药品中残留溶剂检测方案(气相色谱仪)

智能文字提取功能测试中

引言 表3.56种待测溶剂的方法学验证数据(续) 静态顶空 GC-FID/MS用于药品中残留溶剂分析的一种通用方法 应用报告 药学 摘要 在制药行业的质量保证/质量控制(QA/QC)中，药品的残留溶剂检测是气相色谱一项最重要的应用。进样通常采用静态顶空进样法(SHS)。常规QC中，常用火焰离子化检测器(FID)，而质谱检器器(MS)可用于筛选和定性。本文阐述了一种保留时间锁定的GC-MS/FID 方法， 可以同时检测50多种溶剂。该方法经过优化，能够对国际协调会议(ICH) 提出的所有三类溶剂在相应浓度水平上进行定性和定量分析。 作者 Karine Jacq， Frank David， and Pat SandraResearch Institute for Chromatography，Pres. Kennedypark 26， B-8500 Kortrijk， Belgium (比利时) Matthew S. Klee Agilent Technologies， Inc. 2850 Centerville Road Wilmington， DE 19808 USA (美国) 药品中的残留溶剂 (residual solvents， RS)，以前称作有机挥发性杂质(Organic Volatile Impurities，0VI)。残留溶剂检测可能是气相色谱在药品质量控制中最为重要的应用。近来，美国药典和欧洲药典收载的方法按照 ICH 指南 Q3C(R3) 进行了审核和修订[1]。 药品生产过程中，常用的溶剂有约60种。这些溶剂的沸点和极性差别很大。按照ICH的指南，这些溶剂分为三类。第一类包括苯、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯和1，1，1-三氯乙烷，这些溶剂有毒，应该避免使用。第二类溶剂的毒性略低，但是仍应限制使用。第三类溶剂对人体有潜在的低毒性。第一和第二类溶剂最好以第三类溶剂代替。考虑到溶剂的相对毒性，应该对药品中的这些溶剂进行监测，包括药用物质(或活性药物中间体[API])和药物制剂中的这些溶剂在不同的浓度水平的监测，浓度范围从第一类溶剂苯的 2 ppm(2 pg/g药用物质)到第三类溶剂的0.05%(w/w=5，000 ppm)。因此，用于监测药品中这些残留溶剂的分析方法应该覆盖这一浓度范围。 关于残留溶剂的分析，火焰离子化检测气相色谱法(GC-FID)是常用的方法。样品的准备和进样采用静态顶空法[2]。通过这种方法，可以将大部分的挥发性溶剂有选择性地导入分析系统，而分析系统的进样口、色谱柱和检测器不会受到大部分不挥发的药用物质或药品的污染。至于分离，选用液膜厚的中等极性色谱柱(如G43)，定量采用外标法。 本次研究使用 Agilent G1888 静态顶空进样器和 Agilent 7890 GC，获得了可靠的定量数据，具有低的检测限(LODs)、高的重现性和好的线性[3]。不管怎样，没有一种色谱柱能够保证所测溶剂的保留时间不变，因此，定性分析用用涂有不同固定相(如G16)的毛细管柱进行。最近， GC-MS 已成功的应用于定性的分析[4，5]。 本文中给出的系统设置和操作条件可以在单次运行中同时检测56种溶剂。ICH 指南中所列的一些溶剂是难挥发的，不适于用顶空进样气相色谱法进行分析。如甲酸、乙酸、二甲亚砜(通常在分析方法中用作溶剂)、甲酰胺、乙二醇和环丁砜。这些杂质的分析应用其他方法完成，在本文中未予讨论。 文中所述的保留时间锁定法，可以认为是一种通用方法，因为它涵盖了大部分溶剂，并且能在很宽的浓度范围内用于定性(通过MS)和定量(通过FID和/或MS)。 实验部分 样品制备 在进行药品的残留溶剂分析时，药用物质或制剂一般用低挥发性(高沸点)的溶剂溶解，如二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC) 或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮 (DMI。水溶性药用物质也可以用水溶解。本文中，取100 mg 样品，溶于2mL 的 DMSO或DMSO/水(1：1)。近来， Sigma-Aldrich (NV/SA Bornem， 比利时)开始供应专用的“气相色谱顶空(GC-HS)”级溶剂。本文中用的是适用于 GC-HS 的 DMSO(目录号51779)。 溶剂标准溶液由 DMSO 溶解制得，第一类溶剂的标准储备液浓度为15 pg/mL， 第二、第三类溶剂的标准储备液浓度为 600 pg/mL。取1~100pL标准储备液，加入到含有2 mL DMSO/水(1：1， v/v)的20mL标准顶空进样瓶中。标准溶液的浓度均以 mg/g药品或药用物质表示。因此，如果称取100 mg样品到顶空进样瓶中，第一类溶剂的标准溶液浓度范围为 0.15~15 ppm (pg/g药物)，第二、第三类溶剂则为6~600 ppm (顶空进样瓶中的真实浓度以ng/mL溶剂计，是其1/20)。 仪器条件 ( SHS-GC-FID/MS分析样品的参数设置见图1。静态顶空进样用的是 G1888 HS 自动进样器。顶空进样器的传输管线配有标准分流/不分流进样口。色谱柱为 DB-1301。色谱柱流出物用吹扫分流器微板流路控制装置向 FID 和 MS (5975MSD)分流。样品瓶压力通过 AUX EPC 通道进行调节，分流器的吹扫通过另一个 AUXEPC 通道调节。用一根63 cm × 0.1 mm id去活熔融石英毛细管连接分流器和 MSD； 另一根40cm x 0.1 mm id 毛细管连接分流器和FID。两根毛细管内流速均约为1.4 mL/mi n ，保留时间也相近(FID 和MS的保留时间略有偏移)。分析参数和同步选择离子检测(SIM)参数分别列于表1和表2。 ) 图1.SHS-GC-FID/MS系统设置 表1.分析参数 表2. 同步选择离子检测 (SIM)参数 顶空进样器 (G1888 Agilent 顶空自动进样器) 定量环大小： 1mL 顶空瓶压力： 14 psig (96.5 kPa) 顶空温度： 80°℃ 定量环温度： 120°C 传输管线温度： 120℃ 平衡时间： 10 min， 高速振摇 加压时间： 0.15 min 定量环填充时间： 0.5 min 平衡时间： 0.1 min 进样时间： 0.5 min GC (7890A)进样口： 分流/不分流进样口，分流1/10， 顶空进样器隔垫(P/N5183-4709)进样口温度： 250℃分流比： 1：10载气： 氦气进样口压力： 160 kPa *AUX压力(分流器端)： 60kPa色谱柱： DB-1301 20 m x 0.18 mm x2 pm (J & W)炉温： 40C (5 min)-5°C/min-80°℃-10°C/min-200°C (2 min)FID： 300°℃， 氦气40 mL/min， 空气400mL/min 组别 起始时间 离子 1 0.00 31，30 2 3.50 31，43，45，59 3 4.60 31， 43， 45，58，59，61， 74，96 4 5.55 41，43，84 5 6.50 57，61，73，96 6 7.25 41，57，86 7 7.90 31，42，59 8 8.70 30，43，61，72，96 9 9.65 42，45，47，59，72，83 10 10.30 47，56，61，84，97，117 11.10 43， 45，49，61，62，74，76，78，90 12.02 43，71 12.70 31，56，95，130 13.40 55，83 13.90 43， 58， 61，88 14.50 31，59，71 15.60 41，43， 52， 55，58，73，79，91 16.75 42，55，70 17.30 43，58，100 17.66 43，56，73 18.20 77，91，106， 112 20.50 44， 78，87，105，108，120 21.30 44，98，99 26.00 91，104，132 MS (5975 C Inert XL MSD) 传输管线温度： 300 °C 模式： 同步扫描 (SCAN)/同步选择离子检测 (SIM) 扫描(SCAN)范围： 29-250m/z 同步选择离子检测 (SIM)： 见表2 *应用了保留时间锁定功能。调节柱头压，使甲苯的洗脱时间为16.160分钟 本文中，选用了等效固定相的细径厚液膜的 DB-1301 (与 G43相当)色谱柱。较低的相比(β=22)使先洗脱(但是最常检测)的溶剂得到好的分离，如甲醇、乙醇、二乙醚、丙酮、异丙醇和乙腈。 结果与讨论 色谱柱的选择 多种色谱柱可用于顶空萃取后的残留溶剂分析。一般选择厚液膜和中等极性固定相的色谱柱。常用的色谱柱是1-3 pm 膜厚的30m ×0.53 mm id DB-624(B=44)色谱月。用这种色谱柱在30分钟左右的分析时间里可以获得很好的分离效果[3]。 要找到在约30分钟内同时分离所有60种溶剂的固定相是不大可能的。然而，在绝大多数实际应用中，只需检测3~5种溶剂。本文所述方法可以同时检测56种溶剂，并且相同的色谱柱还可用于环氧乙烷的分析。因此，可以认为所选择的色谱柱和分离条件是通用的。 用 SHS-GC-FID/MS 分离 DMSO/水中待测混合溶剂的结果见图2。第一类的5种溶剂浓度为16 ppm， 第二和第三类溶剂浓度为560 ppm。一次进样可获得三个数据文件：最上面的谱图为 MSD以 SCAN 模式得到的总离子色谱图(TIC)，中间的谱图为相应的SIM数据，，下方的谱图为 FID 的色谱图。所有三种色谱图中甲苯均在16.16分钟流出，对于所有的待测物， FID 和MS间的保留时间偏差均在0.03分钟或2秒以内。 详细的结果见图3，显示了FID 检测的三个流出窗口的谱图。除了四氯化化(谱图在10.93分钟)、2-甲氧基乙醇(与苯、1，2-二甲氧基乙烷和1，2-二氯乙烷共流出)、2-乙氧基乙醇(谱图在14.96分钟)、DMAC(与异丙苯共流出)和1-甲基-2-吡咯烷酮(谱图在25.19分钟)以外，其余所有被分析物都能被检出，并在色谱图中标明。 方法学验证 以前的一篇应用报告[3]证实了 G1888 SHS-7890A GC 关用得到的定量数据相当或优于 G1888-6890GC 的联用。载气和样品瓶压力的电子控制得到了很好的重复性和线性。一种可选的气路控制模块可以通过反压力调节(BPR)来控制，能够提高灵敏度(为原来的2~4倍)，缩小相对标准偏差(缩小一半)。本研究中，即使不用 BPR功能，仍然获得了良好的定量数据。使用 BPR能够获得更好的预期结果。 用不同的检测模式对检测限、线性和重复性进行了评价。重现性的检测浓度分别为第一类溶剂的3 ppm(pg/g，相当于顶空瓶内的0.15 pg/mL) 和第二、三类溶剂的100 ppm (n=6)。五点校正曲线(加空白)的测定浓度范围为第一类溶剂的0.15~15ppm，其他溶剂为6~600ppm。对于一些响应值较低的溶剂，在500~5，000ppm 范围内考察了其线性。对于共流出化合物，为了对 FID色谱峰进行积分，用单一化合物的溶液进行了分析。结果见表3。 表3中第4列中列出了可能存在共流出的目标化合物。大部分化合物达到了色谱分离，即使在同一样品中共存，也能通过 FID或MS 进行定量分析。在一些情况下，有些化合物存在共洗脱(以C标记)。在这些情况下，仍然能够通过 MS 以离子提取方式或SIM 模式进行定量。 第5~8列为三种检测模式所得检测限(以校正曲线的最低浓度按S/N=3计算而得)，并和相应的 ICH 限值相比较。大多数情况下(56种被分析物中的43种)，三种检测模式的检测限均低于ICH限值。检测限高于 ICH 限值的情况在表3中以黑体字突出显示。对于第一类溶剂，显然更应该选用 MS的 SIM 模式。对于一些第一类溶剂使用 SIM 模式的优势可从图4a看到：在FID色谱图中，1，1，1-三氯乙烷与环己烷在10.6分钟共流出。然而，对m/e=97 (1，1，1-三氯乙烷)和m/e=56(环己烷)进行离子提取，这两种溶剂都能进行准确定量。同样，图 4b中 FID色谱图中苯1，2-二甲氧基乙烷和1，2-二氯乙烷在11.5分钟的重叠峰，利用m/e=78 (苯)、m/e=45 (1，2-二甲氧基乙烷)和m/e=62(1，2-二氯乙烷)的提取离子色谱图可以进行定量分析(2-甲氧基乙醇在此浓度水平下未检出)。 除2-甲氧基乙醇外，使用质谱检测器，所有化合物的检测限均低于ICH限值。另一些极性更大的组分(2-乙氧基乙醇、DMF、DMAC和1-甲基吡咯烷酮)在FID 中响应值较低，然而MS 却能获得令人满意的检测限。曾有报道[3]，以反压力调节出口归力有助于使检测测降低一半。如果您使用 FID，这是一个值得考虑的重要因素。另外，如果您采用 FID定量，增加样品量和/或进样体积(顶空进样定量环大小)也会有所帮助。 SHS-GC-FID/MS方法具有很好的重复性。 GC-FID 和 GC/MS(SIM 和 SCAN 模式)的 RSD 多在5%以下。RSD 的平均值分别为4.4% (SCAN)、3.8% (SIM) 和3.0%(FID)。此外，一些极性的溶剂 RSD 较大。最后，绝大多数化合物显示良好的线性。除了检测限较高的2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、DMF、DMAC 和1-甲基-2-吡咯烷酮以外，其余化合物的三种检测模式均有很好的线性(R2>0.99)。 1300000 1200000= 110000003 1000000 900000 80000003 700000-一 60000001 50000003 400000 300000 图2 SHS-GC-FID/MS 对56个溶剂混合物的分析 环己烷 溶剂影响 本文同时评价了用于溶解样品(药用物质或药品)的溶剂所带来的影响。，一般情况下，使用水、DMSO、DMAC、DMI或它们的混合物作为溶剂时，线性和回收率等定量数据不受影响。然而，检测限和校正曲线斜率依赖于使用的溶剂。通常，非极性溶剂溶于极性最大的基质(水)中，可获得最低的检测限。对于非极性的第一类溶剂，如果以 DMSO/水作为溶剂进行顶空进样，检测限比用纯DMSO低10倍(灵敏度更高)。 基质效应 如果样品溶液中的药用物质含量相对较高(100 mg/2 mL)， 可能影响待测溶剂的绝对响应值。为了对可能影响检测方法的这一因素进行考察，以 SHS-GC-FID/MS 对 2mL DMSO/水中含100 mg异丙嗪的溶液进行了测试。取空白溶液(未加标)和两种浓度水平的加标溶液(第一类溶剂的浓度分别为3和8 ppm，第二、三类溶剂的浓度分别为110和280ppm)分析了3次。 结果显示，重现性(RSD)和线性(R2)与不含药物活性成分的数据相当。但是加标样品的响应值一般为不含药物活性成分情况下的80~105%。这一回收率能够满足痕量杂质分析的一般限度要求。 RSD 2 检测限 第一类溶剂： ~3 ppm 第一类溶剂：0.15-15 ppm ICH 保留时间 共流 (ppm， 相对于 100mg活性成分) 第二、三类溶剂：≈100 ppm 第二、三类溶剂： 6-600 ppm 化合物 分级 (min) 出物1 ICH SCAN SIM FID SCAN SIM FID SCAN SIM FID 甲醇 2 2.77 No 3000 14.2 0.29 132 8.4 3.5 6.0 0.997 0.996 0.999 正戊烷 3 3.88 No 5000 3.3 0.09 6.2 3.7 2.8 1.1 0.994 0.994 0.998 乙醇 3 4.11 No 5000 18.2 0.80 132 3.6 3.0 8.3 0.995 0.995 0.996 乙醚 3 4.35 No 5000 1.4 0.06 6.0 3.5 3.5 1.3 0.996 0.995 1.000 1，1-二氯乙烯 1 4.86 No 8 1.9 0.02 7.4 15.9 4.0 7.3 0.992 0.996 0.990 丙酮 3 5.01 No 5000 4.7 0.13 20.1 4.9 4.0 2.4 0.994 0.995 1.000 异丙酮 3 5.37 C 5000 17.0 0.12 230 4.0 3.3 2.2 0.997 0.997 1.000 甲酸乙酯 3 5.38 C 5000 14.1 0.33 27 3.1 3.3 0.8 0.998 0.997 1.000 乙腈 2 5.71 No 410 11.1 0.46 73 4.1 3.5 4.2 0.995 0.996 0.999 乙酸甲酯 3 5.84 No 5000 2.8 0.16 40 2.5 3.8 2.8 0.997 0.997 1.000 二氯甲烷 2 6.06 No 600 1.7 0.06 24 4.6 4.0 2.4 0.997 0.996 0.999 Z-1，2-二氯乙烯 2 6.74 C 1870 0.9 0.01 9.0 4.1 4.0 1.3 0.996 0.996 1.000 甲基叔丁基醚 3 6.73 C 5000 2.4 0.02 7.5 3.2 3.3 1.4 0.996 0.996 1.000 正己烷 2 7.42 No 290 1.2 0.03 4.4 2.5 3.2 0.9 0.994 0.994 0.999 正丙醇 3 8.11 No 5000 23 0.45 126 6.6 3.6 9.1 0.995 0.995 0.998 硝基甲烷 2 9.13 No 50 104 1.0 214 7.8 1.5 11.3 0.995 0.997 0.992 E-1，2-二氯乙烯 2 9.24 Partial 1870 3.9 0.09 RSD r2 ICH 保留时间 共流 检测限 (ppm， 相对于 100 mg 活性成分) 第一类溶剂： ~3 ppm 第一类溶剂： 0.15-15 ppm 第二、三类溶剂：~100 ppm 第二、三类溶剂： 6-600ppm 化合物 分级 (min) 出物1 ICH SCAN SIM FID SCAN SIM FID SCAN SIM FID 四氢呋喃 3 9.96 No 5000 3.5 0.22 20 3.3 3.6 3.0 0.998 0.997 1.000 氯仿 2 10.07 Partial 60 1.6 0.04 34 3.0 3.7 3.8 0.998 0.997 0.995 1，1，1-三氯乙烷 1 10.51 C 1500 2.1 0.03 18.8 4.7 3.3 6.0 0.997 0.997 0.993 氯己烷 2 10.62 C 3880 1.9 0.03 2.90 3.3 3.5 1.0 0.995 0.996 1.000 四氯化碳 1 10.93 No 4 0.71 0.04 45 5.7 3.3 6.02 0.998 0.997 0.9943 异丁醇 3 11.32 No 5000 18 1.7 64 4.9 3.2 7.3 0.998 0.996 0.998 苯 1 11.48 C 2 0.70 0.02 4.8 6.2 3.5 2.4 0.994 0.997 1.000 2-甲氧基乙醇 2 11.48 C 50 835 248 2650 202 9.5 16² 1 point 0.9883 0.8683 1，2-二甲氧基乙烷 2 11.46 C 100 13.2 <3.5 65 4.5 3.2 5.5 0.995 0.995 0.999 1，2-二氯乙烷 1 11.54 C 5 8.2 0.70 30 2.32 4.0 1.62 0.9993 0.997 0.9993 乙酸异丙酯 3 11.74 No 5000 1.4 0.07 13.5 3.2 4.3 1.3 0.996 0.997 1.000 正己烷 3 12.18 No 5000 1.3 0.06 3.5 3.3 3.6 1.8 0.995 0.995 0.999 1-丁醇 3 13.05 C 5000 21.1 1.1 178 6.9 5.1 1.1 0.994 0.996 1.000 三氯乙烯 2 13.15 C 80 1.2 0.03 16 3.3 4.0 1.6 0.998 0.996 0.999 甲基环己烷 2 13.61 No 1180 0.6 0.02 3.8 3.7 3.8 1.1 0.996 0.996 1.000 1，4-二氧六环 2 14.08 No 380 30 0.41 141 3.5 3.5 4.4 0.992 0.997 0.994 乙酸丙酯 3 14.22 No 5000 1.3 0.20 16.2 1C=共流出，但是能通过 MS 分析； Partial=部分重叠 2在2，500 ppm 浓度水平计算 3在500~5000ppm浓度范围计算 该方法已经在大量现有的药用物质检测中得到了应用。在青霉素V和左旋咪唑(四咪唑)样品中，检出了痕量的残留溶剂。作为例子，该两种样品的 FID色谱图见图5和图6(分析时，取100mg样品，溶解在 2 ml 1：1 的DMSO/水中)。在青霉素样品中(图5)，检出痕量的乙酸正丁酯，以外标法定量，其浓度为50 ppm，远低于 ICH 限值(5，000 ppm)。在左旋咪唑样品中(图6)，检出痕量的甲苯，其浓度为66 ppm，远低于ICH 限值 (890 ppm)。值得注意的是，两份样品的色谱图中均检出甲硫醚(DMS)， 它是用于溶解样品的溶剂 DMSO中的杂质。另外，在左旋咪唑中还检出一个未知物，通过MS 谱图库检索，该色谱峰被鉴定为2-氯丙烷。这种溶剂不包包在 ICH 溶剂表中。然而，这正有力地证明了同时应用质谱检测器的优势——具有明确鉴定样品中未知物的能力。 溶剂反吹 作为缩短分析周期和提高数据质量的一种补充手段，毛细管柱反吹技术开始得到常规应用。本文中，对残留溶剂分析中反吹的作用进行了考察。为了缩短分析时间，可以通过升高色谱柱出口端的压力 (AUX 压力控制吹扫分流器)，同时降低入口端的压力，将后流出的溶剂 (DMSO和DMAC)反吹出柱。图7A~7C 证明了这一点。在一次正常的溶剂混合物样品运行中， DMSO在20.8分钟流出，同时，继续升温至200℃，以确保下次运行时不对样品组分产生交叉污染。如果在 DMSO 之后没有目标化合物流出，可以采用反吹技术以缩短运行周期。图7B 与图 7A进行相同的分析，只是在20分钟时启动反吹(正好在DMSO 流出之前)。出口端压力从60 Kpa 升至 200 Kpa， 色谱柱柱温在150℃保持10分钟。反吹开始后未观察到色谱峰。接着，运行空白试验(原方法，不反吹)(图7C)，可以清楚地看到， DMSO 溶剂完全得到了清除。使用 FID 和 MSD 的吹扫分流装置，很容易实施反吹功能。色谱柱的热应力也相应减小，并且比起原来的最终温度200℃，从150C开始降温会更快些。如果反吹时间缩短至 DMSO正好完全除去，还可以进一步加快运行周期。 图4a. 1，1，1-三氯乙烷(m/e=97) 和环己烷(m/e=56) 的 FID 和单一组分 SIM 离子色谱叠加图比较 图4b. 苯(m/e=78)、二甲氧基乙烷 (m/e=45) 和1，2-二氯乙烷(m/e=62) 的FID和单一组分 SIM 离子色谱叠加图比较 结论 使用静态顶顶-GC-FID/MS装置，单次运行即可同时测定药品中50多种残留溶剂。通过常规的 FID 可以对绝大部分目标化合物进行定量分析，同时， MS尤其适用于第一类溶剂痕量检测和未知物的鉴别。通过使用 MS提取离子或选择性监测离子色谱图，能够更好地进行共洗脱物的分析，因此，无需使用不同色谱柱进行另外的分析。本次研究得到了出色的定量数据(包括重现性、线性和检测限)，能够满足甚至超出 ICH指南的要求。 图5. 市售青霉素样品的分析，检出乙酸正丁酯的浓度为52 ppm， 远低于ICH 限值5，000 ppm 图6. 左旋咪唑样品分析，检出甲苯的浓度为 66 ppm，远低于ICH限值890 ppm 时间 图7A. 不使用反吹的标准品分析 260000- 图7B. 20分钟时 (DMSO 洗脱前)启用反吹的标准品分析 图7C. 反吹运行后的空白试验，证明通过反吹能完全除去 DMSO ( 参考文献 ) 1.ICH Harmonised Tripartite Guideline， Q3C(R3)，http：//www.ich.org/LOB/media/MEDIA423.pdf 2.R. 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