法重复性和平行性均能优于± 0.03%（表1）；对于体积＜1mL的样品，静态真空体积置换法也具有极其出色的重复性（表2）。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 综上所述，静态真空体积置换法测量真密度的新技术可以测量微量样品，不需要更换小样品室，不需要增加样品量，不需要套筒填充死体积，不需要多次测量取平均值，这为微量的API的测定寻找到解决方案。iPYC30可以同时测量两个样品，使得原研药与仿制药可以在同一平行环境下进行测定比较，判断工艺的符合程度。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong 表1 & nbsp 某样品的真密度重复性和双站平行性（重现性）测定 /strong /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/9cd58801-5ee1-4f25-88fd-81087860dc91.jpg" title=" 5.jpg" alt=" 5.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " strong br/ /strong /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " strong 表2 & nbsp 六个微量样品的真密度重复性测定（约0.2ml） /strong /p p style=" text-align: center " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/54723390-cb15-462d-9be6-305ff94e1fc4.jpg" title=" 6.jpg" alt=" 6.jpg" / /p