隧道干燥机

监管机构更倾向于对注射药物进行灌装后灭菌。但是对于某些产品，例如生物药品，无法进行灌装后灭菌，因为这会对产品产生不利影响。在这些情况下，必须在100级或ISO-5环境中对产品进行无菌灌装。样品瓶必须清洗以去除颗粒，然后在填充之前进行灭菌处理。从历史上看，如果对产品进行灌装后灭菌，通常的做法是将西林瓶从清洗机中直接转移到灌装室。但是，2018年4月发布的《ISPE基线指南第3卷无菌产品制造设施1》中建议对所有西林瓶进行灭菌处理，即使产品会进行灌装后灭菌也是如此。灭菌是从西林瓶表面去除热原的过程，包括消除细菌内毒素。有几种不同的方法可以对西林瓶进行灭菌处理。非常常见和有效的方法之一是使用烘烤干燥。将样品瓶暴露于250°C以上的温度会破坏热原。大多数灭菌过程被设计为至少使内毒素减少至千分之一，甚至百万分之一。灭菌的两种最常见方法是灭菌烘箱和灭菌隧道（见图1），但是这两种方法的风险水平不同。使用灭菌隧道所涉及的风险主要来自隧道内气流的控制。用烘箱灭菌有关的风险包括手动操作西林瓶以及灭菌与灌装之间的停留时间。本文讨论了这些风险和解决方案。 图1 灭菌隧道灭菌隧道与灭菌烘箱灭菌烘箱或灭菌隧道（见图1）都可以完成样品瓶的灭菌工序。在使用灭菌烘箱过程时，在准备区域（通常为C级或ISO-7洁净室）中清洗西林瓶，放在托盘上，然后手动装入烘箱。烘箱位于准备区域和灌装线之间。设计良好的灭菌烘箱有两道门，一道通往准备区，另一道通往灌装线隔离器或无尘室。灭菌过程完成后，西林瓶需要手动转移到灌装线上。灌装工序可能需要几个小时后才能开始。Haag2（2011）的论文中强调了在灌装过程中由于容器内表面暴露在空气中而造成污染的风险，并论证了开口西林瓶与污染风险增加的相关性，即使在A级无菌环境中也是如此。但是在高效的灭菌通道中处理的西林瓶，经过约15分钟的冷却过程，就会自动送入灌装机，污染的风险大大降低。举例说明：我们现在考虑每批生产10,000瓶样品，生产线速度为每分钟50个(假定生产效率为80％)。在常见的商业灌装线上，从开口的西林瓶离开灭菌通道开始，到开始加塞的时间大约为8分钟。但是对于灭菌烘箱，相同批次的最末尾一个西林瓶从烘箱中出来的时间算，暴露时间可能长达250分钟甚至更久。更长的暴露时间使污染风险增加了30倍，这还不包括操作人员手动操作带来的相关污染风险。Rick Friedman（FDA / CDER科学与法规政策副主任）在2019年ISPE无菌会议上的开幕词中，谈到了做出积极选择以最、大的程度降低污染风险，并评论说“所有新的无菌灌装线设计均应采用灭菌隧道而不是灭菌烘箱。”预灭菌西林瓶可能产生的风险购买预先消毒的西林瓶是厂内灭菌工艺的替代方法。在这种情况下，西林瓶的清洗和消毒在另外的地方进行，然后将西林瓶装进双层袋中，然后运到生产现场。供应链复杂性的增加带来了不可避免的风险。比如说，必须对西林瓶供应商进行监控，以确保其在整个灭菌和包装过程中均遵循一定的质量标准。用于包装的薄膜尽量是无颗粒的，并且洗涤，灭菌和包装过程是自动化的，以减少人工操作。下一个要考虑的风险来自运输过程，在运输过程中，玻璃瓶之间的摩擦和碰撞会产生难以清除的玻璃颗粒和碎屑。操作员在手动开包的过程中需要遵循特殊的消毒程序，以确保外部包装上的污染物不会转移到西林瓶中。灭菌隧道相关的质量评估对于大批量生产，灭菌隧道是个显而易见的*选择。但是，从降低风险的角度出发，对于较小的生产规模，也应考虑使用灭菌隧道。专门为小批量应用设计的西林瓶清洗机和灭菌隧道组合占用的空间极小，仅占8英尺（2.5m）。灭菌隧道的主要目的是实现内毒素的对级降低。在选择隧道制造商时，至关重要的是评估制造商的气流设计，以确保洁净室和盥洗室内的压力波动不会影响灭菌过程。对空气质量要求最严格部分是灌装部分。相对于空气质量要求较低的的区域，该区域应始终处于较高的气压下，以防止空气倒流。但是，例如在开关门时，空气处理系统的调节有滞后性，这个时候气压水平会发生波动。这种压力波动可能会影响设计不当的灭菌隧道的性能。一些隧道设计使气流从灌装区到清洗区进行分级流动（见图2）。灌装区域气压的波动会使得冷空气更多从寒冷区域进入热区域，消耗了高温灭菌所需要的热量。图2：从洁净室到热区的级联空气。蓝色区域=灌装区域（冷区），红色区域=热灭菌区域，橙色区域=预热区域更复杂的隧道设计会对隧道的加热灭菌区加压，从而西林瓶能够始终暴露于适当的温度下（见图3）。西林瓶传送带下方设计了一个气体返回装置，能够形成从冷却区直接到进料区的空气通道。此外，有些设计还配有风扇，可将新鲜空气从制备室通过预过滤器带入热区。对此气流进行严密监视，并精确调节风扇速度以抵消灌装室压力的任何变化。设计*的隧道，在热区加压的情况下，可以控制70Pa的灌装级联过程，而复杂程度较低的装置通常只能控制10-15Pa。热区加压的第二个好处是自然温度梯度，当热区空气与相邻区域的较冷空气混合时会出现自然温度梯度。这样可以提供逐渐变化的温度，从而将因温度剧变引起碎瓶的风险降低。图3：经过加压的热区。蓝色区域=灌装区域（冷区），红色区域=热灭菌区域，橙色区域=预热区域隧道设计中要考虑的另一个问题是穿过西林瓶传送带的空气速度。空气速度与温度成正比，因此从质量的角度来看，重要的是要尽量小化加热过程中的温度变化。对传送带上的风速进行统一控制的隧道，能够实现更好的过程控制和批次均一性。在隧道两侧都带有回风的隧道（与单侧回风相反）通常在整个传送带上的空气速度变化较小（见图4）。 图4 （左）两侧回风；（右）单侧回风一些单面回风隧道设计结合了气流控制，可以补偿压力梯度，并在传送带的整个宽度上产生非常一致的气流（见图5）。这样的设计能够产生极优结果，消除温度过低的位置，并提供一致的灭菌效果。 图5 速度补偿后的单侧回风 其次，应考虑对灭菌隧道中无法清除的颗粒数量进行原位监测。大多数灭菌通道的设计可在进料区和冷却区进行颗粒计数。但是，迄今为止，只有一家制造商提供了监视加热灭菌区中西林瓶颗粒数量的功能。从热区收集的空气通过热交换器流向颗粒计数器（以避免损坏传感器）。该过程通常记录冷区（灌装区）5秒钟的颗粒计数，再记录5秒钟的热区（加热灭菌区）颗粒计数，再记录5秒钟的进料区颗粒计数，然后在整个生产过程中重复该循环。该解决方案可对所有三个区域进行全面的原位颗粒监控，以实现极其*的过程中质量控制。总结生产注射药物时，必须始终将患者安全放在首位。药品的生产和包装过程很复杂，但是制药行业在降低产品污染风险方面已经取得了重大进展。操作人员是无菌过程中最常见的颗粒和污染物来源。自动化生产极大降低了人员污染的风险。自动化设备很容易用于大规模生产过程。但是，传统上较小规模的生产更多地是通过是手动过程进行的，因此受到污染的风险更高。随着生物药品的发展以及更多定制化药品的出现，药品每批次生产的数量随之降低，设备供应商也相应作出改变，提供机器人灌装设备为这类产线服务。在为小规模生产选择清洗和灭菌设备的时候，必须考虑质量控制问题。现在可以使用自动洗瓶机和灭菌隧道来适应这些高价值的小批量应用。在选择设备时，尺寸、处理量，还有气流设计，都是提供无菌和无颗粒物保证的关键考虑因素。SP隶属于SP Industries.Inc., 是一家知名的科学设备供应商，品牌包括SP VirTis，SP FTS，SP Hotpack，SP Hull，SP Genevac，SP PennTech，SP i-Dositecno等。涉及的产品包括冻干，无菌灌装生产线，离心浓缩，低温循环水浴，玻璃器皿清洗机，恒温恒湿箱等。SP的产品服务于制药，科学研究，工业，航空，半导体和医疗保健等行业。总部位于宾夕法尼亚州的沃明斯特（Warminster），在美国，西班牙和欧洲的英国设有生产工厂，提供遍布全球的销售和服务网络，并提供包括培训和技术支持在内的全面产品支持。参考文献 1.Baseline Guide Vol 3: Sterile Product Manufacturing Facilities, April 2018, ISPE. 2.Mattias Haag, 2011, Calculating And Understanding Particulate Contamination Risk. Pharmaceutical Technology Europe,Volume 23, Issue 3

冷冻干燥是利用升华的原理进行干燥的一种技术，是将被干燥的物质在低温下快速冻结,然后在适当的真空环境下,使冻结的水分子直接升华成为水蒸气逸出的过程. 冷冻干燥得到的产物称作冻干物，该过程称作冻干。 物质在干燥前始终处于低温(冻结状态),同时冰晶均匀分布于物质中,升华过程不会因脱水而发生浓缩现象,避免了由水蒸气产生泡沫、氧化等副作用。干燥物质呈干海绵多孔状，体积基本不变，极易溶于水而恢复原状。在最大程度上防止干燥物质的理化和生物学方面的变性。 冷冻干燥机原理简单易懂，但是在应用在具体行业里时，却也有着很多的区别。 近代干燥机开始使用的是间歇操作的固定床式干燥机。19世纪中叶，洞道式干燥机的使用，标志着干燥机由间歇操作向连续操作方向的发展。回转圆筒干燥机则较好地实现了颗粒物料的搅动，干燥能力和强度得以提高。一些行业则分别发展了适应本行业要求的连续操作干燥机，如纺织、造纸行业的滚筒干燥机。 20世纪初期，乳品生产开始应用喷雾干燥机，为大规模干燥液态物料提供了有力的工具。40年代开始，随着流化技术的发展，高强度、高生产率的沸腾床和气流式干燥机相继出现。而冷冻升华、辐射和介电式干燥机则为满足特殊要求提供了新的手段。60年代开始发展了远红外和微波干燥机。 用于进行干燥操作的机械设备类型很多，根据操作压力可分为常压和减压（减压干燥机也称真空干燥机）。根据操作方法可分为间歇式和连续式。根据干燥介质可分为空气、烟道气或其他干燥介质。根据运动（物料移动和干燥介质流动）方式可分为并流，逆流和错流。 按操作压力，干燥机分为常压干燥机和真空干燥机两类，在真空下操作可降低空间的湿分蒸汽分压而加速干燥过程，且可降低湿分沸点和物料干燥温度，蒸汽不易外泄，所以，真空干燥机适用于干燥热敏性、易氧化、易爆和有毒物料以及湿分蒸汽需要回收的场合。 在具体应用中，如：海参冻干，机械冻干，药物冻干，食品冻干，都是应用着不同的类型的冻干设备。 简单的说，就是冻干所需要技术条件，科技条件。难度越大，要求越高，产品的成本自然也更高，价格也更高。 产品的捕水量，最低温度也是有区别的。具体的需求量，还是要看产品的要求。

昝月稳在颁奖礼上　　西南交通大学教授昝月稳团队凭借“高效快速检测隧道衬砌结构状态车载探地雷达新技术”，获得国际隧道与地下空间协会(ITA)颁发的2015年度技术创新奖。　　这一被誉为隧道界“奥斯卡”的奖项今年吸引了全球103个项目参评，最终8个项目获奖。昝月稳团队的参评项目是中国今年获得的唯一奖项，也是ITA颁发的首个年度技术创新奖。这项检测技术，被ITA赞为“解决了国家铁路网隧道安全检查的重大问题，具有显著的社会效益”。　　历时14年，研制出隧道新型“体检设备”　　随着交通日益发达，地铁、公路隧道、穿山铁路隧道等地下交通在我们的生活中占有越来越大的比重。　　不过，这些隧道开始运营之后，就像人体一样，会产生生老病死等各种问题，随之出现的落石、漏水、开裂等等，会对交通和安全产生不可估量的危险。因此，需要经常对这些隧道进行“体检”。但是，目前的体检方式还依赖于人工，检测人员操纵笨重的机器一步步的检测，有时仅仅一公里的隧道，一天都检测不完。　　11月19日，国际隧道与地下空间协会在瑞士举行了一场颁奖典礼，由西南交通大学教授昝月稳、李志林等申报的“高效快速检测隧道衬砌结构状态车载探地雷达新技术”项目获得了年度技术创新大奖。这也是我国获得的唯一奖项。　　这种车载探地雷达系统大大颠覆了现在的隧道检测技术，不仅解放了人力，还将检测成本至少降低了一半。而今年10月，这种检车方法已经在成都铁路局所属的达成铁路上应用了。　　对比　　老方法　　检测人员手举天线一公里隧道一天都检测不完　　“目前，隧道的运行周期是一百年，它会不断地老化，会产生各种问题。”12月18日上午，在西南交大，昝月稳教授介绍起了他的这项研究。　　他说，隧道老化很正常，但列车在隧道运行的时候，最害怕的就是隧道掉块、漏水，掉块砸到列车，被迫停车，封锁线路十几个小时的事情都是有的。为了减少这种状况的发生，就需要经常对隧道进行体检。　　而现在平常检查隧道的方法比较“原始”，主要依靠人工，拿着手电筒在隧道走上一遍，照一下重点方位，靠人判断是否有状况发生。　　每隔一段时间，还会进行全面“体检”，通常用的是“探地雷达”，趁着列车行进的间歇，把机器开进隧道，由人工压着天线紧贴隧道墙壁，探头通过天线发射电磁波，检测人员再通过回波探测出墙下结构，分析墙面状况。这种人工检测的方法约莫需要七八个工作人员同时工作，检测时速在5公里左右，需要来回五次才能把整个隧道检测完毕。“因为检测必须在列车行进间歇进行，有时候一公里的隧道，一天都检测不完，”昝月稳说道。　　新成果　　6个探头安在列车尾部成都到西安一晚就能完成检测　　同传统人工检测使用一个探头不同，昝月稳研究的“车载探地雷达设备”是安装在一节列车车厢的尾部，上方和左右两侧共有6个探头同时探测，与此同时，它的最高时速可以高达175km，只需要两名工作人员监控系统，就可以在正常的列车运行条件下完成整条线的检测。　　“以前人工检测必须紧贴着墙壁，你看这个，安装在列车上的探头，距离墙壁的最远距离多达2.25米。”昝月稳指着图示解释说，以前的人工探测就像是照相机，而他的“车载探地雷达设备”就像是摄像机，列车一路行走，探头就能完成记录整个过程中的地质状况。“而为了保证质量，目前我们检测时列车运行时速为80公里。从成都到西安，坐在车上不用动，一晚上就可以完成整条线的检测。”　　从间歇式的5公里/时到目前的80公里/时，从原来的紧贴墙壁到现在可透过空气检测，从原来的单线检测到现在的6个探头同时检测，不仅减少了人力，还把检测费用降低到了原有的一半，昝月稳的“车载探地雷达设备”彻底地改变了国家铁路网隧道病害不能普查和定期体检的现状。这项技术不仅节省了人力成本，还降低了检测费用。2015年，这项技术在西安铁路局全面推广并在成都铁路局达成铁路上应用。　　应用　　2002年开始测试今年已应用在成都线路上　　这项技术是以昝月稳为主的科研团队从2002年开始研制，2012年，西南交通大学以此项技术申报国家发明专利，2014年4月获得国家发明专利权。　　2013年1月，这项科研项目通过铁道部科技司课题验收，2015年，这项检测技术开始在西安铁路局所管辖的线路上进行全面推广，并进行了所有线路的检测。今年10月，在成都铁路局所管辖的达成线上完成检测。　　“其实，这项技术不仅仅可以用在铁路隧道上的检测，在地铁隧道和公路隧道上，也具有广阔的应用前景。”这不，今年10月，这个项目还在广州地铁上进行了检测，测试效果也非常好。　　背后故事　　14年潜心研究　　曾背着主机显示屏徒步10公里去测试　　一个科研项目的成功，背后当然凝聚着研究人员的心血，而这项“车载探地雷达设备与技术”的成功，昝月稳整整用了14年的时间。　　2002年，作为某单位里的唯一一名博士，他辞掉安稳的科长职务，开始专心研究车载探地雷达技术。当时，研究人员少、资金短缺，他就和几个科研人员背着显示器、计算机主机、探头、天线等一整套的探测雷达系统，走上10多公里的小路，到大山中的隧道中去探测。科研经费短缺，他就自己边赚钱边研究。　　昝月稳说，因为需要跟着列车走，几天几夜吃住在车上的事情都是常有的。冬天内蒙古冷到零下28℃，那时候他就知道了手摸到铁皮要粘起来的感受。新隧道检测，里面全部是粉尘，他们就用被单把列车的车门、窗户全部蒙起来。　　不过，这些苦还不是最大的挑战。最让他们焦心的是，研究过程中机器设备的耗损，一不小心就会坏掉，三更半夜到了车站，来不及休息，就到处敲门找人去修，“没办法呀，不修好所有数据都没了，这一趟真的是白跑了，那时候半夜去敲门的状况还是很多的。”最让昝月稳印象深刻的是一次事故，列车到了陕南的一小站，山间容易起雾，设备都是放在露天的车站，早上五六点发车，一启动，接收器全部都烧了，没有办法，只能白跑一趟，回去再全部重新定做机器。　　昝月稳说，隧道的一般病态有漏水、断裂、腐蚀老化、掉块等，为保证运输隧道安全，需要对其进行病害普查，特别要对老龄隧道进行定期检查。该项目就是为铁路隧道提供“体检”的新设备与技术。