甲磺酸艾日布林中连续合成检测方案(恒流泵)

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DIBAL-H还原和 n-BuLi 参与的偶联反应在连续化中的应用 背景介绍 甲磺酸艾日布林是与结构复杂的海洋天然产物 halichondrin B结构相似的甲壳素的合成衍生物，它是一种新型的微管动力学抑制剂。Kishi 报道了蒿甲蛋白B的第一个全合成。2010年11月，甲磺酸艾日布林，经美国食品药品监督管理局批准用于乳腺癌的治疗，现在已被批准用在50多个国家/地区使用。 实验条件： 甲磺酸艾日布林目前通过以下方式保持稳定的商业供应。在合成甲磺酸艾日布林的工艺路线中包括三个低温反应即二异丁基铝 (DIBAL-H)还原，正丁基锂(n-BuLi)偶联反应和 SmI2脱磺酰基作用。 Final Assembly of Eribulin Mesylate Takashi Fukuyama 和 Katsuya Tagami 课题组研究优化了用连续流化学进行 DIBAL-H还原和正丁基锂偶联反应。 1：：中间体2的 DIBAL-H 还原连续流条件优化 38 “There was no residual 2 in all entries. ‘Determined by HPLC. 间歇式反应存在的问题： 1：温度-80℃，条件苛刻 2：过度还原产物10控制难度大 3：温度升高选择性变差 课题组探究了连续化设备 MPS-a 200 和 COMET X-01的合成效果。MPS-a 200相较于 COMET X-01有更好的反应效果。MPS-a 200 设备采用注射泵输送原料，管式反应器与微混合器结合方式作为反应器进行连续流反应。 Detailed setup of DIBAL-H reduction of 2 with MPS-a200 system. 反应结果如下： Table 6. Investigation into Using the MPS-a200 System for the Reduction of DIBAL-H" HPLC area % HPLC area % entry conc. of 2 (mg/mL) 2 (mL/min) DIBAL-H (equiv) temp.(℃) t(sec) 3 2 10 156.4 1.35 1-50 0.09 98. 0.4 2 156.4 1.35 -50 0.03 96.7 0.9 “MPS-a200 was used as flow system， and CMPS-a02 was used as micromixer. 提高反应温度的同时，选择性和过度还原产物也可以得到很好控制。 2：n-BuLi 参与的醛与砜衍生物的偶联反应 间歇式反应存在不完全转化及低温问题。 Scheme 3. Optimized Batch Conditions for the n-Butyllithium (n-BuLi)-Mediated Coupling Reaction between Aldehyde 3 andSulfone Fragment 4° 课题组采用MPS-a 200 设备进行尝试，MPS-a 200设备采用注射泵输送原料，管式反应器与微混合器结合方式作为反应器进行连续流反应。 Detailed setup of n-BuLi mediated coupling reaction between 3 and 4. 在底物4流速为20mL/min，n-BuLi 2.15eq，底物31.1当量，温度10℃的条件下可以得到 HPLC96.5%的反应结果。 实验总结 在研究了甲磺酸艾日布林的连续合成条件，避免需要低温条件，与分批条件相比可提供更好的结果。 对于DIBAL-H还原，我们发现与间歇条件相比，该反应可以在更高的温度，连续流动的条件下进行。此外，与分批条件相比，可在不降低选择性的情况下建立更实际的条件。适当的微混合器和增加流速可提高混合效率，从而提供更好的结果。尽管仍然需要低温条件但是能源利用率高于批次条件。 对于 n-BuLi 参与的偶联反应，在连续流动条件下可以使用比分批条件下更高的温度。使用优化的条件，可在10°C时可获得最佳转化率。总而言之，采用连续流系统优化了甲磺酸艾日布林合成过程中两步低温反应的条件。温和的反应条件和更好的转化率将大大降低材料和运营成本。 文章摘自： DOI： 10.1021/acs.oprd.5b003530rg. Process Res. Dev. 2016， 20，503-509 欧世盛连续流技术 全自动背压阀 欧世盛流动化学模块系统流程图 欧世盛流动化学实验室系列产品，为相关大学和企业开展流动化学实验室研究提供更强有力的工具。欧世盛(北京)科技有限公司成立于2015年，是国内唯一能够生产全套流动化学实验室 (FlowLab) 设备及管理系统的企业。公司成立之初便致力于流动化学核心部件、仪器整机、控制软件的研发、生产，并不断丰富整体解决方案中的产品和相关配件。总部设在北京海淀区光华创业园内，生产基地坐落在河北廊坊文安工业区内，占地18亩，生产面积15000平米。目前已在全国八个主要地区设有办事处和共享实验室，为用户提供多种解决方案和定制化服务。 1实验背景甲磺酸艾日布林是与结构复杂的海洋天然产物halichondrin B结构相似的甲壳素的合成衍生物，它是一种新型的微管动力学抑制剂。Kishi报道了蒿甲蛋白B的一个全合成。2010年11月，甲磺酸艾日布林经美国食品药品监督管理局批准用于乳腺癌的治疗，现在已被批准用在50多个国家/地区使用。2实验条件甲磺酸艾日布林目前通过以下方式保持稳定的商业供应。在合成甲磺酸艾日布林的工艺路线中包括三个低温反应即二异丁基铝（DIBAL-H）还原，正丁基锂（n-BuLi）偶联反应和SmI2脱磺酰基作用。Takashi Fukuyama和Katsuya Tagami课题组研究优化了用连续流化学进行DIBAL-H还原和正丁基锂偶联反应。一、中间体2的DIBAL-H还原连续流条件优化间歇式反应存在的问题：1：温度-80℃，条件苛刻2：过度还原产物10控制难度大3：温度升高选择性变差课题组探究了连续化设备MPS-α200和 COMET X-01的合成效果。MPS-α200相较于COMET X-01有更好的反应效果。MPS-α200设备采用注射泵输送原料，管式反应器与微混合器结合方式作为反应器进行连续流反应。反应结果如下：提高反应温度的同时，选择性和过度还原产物也可以得到很好控制。二、n-BuLi参与的醛与砜衍生物的偶联反应间歇式反应存在不完全转化及低温问题。课题组采用MPS-α200设备进行尝试，MPS-α200设备采用注射泵输送原料，管式反应器与微混合器结合方式作为反应器进行连续流反应。在底物4流速为20mL/min,n-BuLi 2.15eq，底物3 1.1当量，温度10℃的条件下可以得到HPLC96.5%的反应结果。3实验总结在研究了甲磺酸艾日布林的连续合成条件，避免需要低温条件，与分批条件相比可提供更好的结果。对于DIBAL-H还原，我们发现与间歇条件相比，该反应可以在更高的温度，连续流动的条件下进行。此外，与分批条件相比，可在不降低选择性的情况下建立更实际的条件。适当的微混合器和增加流速可提高混合效率，从而提供更好的结果。尽管仍然需要低温条件但是能源利用率高于批次条件。对于n-BuLi参与的偶联反应，在连续流动条件下可以使用比分批条件下更高的温度。使用优化的条件，可在10°C时可获得转化率。总而言之，采用连续流系统优化了用于制造甲磺酸艾日布林合成过程中两步低温反应的条件。温和的反应条件和更好的转化率将大大降低材料和运营成本。 文章摘自：DOI: 10.1021/acs.oprd.5b00353Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 503-509欧世盛连续流技术流动化学模块系统流程图欧世盛流动化学实验室系列产品，为相关大学和企业开展流动化学实验室研究提供更强有力的工具。欧世盛（北京）科技有限公司成立于2015年，是国内能够生产全套流动化学实验室（Flow Lab）设备及管理系统的企业。公司成立之初便致力于流动化学核心部件、仪器整机、控制软件的研发、生产，并不断丰富整体解决方案中的产品和相关配件。总部设在北京海淀区光华创业园内，生产基地坐落在河北廊坊文安工业区内，占地18亩，生产面积15000平米。目前已在全国八个主要地区设有办事处和共享实验室，为用户提供多种解决方案和定制化服务。